Nature | 中国科学院王晓晨/冯巍发现溶酶体膜分裂因子HPO-27

2024-03-28

引言溶酶体是降解和信号传导中心，对体内平衡、发育和衰老至关重要。为了满足不同的细胞需求，溶酶体通过不断的融合和分裂重塑其形态和功能。人们对裂变的分子基础所知甚少。2024年3月27日，中国科学院生物物理研究所王晓晨及冯巍共同通讯在Nature在线发表题为“The HEAT repeat protein HPO-27 is a lysosome fission factor”的研究论文，该研究证明，HEAT重复蛋白HPO-27是一种溶酶体裂变因子。HPO-27的缺失会损害溶酶体的裂变，导致过度的管状网络最终崩溃。HPO-27及其人类同源物MROH1被RAB-7募集到溶酶体中，并在裂解位点富集。超分辨率成像、阴性染色电镜和体外重构实验显示，HPO-27和MROH1分别在蠕虫和哺乳动物细胞中自组装介导溶酶体小管的收缩和断裂，并在体外组装切断支撑的膜管。HPO-27的缺失会影响溶酶体的形态、完整性和降解活性，从而影响动物的发育和寿命。因此，HPO-27和MROH1作为自组装分裂因子维持溶酶体稳态和功能。溶酶体是协调细胞代谢和清除的主要降解细胞器和信号中心。溶酶体功能障碍与代谢紊乱、神经退行性疾病和年龄相关病理有关，这突出了溶酶体在生理和衰老中的重要性。溶酶体经历不断的融合和裂变。它们与其他细胞器融合，获得必需的成分和酸度，接收用于降解的货物，并履行分泌功能。为了平衡这种向内的物质流动，溶酶体进行裂变以保持其稳态的数量、形状、大小、组成和功能，并完成再生。可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体(SNARE)复合物在被RAB-7和/或ARL8效应物拴住后以反式方式组装，以驱动溶酶体与货物递送囊泡融合，对溶酶体膜裂变所知甚少。囊泡形成机制可以聚集在纯化的致密溶酶体上，启动出芽，介导吞噬溶酶体的分解，并参与自溶酶体重组(ALR)产生的小管的形成和裂变。遗传性痉挛性截瘫蛋白SPG11、SPG15和AP5参与溶酶体膜循环。磷脂酰肌醇3-磷酸(PtdIns3P)、磷脂酰肌醇4-磷酸(PtdIns4P)、磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PtdIns(4,5)P2)和磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PtdIns(3,5)P2)参与溶酶体通过囊泡或管状中间体的膜出口，但其下游效应物尚不清楚。ARF-pi4kii β阳性囊泡可能调节PtdIns3P信号，促进溶酶体小管分裂。动力蛋白超家族蛋白在许多情况下介导分裂，动力蛋白2在肝细胞脂质吞噬过程中切断ALR小管。然而，作用于溶酶体的裂解分子仍有待鉴定。亨廷顿蛋白，延伸因子，蛋白磷酸酶2A的一个亚基，信号激酶TOR1 (HEAT)重复序列是由短环连接的两亲性α-螺旋对阵列。它们存在于功能多样的真核蛋白中。HEAT以反平行方式排列并堆叠以形成具有大表面积的结构柔性和高弹性螺线管。这些特性对于在各种细胞内环境下形成支架和桥接蛋白质-蛋白质相互作用是重要的。HPO-27在溶酶体裂变中的功能模型（Credit: Nature）该研究确定了HPO-27是一个溶酶体裂解分子。HPO-27作为RAB-7效应物被募集到溶酶体中，介导膜收缩和断裂。因此，HPO-27维持溶酶体的形状、结构完整性和降解功能，这对动物的发育和长寿至关重要。人类同源物MROH1也与溶酶体相关，促进小管裂变。该研究表明HPO-27和MROH1自组装介导膜收缩和断裂。中国科学院生物物理研究所王晓晨研究员和冯巍研究员为本文的共同通讯作者。云南大学和中国科学院生物物理研究所联合培养李乐涛博士、中国科学院生物物理研究所刘希璐博士、博士生杨珊珊为共同第一作者。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-07249-8责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述