Paraparesis, Spastic

行业动态速览 热点聚焦 01 只有一个患者的临床试验！AAV基因治疗对抗无药可治的超罕见绝症 痉挛性截瘫50型（spastic paraplegia type 50，SPG50）是一种超罕见的疾病，全球患儿数量只有约80人，而在加拿大仅有迈克尔一人被报道患有SPG50。SPG50患者会经历发育迟缓、言语功能障碍以及进行性的四肢瘫痪，通常活不到成年阶段。 在2022年，迈克尔参与了以AAV为基础的SPG50基因疗法临床试验，同时他也是这项试验唯一的患者。 这项1期临床试验的结果已经以“AAV gene therapy for hereditary spastic paraplegia type 50: a phase 1 trial in a single patient”为题，发表在《自然-医学》上，结果支持了基因疗法拯救迈克尔计划的初步成功。 推荐阅读：只有一个患者的临床试验！对抗无药可治的超罕见绝症，7岁的他迎来治愈曙光 02 利用mRNA瞬时构建TCR-T细胞，治疗晚期难治性高MSI结直肠癌患者！ 结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，尽管局部性 CRC 生存率高，但转移性CRC的5年生存率仅约为11%。 近期，挪威奥斯陆大学医学院研究团队报道了在患有 LS 和晚期转移性 MSI-H CRC 的患者中，首次使用 mRNA 电穿孔进行瞬时表达 Radium-1 TCR 在临床患者中应用，相关文章以简报形式，发表在Cell ASGCT系列杂志《Molecular Therapy》上。 推荐阅读：利用mRNA瞬时构建TCR-T细胞，治疗晚期难治性高MSI结直肠癌患者！ 03超70%患者达主要终点！潜在“first-in-class"CAR-T疗法积极临床结果公布 近日，Cartesian Therapeutics宣布了其在研mRNA细胞疗法Descartes-08在全身性重症肌无力（MG）患者中的2b期临床试验的积极顶线结果。 推荐阅读：超70%患者达主要终点！潜在“first-in-class"CAR-T疗法积极临床结果公布 04 CDE公开征求意见！规范腺相关病毒载体基因治疗产品非临床研究 近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）发布了《腺相关病毒载体基因治疗产品非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》，旨在规范并促进腺相关病毒（AAV）载体基因治疗产品的非临床研究，为该类产品的临床试验和上市提供科学依据。 推荐阅读：CDE公开征求意见！规范腺相关病毒载体基因治疗产品非临床研究 创新突破 01 AAV递送工程，最新Science！ 美国怀特海德生物医学研究所Jonathan S. Weissman和MIT/哈佛大学Sonia M. Vallabh等人开发了一种名为CHARM的紧凑表观基因组编辑器，单个AAV就能实现对其的有效递送。在小鼠实验中，CHARM可以敲低全脑中80%以上的朊病毒基因，同时不会改变潜在的DNA序列。该编辑器可以在沉默靶标后实现自我沉默，从而限制长期表达的潜在不利影响。CHARM代表了一种治疗模式，可应用于由有害蛋白质的毒性积聚引起的一系列其他疾病。因此，CHARM最终可能对人类产生类似于碱基编辑、先导编辑等工具的巨大影响。推荐阅读：AAV递送工程，最新Science！ 02 减毒病毒疗法助力癌症治疗！ 近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“An attenuated lymphocytic choriomeningitis virus vector enhances tumor control in mice partly via IFN-I”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，一种减毒的淋巴细胞性脑膜脊髓炎病毒（LCMV）能够有效清除小鼠体内的肿瘤，并使幸存小鼠对后续肿瘤发展具备更强抵抗力。 研究结果揭示了特殊LCMV载体的强大抗肿瘤效应，并揭示了其抗肿瘤疗效背后的多种分子机制，为癌症治疗提供了新思路。 