Nature重磅：用反向代谢组学方法，挖掘IBD中的微生物新分子

2023-12-07

微生物疗法

12月07日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：方法学，反向代谢组，工程菌，合成生物学，数据库，肾，体重，药物递送。 Nature：反向代谢组学方法，挖掘IBD新线索 Nature——[64.8] ① 开发反向代谢组学方法，通过合成新化合物→获得质谱图（LC-MS/MS）→搜索公共代谢组数据（MASST）→元数据分析（ReDU），揭示代谢物与表型、物种、样本类型的关联；② 对4类人体代谢物进行合成和探索，其中胆汁酸类分子的分析表明，克罗恩病中Glu、Ile/Leu、Phe、Thr、Trp和Tyr结合型胆酸升高，并在4个IBD队列中验证；③ 双歧杆菌属、梭菌属和肠球菌属等可产生某些胆汁酰胺化合物，可能通过调节T细胞的IFNγ生成和激动PXR促进肠道炎症。【主编评语】近年来，微生物组研究开始将重点从微生物本身转向它们产生的分子。这些分子会直接与人体细胞互作，影响宿主健康。然而，试图确定人体微生物组正在产生哪些分子是相当具有挑战性的。近日，加州大学圣地亚哥分校研究人员在Nature发表最新研究，通过结合有机合成、数据科学和质谱分析等开发出反向代谢组学新方法，发现了数百种以前从未在人体中观察到的分子，还可以较好鉴定出炎症性肠病（IBD）的生物标志物，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Reverse metabolomics for the discovery of chemical structures from humans 2023-12-05, doi: 10.1038/s41586-023-06906-8 国内团队Nature子刊：细菌用于工程化活性材料的“IT+BT”新范式 Nature Chemical Biology——[14.8] ① 开发出软件BBSniffer用于挖掘自然界中有合成特定生物聚合物的菌株，并为用户推荐可用于下一步工程新型“活材料”的底盘细胞；② 对自然界可合成蛋白质纤维的菌株筛选和分类，挖掘出102株菌株中有合成共价交联行菌毛的基因簇；③ 以BBSniffer推荐的谷氨酸棒状杆菌为研究对象，通过基因敲除、形貌表征及质谱鉴定法，实现骨架蛋白单体间聚合；④ 构建出基于Spa菌毛的新型可编程细胞外蛋白质支架，可用于细胞外多个蛋白共组装和酶促级联反应中。【主编评语】细菌可以通过编程来创造具有自我修复和进化功能的工程生物材料（ELMs）。然而，由于缺乏可工程的非致病性基质和相应的可编程内源性生物聚合物，ELMs的进一步发展受到很大阻碍。近日，深圳先进技术研究院钟超、周佳海和未知君的谭验博士及团队在Nature Chemical Biology发表最新研究，通过联合生物信息学、结构生物学和合成生物学的技术方法，实现了对合成特定生物聚合物菌株的高通量挖掘和筛选、生物聚合物组装机制的解析以及新型“活材料”的理性设计，搭建出快速开发新型“活材料”的“IT+BT”新范式，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Accelerating the design of pili-enabled living materials using an integrative technological workflow 2023-11-27, doi: 10.1038/s41589-023-01489-x 国内团队Nature子刊：鉴定及定量菌群样品中细菌的新方法——BarBIQ Nature Protocols——[14.8] ① 详细描述了一种鉴定及定量菌群样品中细菌的新方法——BarBIQ (Barcoding Bacteria for Identification and Quantification)；② BarBIQ使用细胞条形码及基于液滴的一步扩增策略得到了相比传统16S rRNA测序方法更精确的细菌物种鉴定和定量结果；③ 对于数据处理，作者开发了一个易于使用的生物信息学分析流程 (https://github.com/Shiroguchi-Lab/BarBIQ_Pipeline_V1_2_0)，完成该方法流程仅需要约2周时间；④ 该方法也适用于其他菌群样品。【主编评语】中科院动物所金坚石与团队近期在Nature Protocols发表研究，为了克服传统16S rRNA基因测序方法的局限，作者开发了BarBIQ方法，这是一种对菌群中单个细菌进行高通量鉴定和定量的方法，该方法采用条形码标记单细菌的策略并实现了对16S rRNA基因鉴定的单碱基精确度。本文以BarBIQ在小鼠肠道菌群分析中的应用为示范。