找到早期肺腺癌的独立预后危险因素。

2023-12-22

临床研究

*仅供医学专业人士阅读参考“谁家今夜扁舟子？何处相思明月楼？” 自古以来，一叶扁舟往往搭载着人们的无限情感，或是思乡，或是送别，或是豁达。在细胞膜上，也存在一叶扁舟，承担着细胞托付的重要使命，那便是脂筏。脂筏是具有流动性的细胞膜中富含胆固醇和鞘脂的微结构域，始终处于动态变化，为细胞膜上的蛋白质相互作用、信号传递、物质运输等生物学过程提供“工作平台”。中国医科大学的吴鹏飞、韩云、李波等人完成的最新研究表明，肺腺癌（LUAD）的早期进展与这叶扁舟脱不开关系。文章于近日发表在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research期刊上。他们结合生物信息学技术在分子水平上全面分析158名LUAD患者的组织样本，发现磷脂磷酸酶2（PLPP2）可以通过增强LUAD细胞中脂筏的形成来诱导细胞过度增殖、驱动LUAD的早期疾病进展，并将PLPP2水平升高确定为LUAD 患者的独立预后危险因素[1]。论文首页截图低剂量螺旋CT等改良的放射学筛查技术显著提高了早期肺腺癌 (LUAD) 的检出率，但也凸显了高假阳性诊断的问题，使患者面临不必要的过度治疗的风险。因此，需要更精确的判别标准，来确保早期LUAD患者得到适当的治疗。此次，研究团队全面描述早期LUAD患者的肿瘤转录组学景观，并将其与临床特征进行相关性分析，以揭示早期LUAD发生发展的分子机制，找到致病驱动因素、生物标志物和治疗靶点。他们共招募曾在中国医科大学附属盛京医院接受手术治疗的158名LUAD患者，获取每位患者的癌组织样本及相邻的非癌组织样本并进行高通量转录组测序，其中有80名I期LUAD患者。基于转录组测序数据，研究团队总共鉴定2161个差异表达基因，这些基因在LUAD发病早期阶段，由正常组织向肿瘤组织的转变过程中表现出明显不同的表达模式，被称为肿瘤发生相关差异表达基因。功能富集分析结果显示，这些差异表达基因中，除了有许多参与细胞周期调节、细胞增殖以及相关信号通路，还有一些参与细胞膜成分重组。通过相关性分析，研究团队注意到，在癌前病变到LUAD肿瘤生成的过程中，细胞膜成分重组、细胞快速增殖这两个事件同步发生，可能具有协同作用。基于差异表达基因的功能富集分析事情的真相究竟是什么呢？结合病理诊断和影像学数据，研究团队发现，细胞周期活动的增强能够促进早期LUAD从非侵袭到侵袭状态的转变。而细胞膜上脂筏的形成，正是激活细胞周期的推手。研究团队进一步利用TCGA数据库和脂质组学分析等技术，鉴定磷脂磷酸酶2（PLPP2）是LUAD早期阶段时脂筏形成的关键决定因素，参与调控组成脂筏的成分类型和含量。在体外实验中，利用RNA干扰技术使人肺癌细胞系的PLPP2表达下调时，脂筏标志物caveolin-1和flotillin-1的定位显著减少，肿瘤细胞增殖能力减弱、克隆集落数量减少，而且肿瘤细胞对应激反应诱导的细胞凋亡抵抗力减弱，内质网等内膜系统完整性受损。人肺癌细胞系过表达PLPP2时，与脂筏形成相关的信号通路显著富集，胆固醇酯、鞘磷脂和鞘氨醇等与脂筏形成相关的脂质代谢物水平上调。另一方面可以检测到，脂筏标志物在肿瘤细胞膜上的定位增加，肿瘤细胞增殖活性增强。在小鼠实验中，研究团队采用脂筏合成抑制剂MβCD来减少LUAD细胞膜上脂筏的丰度。结果显示，过表达PLPP2的荷瘤小鼠体内脂筏含量增加、肿瘤体积更大、肿瘤细胞过度增殖。与对照组相比，脂筏合成抑制剂治疗完全消除了PLPP2过表达所带来的这些效应，小鼠肿瘤体积显著减小。这些说明，PLPP2通过促进脂筏形成来促进LUAD进展。 PLPP2过表达促进肿瘤生长，使用药物抑制脂筏合成可以挽救不仅如此，研究团队在LUAD患者中发现，与邻近非癌组织相比，肿瘤组织中PLPP2水平显著升高。基于I期LUAD患者队列构建预测模型时，证明PLPP2能够以较高敏感性和特异性预测I期LUAD患者，ROC曲线下面积（AUC）值为0.88（P<0.0001）。从患者生存来看，PLPP2水平较高的LUAD患者中位生存时间显著低于PLPP2水平较低的患者（HR 3.68，95%CI 1.06-12.77，P=0.04）。且多变量Cox回归分析结果显示，PLPP2水平升高是LUAD患者的独立预后危险因素（HR 814，95%CI 1.51-438194.06，P=0.04）。 LUAD患者肿瘤组织里PLPP2水平升高总而言之，这项研究描绘了早期LUAD患者的基因表达特征，并追踪了从非侵袭性到侵袭性LUAD的转录组学转变轨迹。更重要的是，这项研究首次表明PLPP2介导的脂筏合成是LUAD早期进展中的一个重要生物学事件，为临床环境中更精确的诊断和治疗提供了潜在目标，并证明PLPP2是LUAD患者的独立预后危险因素。参考文献：[1]https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-023-02877-w本文作者丨张艾迪