推荐阅读：减毒病毒疗法助力癌症治疗！   03 苏州儿童医院团队鉴定新的神经母细胞瘤超级增强子 近日，苏州大学附属儿童医院潘健和张子木团队 在 Neuro-Oncology 上发表题为 Super-enhancer-driven IRF2BP2 enhances ALK activity and promotes neuroblastoma cell proliferation 的文章， 鉴定出一个由NB主转录因子簇MYCN, MEIS2和HAND2 调节激活的新SE区域，导致靶基因IRF2BP2的异常高表达。IRF2BP2能够与该NB主转录因子簇之间形成正反馈回路，从而在NB中建立稳定持续的高水平IRF2BP2的表达。此外，IRF2BP2还能够与先驱因子AP-1家族成员通过调节NB易感基因ALK的染色质可及性，维持NB细胞增殖与存活。这项研究为NB生物学提供了新的见解，并有可能为NB下调ALK提供替代策略。 推荐阅读：苏州儿童医院团队鉴定新的神经母细胞瘤超级增强子 资本速递 01 14.5亿欧元！GSK与mRNA巨头达成协议 7月4日，葛兰素史克(LSE/NYSE: GSK) 与 CureVac N.V. (Nasdaq: CVAC)宣布，两家公司已将现有合作重组为一项新的授权协议，使双方能优先投资及专注各自的mRNA开发活动。 根据协议条款，CureVac将获得4亿欧元的预付款，以及至多10.5亿欧元的开发、监管和销售里程碑以及分层版税，累计近15亿欧元（117.68亿人民币，以最新汇率计算）的款项。 根据新的协议条款，GSK将全面负责以上候选疫苗的开发和生产。GSK将拥有全球商业化候选疫苗的权利。 推荐阅读：14.5亿欧元！GSK与mRNA巨头达成协议 02 1.7亿美元B轮融资！创新基因疗法注册性试验已启动 近日，眼科基因治疗公司Beacon Therapeutics宣布已完成1.7亿美元的 B轮融资。该融资由Forbion领投，TCGX和Advent Life Sciences参与，现有投资者Syncona Limited、Oxford Science Enterprises、牛津大学也参与其中。 这些资金将用以支持Beacon用于治疗X连锁视网膜色素变性（XLRP）的主打在研基因疗法AGTC-501的持续临床开发，并支持该公司的干性老年性黄斑变性（dAMD）项目的1/2期临床试验。 推荐阅读：1.7亿美元B轮融资！创新基因疗法注册性试验已启动 03 Cartesian LNP-mRNA细胞疗法临床成功，新获融资1.3亿美金！ 近日，Cartesian Therapeutics宣布签订了一份证券购买协议，用于私人投资公开股权（“PIPE”）融资，预计将为公司带来大约1.30亿美元的总收益。 推荐阅读：Cartesian LNP-mRNA细胞疗法临床成功，新获融资1.3亿美金！ 参考资料： 1.https://mp.weixin.qq.com/s/pbFanDicHXsfZAAXnHZW7Q 2.https://mp.weixin.qq.com/s/GkEznBO7lvdlTThW362Erg 3.https://mp.weixin.qq.com/s/b-q0nD0P1VgnX7wlv8URnA 4.https://finance.sina.com.cn/stock/med/2024-07-07/doc-incchkam5612250.shtml 5.https://mp.weixin.qq.com/s/TO5oI7Nw1cz1tu5WkVFgbw 6.https://mp.weixin.qq.com/s/1lMb-HSL-sia6Aho0qUKCw 7.https://mp.weixin.qq.com/s/7z3SMvOeAFlrZYfdXw3kPw 8.https://mp.weixin.qq.com/s/gT_omNuemkJLTux5e6Bhjw 9.https://mp.weixin.qq.com/s/sfYhDx1ZdkS4RWdPF_oiBw 10.https://mp.weixin.qq.com/s/T9swMSo3FHpn7wrWK1xHWg 关于派真生物

