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Nature重磅:超越CAR-T,新型ADC药物有望治愈
T细胞癌
2024-04-01
·
药渡
免疫疗法
细胞疗法
抗体药物偶联物
撰文丨王聪
T细胞白血病
和
淋巴瘤
,统称为
T细胞癌
,在全世界范围内,每年新增约100000名患者。成年的
复发性T细胞癌
患者的5年生存率为7%-38%,他们的治疗选择有限。相比之下,
B细胞癌
患者有一系列靶向泛B细胞抗原的新型抗体药物和CAR-T细胞疗法,从而提高了生存率。但开发针对
T细胞癌
的类似治疗方法却一直具有挑战性。正常和
肿瘤
性T细胞或B细胞的细胞表面表达类似的抗原,靶向泛B细胞抗原是可行的,因为治疗导致的正常B细胞再生障碍被良好耐受。然而,靶向泛T细胞抗原是不可行的,因为这会导致严重的免疫抑制。因此,
T细胞癌
的治疗需要更特异性地靶向癌变T细胞。临床前研究表明,靶向T细胞受体β-链恒定区1(
TRBC1
)可以杀死癌变T细胞,同时保留足够的健康T细胞来维持免疫功能,这使得
TRBC1
成为治疗
T细胞癌
的有潜力的靶点。然而,首次在人类中进行的抗
TRBC1
CAR-T细胞疗法临床试验报告了低反应率和CAR-T细胞的不明原因丢失。2024年3月27日,约翰-霍普金斯大学医学院 Suman Paul 团队在 Nature 期刊发表了题为:TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers 的研究论文【1】。该研究证实了抗
TRBC1
CAR-T细胞由于被患者正常的
TRBC1
+ T细胞杀死而丢失,从而导致治疗反应不佳。为了解决这个问题,研究团队开发了一种靶向
TRBC1
的ADC药物,可以在体外杀死
TRBC1
+癌细胞,并在小鼠模型中治愈了人类
T细胞癌
。靶向
TRBC1
的ADC药物可能为
TRBC1
靶向提供最佳形式,并在
T细胞癌
患者中产生优异应答。抗体药物和CAR-T细胞介导的免疫疗法已经改善了
实体瘤
和
血液系统恶性肿瘤
患者的生存率。患有
T细胞白血病
和
T细胞淋巴瘤
(统称为
T细胞癌
)的患者,生存期短,缺乏此类免疫疗法。因此,
T细胞癌症
特别需要开发CAR-T细胞疗法和抗体药物来改善患者的预后。大多数T细胞,无论是正常T细胞还是
肿瘤
性T细胞,在其细胞表面都表达αβ T细胞受体(TCR)。在
T细胞肿瘤
中,超过90%的
外周T细胞淋巴瘤(PTCL)
和
皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)
都表达αβ TCR。此外,30%-50%的T细胞急性淋巴母细胞白血病(TALL)表达αβ TCR。每个T细胞表达一个独特的αβ TCR。由于
T细胞白血病
和
T细胞淋巴瘤
源于一个特定T细胞的克隆性生长,每个
肿瘤
性T细胞都表达相同的独特
TCR
序列。因此,靶向
肿瘤
性T细胞中的独特
TCR
序列进行靶向治疗应该能够保留足够的正常T细胞,以实现细胞免疫。一种创新的方法是靶向TRBC等位基因,T细胞选择两个可能的TRBC等位基因之一:
TRBC1
或
TRBC2
。正常T细胞由大约相同数量的表达
TRBC1
的T细胞和表达
TRBC2
的T细胞组成,而T细胞
肿瘤
则要么表达
TRBC1
,要么表达
TRBC2
。这一发现导致了一项1/2期临床试验,以测试抗
TRBC1
CAR-T细胞疗法的安全性和有效性【2】。然而,在10名接受治疗的患者中,只有2名(20%)在12个月或更长时间内保持完全缓解,并且在这10名患者的外周血中未检测到CAR-T细胞扩增。而这种扩增对于CAR-T细胞的
癌症
治疗效果至关重要。在这项研究中,研究团队证明了抗
TRBC1
CAR-T细胞会被正常的
TRBC1
+ T细胞杀死,这可能解释了在之前的临床试验中未观察到的CAR-T细胞的有效扩增。这一发现促使研究团队开发了一种治疗
T细胞癌
的新型抗体药物偶联物(ADC),其靶点同样是
TRBC1
,但其疗效不依赖于CAR-T细胞。研究团队首先确定了与抗
TRBC1
抗体结合的细胞毒性药物,其中表现最好的是SG3199,其作为一种ADC有效载荷,已在临床试验中得到了验证。抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)是一类由抗体(antibody)、细胞毒性药物(Cytotoxic Agent)以及将两者连接起来的连接子(Linker)组成的新型靶向药物,其利用抗体的靶向性将细胞毒性分子选择性递送到
肿瘤
细胞,在发挥抗癌作用的同时,避免对健康细胞的伤害。接下来,研究团队证实了正常T细胞不会影响抗
TRBC1
-ADC药物(抗
TRBC1
-
SG3249
)对三种
TRBC1
+癌细胞株的杀伤作用。此外,该ADC药物对四种
TRBC1-癌
TRBC1
-癌细胞株没有观察到细胞毒性。研究团队还观察到该ADC药物对正常T细胞的
TRBC1
+亚群的剂量依赖性,而对
TRBC2
+亚群的毒性很小。总的来说,该ADC药物能够特异性杀伤
TRBC1
+细胞,而保留
TRBC2
+T细胞。为了评估该ADC药物在体内的治疗效果,研究团队使用人类Jurkat
TRBC1
+癌细胞构建了
肿瘤
异种移植小鼠模型,然后使用该ADC药物(抗
TRBC1
-SG3249)进行治疗。结果显示,接受抗
TRBC1
-SG3249治疗后,小鼠体内的
癌症
几乎无法检测到,且没有观察到复发,通过流式细胞检测进一步证实了
癌症
的消退,小鼠的骨髓中也没有可检测到的癌细胞,也就是说,抗
TRBC1
-
SG3249
似乎治愈了这些小鼠的
癌症
,且没有观察到体重减轻或其他肝脏和皮肤毒性迹象。总的来说,该研究观察到了正常的
TRBC1
+ T细胞与抗
TRBC1
CAR-T细胞之间的双向杀伤作用,这一发现的意义超越了
T细胞白血病
和
T细胞淋巴瘤
的治疗。正常的T细胞和其他免疫效应细胞在其细胞表面含有许多蛋白,任何与这些蛋白反应的CAR-T细胞都可预期会显著降低CAR-T细胞的治疗效果。这一发现提示我们,不能期望用CAR-T细胞靶向
TRBC1
作为
T细胞癌
的最佳治疗剂。而该研究进一步证实,将抗
TRBC1
抗体与细胞毒性药物SG3249结合的ADC药物可作为一种有效的
T细胞癌
治疗剂,其在小鼠模型中的强大的治疗效果为在人类中进行临床试验奠定了有希望的概念和实践基础。论文链接:1. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-07233-22. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1182/blood-2022-165971免责声明“
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机构
Beijing Yaodu Pharmaceutical Technology Co., Ltd.
适应症
肿瘤
T细胞白血病
淋巴瘤
[+5]
靶点
TRBC1
TCR
TRBC2
药物
Antibody-drug conjugates based pyrrolobenzodiazepines
标准版
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