（@刘永鑫-农科院-宏基因组）【原文信息】 High-throughput identification and quantification of bacterial cells in the microbiota based on 16S rRNA sequencing with single-base accuracy using BarBIQ 2023-11-27, doi: 10.1038/s41596-023-00906-8 Nature子刊：调控细菌基因表达——小转录激活RNA的大潜力 Nature Communications——[16.6] ① 为设计非模型细菌和群落，研究探索了小转录激活RNA (STAR) 的广泛宿主潜力，提出一种实现可调基因控制的设计策略；② 首先证明STARs可以在不同的革兰氏阴性菌中发挥作用，优化大肠杆菌功能，并可以使用噬菌体RNA聚合酶进行致动；③ 其次探索一种RNA设计策略，使用串联和转录融合的RNA调节因子阵列将调节因子从1个拷贝改变到8个，提供一种可预测地调整跨物种输出增益的简单方法；④ 确定RNA阵列可用于实现跨物种可调谐级联和多路复用电路。【主编评语】 Nature Communications发表的文章证明了小转录激活RNA (STAR) 作为合成RNA在不同革兰氏阴性物种和细胞环境之间具有可移植性。（@好雨）【原文信息】 A portable regulatory RNA array design enables tunable and complex regulation across diverse bacteria 2023-08-29, doi: 10.1038/s41467-023-40785-x ABC-HuMi：人类微生物组生物合成基因簇存储库 Nucleic Acids Research——[14.9] ① 提出了ABC-HuMi，一个通过计算预测来自人体主要部位和系统的生物合成基因簇 (BGC) 的存储库，用于系统探索和分析其生物合成景观；② ABC-HuMi整合了来自主要人类微生物组序列数据库的数据，与现有资源提供的有限覆盖范围相比，可提供广泛的BGC存储库；③ ABC-HuMi可为研究人员提供先进的浏览、过滤和搜索功能，从而实现资源的高效探索；④ ABC-HuMi已收录了19218种具有代表性的来自人体肠道、口腔、皮肤、呼吸和泌尿生殖系统的BGC。【主编评语】人类微生物组已成为多种生物活性天然产物的丰富来源，在治疗应用方面具有巨大潜力。近日，萨尔兰大学研究人员在Nucleic Acids Research发表最新研究，开发出ABC-HuMi（https://www.ccb.uni-saarland.de/abc_humi），一个通过计算预测来自人体主要部位和系统的生物合成基因簇 (BGC) 的存储库。通过捕获不同人体部位复杂的生物合成潜力，为发现和表征新的生物活性化合物提供了全面的资源，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 ABC-HuMi: the Atlas of Biosynthetic Gene Clusters in the Human Microbiome 2023-11-22, doi: 10.1093/nar/gkad1086 Nature子刊：估算肠道菌群生长阶段的新方法 Nature Communications——[16.6] ① 该研究提供了一种基于纵向采样估算人类粪便宏基因组中细菌群生长阶段的新方法，并用E. coli体外实验进行验证；② 发现随着时间的推移，细菌类群的平均对数与平均中心对数比转换的丰度之间呈正相关性，表明呈指数级增长；③ 排便率较快的捐赠者的细菌种群往往处于较早的生长阶段，而排便率较慢的捐赠者的细菌种群处于较晚的生长阶段；④ 该研究强调了长期监测肠道微生物变异的潜力，以及密集的宏基因组时间序列在了解种群动态方面的重要性。【主编评语】粪便的纵向采样研究对人们了解人类肠道微生物组的生态动力学十分重要。但大部分的采样都是每天一次的频率，而共生菌的增殖、翻倍发生在分秒之间。二者的时间轴并不匹配。针对此，Nature communications发表的文章提供了一种新的估算方法。（@好雨）【原文信息】 Growth phase estimation for abundant bacterial populations sampled longitudinally from human stool metagenomes 2023-09-14, doi: 10.1038/s41467-023-41424-1 微生物组在肠-心-肾“对话”中的作用（综述） Circulation Research——[20.1] ① 远程感应理论的概念框架通过聚焦小分子跨器官和有机体间的交流来研究肠-心-肾的相互作用；② 肠道紊乱引发的蛋白发酵导致尿毒素，而饮食和菌群代谢可通过酪氨酸等途径合成这些尿毒素；③ 多特异性、寡特异性和单特异性转运蛋白和酶组成的网络在肠-心-肾轴中其重要作用；④ 硫酸吲哚酚和对甲酚等尿毒素可增加心脏病的风险，肾小管是清除尿毒素的重要途径；⑤ 可能的治疗手段包括尽早保留肾功能以及保留或重塑肠道生态平衡。【主编评语】长期肾病是心脏病的重要风险因素之一，且独立于其它风险因素。Circulation Research的这篇综述使用了远程感应的理论来系统性解释肠-心-肾的互作，介绍了尿毒素的起源以及其对肾病和心脏病中的影响，以此串起了肠-心-肾轴。