吸烟致癌添新证！science子刊最新研究：超1.2万人数据表明吸烟导致癌症相关DNA突变，破坏了抗癌防护机制

2023-11-14

很多人都知道“吸烟有害健康”，这句话甚至印在了香烟盒上。越来越多的研究发现长期吸烟会增加患癌风险，但吸烟究竟是如何让细胞更易发生癌变的？近来，加拿大安大略省癌症研究所（OICR）相关研究团队在Science Advances杂志上发表的研究揭示了其中的秘密[1]。这一研究将吸烟、活性氧（ROS）或APOBEC活性增强与无义突变联系起来，表明吸烟会减少抑癌相关蛋白的形成，让细胞增殖更加难以控制。 DOI：10.1126/sciadv.adh3083.SGM在吸烟、APOBEC和ROS癌症基因组特征中过度表达单碱基替换（SBS）特征是癌症基因组突变过程的指标，对此，研究团队探索了SBS特征的蛋白质编码影响，采用计算机工具分析12341个肿瘤样本的DNA，这些样本涉及到了18种不同的肿瘤类型。最终发现，与吸烟有关的肿瘤样本中，DNA上会存留大量基因印记，累积了许多无义突变。进一步，研究团队专注于诱导蛋白质截短和功能丧失（LOF）的最具破坏性的一类SNV——SGM，发现SGM在吸烟、APOBEC活性和ROS三个主要突变过程的SBS特征中过度表达。对此，结合所有癌症类型的样本进行了泛癌分析，发现吸烟、APOBEC和ROS特征都具有非常强的SGM富集。这些结果表明吸烟的外源性突变过程以及APOBEC活性和ROS的内源性过程似乎是破坏性蛋白质截短突变的主要驱动因素，这些突变可能直接影响癌症中的蛋白质功能和调节。 DOI：10.1126/sciadv.adh3083.SBS特征通过靶向遗传密码诱导蛋白质截短突变为了探索SGM在三大突变过程中富集的遗传机制，研究团队研究了最常被终止密码子取代的氨基酸类型，重点关注肺癌、乳腺癌和结直肠癌中的吸烟、APOBEC和ROS特征，发现几种突变类型的氨基酸经常被终止密码子取代。进一步发现谷氨酸（Glu）残基在所有三个突变特征中都显示出强烈的终止密码子取代富集。研究团队将这些统计关联整合到一个机制模型中，最终证实了遗传密码通过吸烟、APOBEC和ROS的突变过程解释了SGM的发生。 DOI：10.1126/sciadv.adh3083.具有截短突变的驱动基因和通路研究团队探索了这些突变是不是发生在特定基因上，从而改变SGM特征功能。对此，团队重点研究了六种类型的癌症，鉴定了56个具有显著富集吸烟APOBEC和ROS特征的SGM基因，鉴定出几种核心抑癌基因，如TP53、FAT1、CDH1、RB1、NF1和APC。这一发现表明抑癌基因功能被改变，阻止异常增殖的能力已经极大减弱。为了进一步从功能上解释突变，研究团队优先选择癌症类型的SGM基因，富集分析后突出了细胞凋亡、生长因子信号传导、细胞运动以及细胞增殖和发育等生物学过程和途径。大多数检测到的途径在多种癌症类型中被确定，这些途径发挥作用离不开癌症中的吸烟信号和APOBEC信号。因此，这些突变过程产生的SGM汇聚到抑癌基因和癌症途径，从而促进LOF、肿瘤发生和肿瘤进展。综上所述，吸烟、APOBEC和ROS的突变特征富集于重要癌症基因的截短突变中。 DOI：10.1126/sciadv.adh3083.SGM特征的临床和分子关联我们量化了SGM在单个癌症基因组中的突变过程。在肺癌中检测到最多的吸烟特征中SGM数量，在乳腺癌中发现APOBEC特征相关最多，ROS相关的SGM虽然在癌症基因组中总体上较少见，但在转移性结直肠癌中最为明显。接下来研究了SGM特征在癌症亚型水平上的活性。在TCGA数据库的原发性肺腺癌（LUAD）和鳞状细胞癌（LUSC）以及HMF数据集中的转移性非小细胞癌和小细胞癌中检测到吸烟特征SGM的积累。APOBEC与乳腺癌SGM的关联也在主要的组织学和分子癌症亚型中得到证实，并且在原发性乳腺癌和源自乳房的转移性癌症中也被检测到。此外，产生SGM的突变过程在肺癌和乳腺癌亚型癌症中都很活跃。进一步，研究团队在TCGA数据库中根据肺癌患者吸烟史背景展开SGM评估。发现相比于有吸烟史的患者，终身不吸烟者的癌症基因组吸烟相关SGM较少，而终身吸烟患者吸烟相关SGM明显高于终身不吸烟或长期戒烟患者。基于此，肺癌基因组中的SGM可较大程度归因于终生吸烟活动。 DOI：10.1126/sciadv.adh3083.小结总体而言，突变过程和SGM的临床和分子关联为肿瘤异质性和患者预后提供了见解，并对生物标志物和治疗开发具有潜在意义。“吸烟有害健康”是毋庸置疑的，这项研究提供了进一步的证据，证明吸烟对人类健康造成了严重伤害，特别是导致DNA突变，从而增加癌症等疾病的风险，进一步强调了戒烟或避免吸烟对健康的重要性。参考文献：[1] Adler N, Bahcheli AT, Cheng KCL, Al-Zahrani KN, Slobodyanyuk M, Pellegrina D, Schramek D, Reimand J. Mutational processes of tobacco smoking and APOBEC activity generate protein-truncating mutations in cancer genomes. Sci Adv. 2023 Nov 3;9(44):eadh3083. doi: 10.1126/sciadv.adh3083. Epub 2023 Nov 3.撰文 | M编辑 | 蓁蓁精彩推荐：1、Cell封面文章！我国科学家新突破，成功培育世界首个胚胎干细胞嵌合体猴子2、恋爱选择相似or互补的人？Nature子刊研究近8万对情侣发现，相似度80%以上的人更容易成为伴侣3、久坐伤身不用怕！《英国运动医学杂志》发现每天只需这样运动22分钟即可抵消久坐带来的死亡风险4、熬夜竟还能抗抑郁！《Neuron》：偶尔通宵或会增加多巴胺的释放迅速扭转数天的抑郁情绪，并增强神经元可塑性！5、多吃草莓延年益寿？研究显示：草莓含有多种有益物质可以预防老年痴呆和衰老！本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！