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Circ Res |
中国医科大学
赵伟东团队发现单核细胞释放前组织蛋白酶D驱动
糖尿病
的血脑转胞作用
2024-03-04
·
生物探索
引言微血管并发症是
2型糖尿病
进展的主要结果,其潜在机制尚不清楚。2024年2月29日,
中国医科大学
赵伟东团队在Circulation Research (IF 20)在线发表题为“Monocytes
Release
Pro-Cathepsin D to Drive Blood-to-Brain Transcytosis in Diabetes”的研究论文,该研究揭示了单核细胞释放前组织蛋白酶D驱动
糖尿病
的血脑转胞作用。
2型糖尿病
患者单核细胞表达高水平的CTSD。单核细胞表达人
CTSD
的转基因小鼠表现出类似
糖尿病
微血管表型的脑微血管通透性增加,并伴有认知缺陷。在机制上,单核细胞释放非酶促前
CTSD
上调脑内皮中小窝蛋白的表达,触发小窝介导的胞吞作用,而不影响脑微血管的细胞旁通路。循环的
CTSD
前体通过与低密度LRP1(脂蛋白受体相关蛋白1)的结合,激活了脑内皮细胞中小泡介导的胞吞作用。重要的是,单核细胞中CTSD的基因消融对
糖尿病
增强的脑微血管胞吞作用和
糖尿病
诱导的
认知障碍
具有保护作用。这些发现揭示了来自单核细胞的循环前
CTSD
在
糖尿病
脑微血管病变发病机制中的新作用。循环原
CTSD
是
糖尿病微血管并发症
干预的潜在靶点。
2型糖尿病(T2DM)
是全球范围内日益严重的健康问题,其特征是血糖水平不适当升高。T2DM患者存在长期并发症,包括
肾病
、视网膜病变、神经病变、
心血管疾病
等,这些并发症多与特定器官血管内皮功能障碍有关。阐明T2DM血管功能障碍的机制对于制定相关血管并发症的治疗策略至关重要。关于脑内血管的改变,几十年的研究证实颅内动脉粥样硬化斑块和狭窄的发生与T2DM有关。利用先进的影像学技术,对T2DM脑血管病变的识别扩展到小血管(包括小动脉、微动脉、小静脉、毛细血管)表现为腔隙性梗死、白质病变和
脑微出血
等,由于这些变化代表了早期的血管改变,因此引起了相当大的兴趣。
2型糖尿病
的小血管病变与认知能力下降有关,认知能力下降越来越被认为是
糖尿病
的重要合并症。关于脑小血管病变的发病机制,有报道认为是血脑屏障功能障碍、白细胞介素、C反应蛋白等循环炎性因子升高所致;然而,T2DM患者脑内小血管病变的确切机制尚不清楚。
糖尿病
患者单核细胞CTSD(组织蛋白酶D)表达升高(Credit: Circulation Research)单核细胞是血液中普遍存在的大型单核白细胞。
糖尿病
小鼠模型中循环血液单核细胞增加,这被认为与
血管粥样硬化
的发病机制有关。单核细胞可以穿过血管内皮,分化为血管壁下的局部巨噬细胞,形成泡沫细胞,这是
糖尿病
动脉粥样硬化
的核心病理生理过程。除了穿过内皮细胞外,循环单核细胞还通过调节内皮细胞的信号传导,与内皮细胞的管腔面相互作用,调节细胞增殖和血管发芽血管生成等。单核细胞-内皮相互作用是否以及如何参与
糖尿病
血管并发症尚不清楚。该研究证明了pro-CTSD与
LRP1
的细胞外簇2结构域结合,激活NF-kB信号并促进Cav1的表达。该研究证实了pro-
CTSD
是内皮LRP1的一种新型配体,可以通过脑内皮激活Cav1依赖的胞吞作用。原文链接https://www-ahajournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.123.323622责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
中国医科大学
适应症
糖尿病
2型糖尿病
认知障碍
[+8]
靶点
CTSD
LRP1
药物
美喹他嗪
标准版
¥
16800
元/账号/年
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