（@陈绮翎）【原文信息】 Role of the Microbiome in Gut-Heart-Kidney Cross Talk 2023-04-13, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.321763 国内团队：肠道菌群-代谢物互作如何影响衰老和肾功能的新见解 Aging Cell——[7.8] ① 基于广西一项长寿队列，对22至111岁个体进行了肠道微生物群和血清代谢组的综合分析；② 肠道菌群对血清代谢物的影响随着年龄的增长而增强；③ 此外，中介分析揭示了肠道微生物群（大肠杆菌、内脏臭气杆菌和猪脱硫弧菌）和与肾功能受损相关的血清代谢物标志物（对甲酚、N-苯乙酰谷氨酰胺、2-氧吲哚和4-氨基马尿酸）与衰老之间的推定因果关系；④ 粪便微生物群移植实验表明，老年人粪便可影响血清中与肾功能受损相关的标志物。【主编评语】人类衰老总是伴随着肾功能的下降，这一过程可能会因肠道微生物产生的尿毒素而加剧。近期北京医院国家卫生健康委北京老年医学研究所的孙亮和杨泽、深圳华大生命科学研究院的Karsten Kristiansen和聂超作为共同通讯作者在Aging Cell发表了一项研究成果，基于登记的中国广西家庭长寿队列(n = 151)，对22至111岁的个体进行了肠道微生物群和血清代谢组的综合分析，并在两个独立的东亚老龄化队列（日本、云南）中验证。本研究揭示了衰老过程中肠道微生物群和血清代谢组的重要特征，以及肠道微生物群与年龄相关的变化如何与血液中肾功能受损的不同标志物的积累相关。特别是，肾功能受损标志物的积累和肾功能下降可能加速衰老过程，强调了肠道微生物群改变和肾功能受损标志物在健康衰老中的重要性。（@注册营养师陈彬林）【原文信息】 Age-dependent changes in the gut microbiota and serum metabolome correlate with renal function and human aging 2023-11-27, doi: 10.1111/acel.14028 肠道菌群可独立诱导体重增加与炎症 Gut Microbes——[12.2] ① 接受来自肥胖个体的肠道菌群可以导致小鼠体重显著增加，不依赖于遗传和饮食因素的调控；② 接受来自肥胖个体的肠道菌群可以不依赖于肠道屏障受损即可诱发全身炎症，促进脂肪组织和小肠中炎症免疫细胞的积累，但不会促进结肠中炎症免疫细胞的积累；③ 在免疫系统发育正常的情况下，肥胖个体的肠道菌群足以诱导促进热量摄取和体重增加的基因上调，但对于诱导粘膜免疫反应相关的基因却不那么有效。【主编评语】虽然肠道菌群已被证明是肥胖和炎症的主要影响因素之一，但目前的模型一直无法确定在一个健康的免疫系统中肠道菌群能否独立于饮食干预即可诱导肥胖和炎症。Gut Microbes最新研究性文章表明肠道菌群可以不依赖于遗传、饮食和免疫发育环境，仅肥胖个体的肠道菌群就足以导致体重增加、低级别系统性炎症以及炎症T细胞浸润脂肪组织和肠道。（@RZN）【原文信息】 Gut microbiota induces weight gain and inflammation in the gut and adipose tissue independent of manipulations in diet, genetics, and immune development 2023-11-30, doi: 10.1080/19490976.2023.2284240 Nature子刊：口服药物的多功能机器人药丸（观点） Nature Biomedical Engineering——[28.1] ① 机器人药丸利用了口服药物制剂的优势，特别是封装方便、装载量大、易于制造和患者依从性高，以及微型机器人系统的多功能性、日益微型化和复杂性；② 本文概述了机器人药丸开发的主要创新，总结了该技术的当前进展和应用差距，并讨论了其前景；③ 在口服给药系统中集成多种微型机器人功能，同时精确控制有效载荷的释放特性，为实现作为闭环系统运行的复杂多功能机器人药丸奠定了基础。【主编评语】将机器人功能嵌入口服药丸解决了实现最佳胃肠道吸收和渗透的主要障碍，大大改善了小分子和大分子治疗药物的输送。近期Nature Biomedical Engineering发表了一篇关于机器人药丸（robotic pills）的观点性论文，文章概述了机器人药丸的显著创新，并分享了作者们对其更广泛的生物医学适用性的看法。（@注册营养师陈彬林）【原文信息】 Towards multifunctional robotic pills 2023-09-18, doi: 10.1038/s41551-023-01090-6 感谢本期日报的创作者：九卿臣，刘永鑫-农科院-宏基因组，阿童木，湖人总冠军，注册营养师陈彬林，Jadon 点击阅读过去10天的日报： 12-06 | 刘瑞欣、陈鹏等各取新突破，30分Cell子刊2文聚焦肠菌代谢与宿主健康 12-05 | 3篇Immunity重磅研究，聚焦肠道与免疫 12-04 | 菌群与癌症治疗，100分综述一文讲透 12-03 | 认知功能/情绪障碍/渐冻症，多文聚焦饮食与脑健康 12-02 | 战肠癌：聚焦筛查和治疗方法新进展 12-01 | 11月，最值得看的30篇肠道健康文献！ 11-30 | 《自然·综述》年度回顾：肠神经系统研究的三大进展 11-29 | 菌群寻宝：2篇Nature子刊深挖菌群中的抗菌肽 11-28 | 2篇高分研究，挖掘调节免疫的潜在益生菌 11-27 | 20年大队列新证：吃阿司匹林能否降低癌症风险？