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《细胞发现》:
广州医科大学
团队发现
肺癌
新靶点!
2022-09-16
·
生物谷
研究人员证实了
GFAT1
通过促进
GFAT1
-
TTLL5
-
TAB1
复合物的形成,产生对
TAB1
的谷氨酰胺化修饰,进而激活
p38 MAPK
。
代谢重编程是
肿瘤
细胞区别于正常组织细胞的重要特征。在此过程中,显著上调的代谢酶发挥了关键作用[1]。此外,代谢酶也可通过参与信号传导,蛋白的转录后修饰等非酶依赖性的作用方式,协助
肿瘤
应对生存压力。
氨基己糖通路(HBP)是糖代谢的重要分支之一,它作为细胞内“能量传感器”,整合了葡萄糖代谢、谷氨酰胺分解、脂肪酸代谢和核苷酸代谢。在多种类型的
癌症
中,都存在HBP增强[2-3]。
谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶1(GFAT1)
是HBP通路中最重要的限速酶,在多种
肿瘤
细胞中表达升高,并于与患者的不良预后相关[4-5]。有研究表明:在葡萄糖缺乏的情况下,
GFAT1
明显上调并激活HBP通路,进而维持
肿瘤
细胞的存活[6-7]。然而,
GFAT1
能否通过非酶依赖的作用参与
肿瘤
细胞生物过程目前尚不明确。
近日,由广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室的陈涛、梁文华及钟南山领衔的团队,与上海交通大学医学院附属仁济医院蒋玉辉团队合作,在《细胞发现》期刊发表了有关营养压力下
GFAT1
促进
肺腺癌
细胞细胞存活的机制研究的重要成果[8]。
该研究团队证实了
GFAT1
对
肺腺癌
细胞存活的关键调控作用还发现
GFAT1
的作用并不依赖于其代谢调控功能,而是作为细胞内信号传导分子,促进
TTLL5
-
GFAT1
-
TAB1
复合物的形成,进而激活P38 MAPK信号通路,促进
肺腺癌
细胞的存活。
这项研究成果证实了在营养压力条件下,氨基己糖通路关键代谢酶GFAT1通过非代谢调控功能促进了
肺癌
细胞存活,为靶向
GFAT1
这一代谢靶点治疗
肺癌
提供了理论证据。
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来源: 生物谷
论文首页截图
接下来,我们就一起来来看看这个研究是如何展开的。
研究人员首先对
癌症
基因组图谱(TCGA)和基因型-组织表达程序(GTEx)数据库开展了基因表达谱互动分析(GEPIA),结果发现
GFAT1
在
肺腺癌
中表达明显上调。
为了探究
GFAT1
在
肺腺癌
发生中的作用,研究人员首先在
肺腺癌
细胞中敲除
GFAT1
,随后在营养压力下检测癌细胞的存活率,发现敲除
GFAT1
,癌细胞的存活率明显下降,同时也几乎完全抑制了
p38 MAPK
的激活。
随后,研究人员又过表达MKK6E,以激活
p38 MAPK
,结果发现明显逆转了敲除
GFAT1
的作用。
以上研究结果提示,
GFAT1
的作用可能依赖于
P38 MAPK
的激活。
为了探究营养压力下
GFAT1
的作用是否归因于其代谢活性,研究人员在稳定敲除的
GFAT1肺腺癌
细胞中,回补氨基葡萄糖来上调糖基化水平,结果发现
肿瘤
细胞生长并未恢复。
然而,在敲除
GFAT1
并过表达酶活性缺失的
GFAT1(rGFAT1-H577A)
的细胞中,回补谷氨酸后可以明显促进
p38 MAPK
的激活及
肿瘤
生长。
以上结果提示,营养压力下
GFAT1
通过介导谷氨酸的产生,对于
P38 MAPK
的激活及
肿瘤
的存活至关重要。
之前有大量研究表明,
TAB1
和
p38α MAPK
的结合可以导致
p38 MAPK
的激活[9]。研究人员通过质谱及蛋白免疫共沉淀(IP)实验发现,
GFAT1
与
p38 MAPK
信号的关键调控蛋白
TAB1
