Nature | 蒋轶/徐华强/杨德华合作破解去甲肾上腺素转运体二聚化和抗抑郁药识别的分子密码

2024-05-19

引言去甲肾上腺素转运体在调节神经递质平衡中起着关键作用，对正常生理和神经生物学至关重要。去甲肾上腺素转运体功能障碍与许多神经精神疾病有关，包括抑郁症和注意缺陷多动障碍。2024年5月15日，临港实验室蒋轶团队联合中国科学院上海药物研究所徐华强、杨德华团队在Nature 在线发表题为“Dimerization and antidepressant recognition at noradrenaline transporter”的研究论文，该研究报告了在apo和底物结合形式的去甲肾上腺素转运体的冷冻电镜结构。该结构揭示了一个主要由胆固醇和脂质分子介导的去甲肾上腺素转运体二聚体界面。底物去甲肾上腺素结合在中央结合袋深处，其胺基与保守的天冬氨酸残基相互作用。结构也提供了洞察抗抑郁药的识别和单胺转运体的选择性。总之，这些发现促进了对去甲肾上腺素转运体调节和抑制的理解，并为设计改进的抗抑郁药来治疗神经精神疾病提供了模板。去甲肾上腺素转运体（NET）属于单胺类转运体（MATs）家族，与同家族的血清素转运体和多巴胺转运体共同维持体内单胺类神经递质的平衡。NET是抗抑郁和注意缺陷多动障碍（ADHD）等神经精神类疾病治疗的重要药物靶标。此外，MATs的功能受胆固醇和脂质介导的寡聚化调控：磷脂酰肌醇4,5-双磷酸（PIP2）促进NET二聚化并调节神经递质的转运；胆固醇和PIP2参与SERT的功能调控，PIP2的直接结合介导SERT寡聚体的形成；PIP2以寡聚体依赖的方式，在苯丙胺诱导的血清素转运中发挥重要的调节作用等。然而，当前有限的结构信息导致科学界对NET与底物和抗抑郁药物的精准结合模式，抗抑郁药物对三种MAT亚型的选择性识别机制，以及胆固醇和脂质调节NET功能及其寡聚化过程的精确机制仍然缺乏深入的理解。联合研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术，获得了人源NET同源二聚体分别与底物NE结合的阻塞构象、无底物结合的apo状态，以及六种抗抑郁药物（尼索西汀、阿米替林、马普替林、诺米芬辛、托莫西汀和奈福泮）的外向开放构象的8个高分辨率结构，分辨率达到2.9-3.4 Å（图1）。图1. 人源NET二聚体分别与底物和六种抗抑郁药物复合物的代表性结构（Credit: Nature）研究显示，NET呈现由胆固醇和脂质分子介导的独特二聚体构型。胆固醇和脂质分子被包夹在NET单体之间，构成了NET同源二聚体的主要作用界面，这与其他膜蛋白通过蛋白-蛋白直接相互作用组装为寡聚体的方式截然不同。进一步生化细胞实验证实，胆固醇和脂质介导的二聚化贡献于NET的转运功能（图2）。该研究进而揭示了NET识别和转运底物去甲肾上腺素的分子机制，阐明了不同MAT选择谱的六种抗抑郁药物与NET的精细结合模式，提出了决定MAT识别和选择性的重要结构因素。图2. 胆固醇和脂质调控NET同源二聚化和转运活性（Credit: Nature）综上，这些研究结果回答了胆固醇和脂质调控NET等MAT寡聚化及其转运功能，以及NET底物识别和转运调节等基础生物学问题，破解了抗抑郁药物选择性靶向NET的分子密码。这些成果加深了对NET的结构和功能的理解，同时为抗抑郁药物治疗提供了重要的结构基础和药物设计参考。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-07437-6责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

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