存在结合。后续的实验结果表明,
p38 MAPK
和
JNK
之间的协同作用促进了TAB1上Ser438的磷酸化。
随后,通过敲低及IP实验,研究人员证实了
TAB1 S438
的磷酸化是
GFAT1
-
TAB1
相互作用的必要条件,是营养压力下
p38 MAPK
持续激活的关键。
在探索过程中,研究人员还发现一个有趣的现象:
GFAT1-TAB1
与
TAB1-p38 MAPK
的相互作用存在相关。究其背后原因,研究人员发现在营养压力下,
GFAT1
与
TAB1
的结合导致了
TAB1
-p38α的结合,进而激活了
p38 MAPK
,维持了细胞生存。
接下来,研究人员对
GFAT1
对
TAB1
产生的修饰作用进行探索。结合之前
GFAT1
介导产生的谷氨酸所发挥的关键作用及质谱及IP结果,研究人员通过大量实验证实,在营养压力下,
GFAT1
与
TTLL5
的结合增加,从而对
TAB1
上Glu 212进行谷氨酰胺化修饰。这一构象改变促进了
TAB1
与
p38α MAPK
的结合,从而激活了
p38 MAPK
。
为了探究
GFAT1
-
TTLL5
对
TAB1
的谷氨酰胺化作用是否依赖于
GFAT1
介导产生的谷氨酸,研究人员通过回补谷氨酸实验发现,谷氨酸明显地促进
TAB1
谷氨酸化和
TAB1
-
p38α MAPK
复合物的形成,进一步实验证实,在营养压力下,
GFAT1
通过产生谷氨酰胺从而促进
GFAT1
-
TTLL5
-
TAB1
复合物的形成,介导
TAB1
谷氨酸化。
我们都知道,在营养压力下,
肿瘤
细胞可以通过上调自噬从而维持细胞存活,而
p38 MAPK
的激活对于细胞自噬至关重要。
为了探究
GFAT1
-
TAB1
-p38轴是否影响了细胞自噬,研究人员检测了细胞凋亡和自噬水平,发现
GFAT1
酶活丢失抑制了
葡萄糖缺乏
导致的
肿瘤
细胞自噬,而这一作用可被外源性回补谷氨酸所逆转。此外,
TAB1 Ser438
的突变几乎完全抑制了自噬,且无法被外源性补充谷氨酸所逆转。
与此同时,在
GFAT1
酶活丢失及TAB1磷酸化位点的突变的细胞中,过表达MMK6E激活
p38 MAPK
后,可明显促进
肿瘤
细胞存活和自噬水平的上调。十分有趣的是,在营养压力下,
TAB1 Ser438
的突变可以促进细胞凋亡,这一现象也可被过表达MMK6E以激活
p38 MAPK
所逆转。
以上结果说明,在营养压力下,
GFAT1
-
TTLL5
-
TAB1
复合物介导的
p38 MAPK
激活,通过调控细胞凋亡及自噬影响了
肺腺癌
细胞的存活。
为了在体内验证
GFAT1
-
TAB1
-p38轴对
肺腺癌
发展的作用,研究人员向裸鼠内分别注射WT rTAB1、
rTAB1-S438A(磷酸化位点突变)或rTAB1-E212A(谷氨酰胺化位点突变)的肺腺癌
细胞,对
肿瘤
生长及p38的激活进行评估。
结果他们发现,
TAB1
的磷酸化和谷氨酸化对于p38激活和
肿瘤
生长所必须的。这提示
GFAT1
-
TAB1
-p38轴的激活促进了
肺腺癌
肿瘤的形成。
除此之外,研究人员还在
肺癌
患者术后标本中观察到了p38激活和
TAB1 S438
磷酸化水平之间存在正相关。对患者生存期进行评估发现,
GFAT1
表达升高及
TAB1 S438
磷酸化水平升高,提示
肺癌
患者较差的预后。
总的来说,研究人员证实了
GFAT1
通过促进
GFAT1
-
TTLL5
-
TAB1
复合物的形成,产生对
TAB1
的谷氨酰胺化修饰,进而激活
p38 MAPK
。
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机构
广州医科大学
适应症
肺癌
癌症
肺腺癌
[+1]
靶点
GFAT
STAMP
TAB1
[+2]
药物
-
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