▎药明康德内容团队编辑   “直到时间尽头，我们也要找到拯救儿子的方法。”皮罗沃拉基斯（Pirovolakis）夫妇面对医生时，言语无比坚定。他们的孩子迈克尔（Michael）于2017年来到人世，谁也没有料到这个普通又幸福的家庭后面即将会迎来狂风骤雨。大约在迈克尔5个月时，他的母亲察觉到孩子有点难以言说的不对劲，迈克尔在抬头或者举起手指时总是有气无力。 在去往医院后，医生让迈克尔接受了肌张力的训练，之后迈克尔的症状有了一定的好转。但医生仍然表示出了他们的担忧，因为后续检测显示迈克尔的大脑白质和胼胝体有着明显异常。也是这个时刻，迈克尔的病情急转直下，训练带来的改善成果完全消失，并且他还产生了癫痫的症状。很明显这不是简单的肌张力问题，找到迈克尔真正的病因已经刻不容缓。 ▲迈克尔在加拿大多伦多病童医院（图片来源：参考资料[2]，credit：The Hospital For Sick Children） 2019年，分析结果显示迈克尔的AP4M1基因出现了突变，这直接导致了衔接蛋白复合体4的功能缺陷。这类基因缺陷疾病也被称作痉挛性截瘫50型（spastic paraplegia type 50，SPG50），患者会经历发育迟缓、言语功能障碍以及进行性的四肢瘫痪，通常活不到成年阶段。 从患病率来说，SPG50是一种超罕见的疾病，全球患儿数量只有约80人，而在加拿大仅有迈克尔一人被报道患有SPG50，很明显现有疗法无法帮到迈克尔。为了拯救自己的孩子，皮罗沃拉基斯夫妇成立了一个“治愈SPG50”（CureSPG50）的基金会，为迈克尔募集到了大量治疗费用，同时加拿大多伦多病童医院（The Hospital for Sick Children，SickKids）的医生开始全力为迈克尔设计一种可行的治疗方案。 ▲从确诊到基因疗法开展期间的时间线（图片来源：参考资料[1]） 幸运的是，SPG50并非没有逆转的可能。它的病因源头AP4M1基因长度并不长，只有1359个碱基对，这让基因疗法有了介入和发挥的可能性。借助腺相关病毒（AAV）载体，医生可以将正确的AP4M1基因输送进迈克尔体内，当AAV进入细胞后会在细胞核内转录和翻译携带的健康AP4M1基因，进而帮助恢复正常的AP4M1蛋白功能。 在2022年，迈克尔参与了以AAV为基础的SPG50基因疗法临床试验，同时他也是这项试验唯一的患者。研究人员将携带正常AP4M1基因的AAV载体注射到了迈克尔的脑脊液中，这些AAV载体会迅速地前往神经细胞发挥作用。 现在，这项1期临床试验的结果已经以“AAV gene therapy for hereditary spastic paraplegia type 50: a phase 1 trial in a single patient”为题，发表在《自然-医学》上。根据论文，研究者注射的AAV达到了1×1015载体基因组（vg），也是目前通过脑脊液注射的最大病毒载量。由于迈克尔原本缺乏正确的AP4M1蛋白，为了避免突然大量出现的健康蛋白引起免疫反应，研究者还额外给其进行了AP4M1蛋白免疫抑制治疗。 在治疗12个月后，迈克尔并没有展示出严重的不良反应，期间他经历过中性粒细胞减少症和腹痛症状，但都很快地恢复了过来，分析显示他的腹痛症状来自艰难梭菌感染和抗生素副作用。 与此同时，各项评估数据显示迈克尔的各项疾病进展中止了，脑部和脊柱没有炎症变化，大脑萎缩没有进展。此外，迈克尔的疾病症状出现了改善的信号，在治疗前他的下肢痉挛较为严重，仅可以爬行和独自短暂在桌旁站立。 ▲基因疗法让迈克尔多个指标得到改善（图片来源：参考资料[1]） 而在治疗期终点，迈克尔已经可以自己用脚后跟站立了，并且能站立更长时间，也可以使用辅助装置行走，这在治疗之前都是无法做到的。发育评估也显示，他的运动行为有所改善，迈克尔父母也近一年没有反馈过他发生跌倒、癫痫现象。 这些结果都支持了基因疗法拯救迈克尔计划的初步成功。从确诊到使用上基因疗法，医生与研究人员只花费了约3年的时间，这也向我们证明了基因疗法存在快速研发、使用的可能性，这种速度对开展个体化治疗有重要意义。 在迈克尔父母眼中，这只是征服SPG50的一个起点，他们的基金会仍然会继续执行下去，为后续临床试验做好准备，“这不仅仅只是拯救迈克尔，也是为未来更多SPG50患儿带去希望。” 参考资料： [1] Dowling, J.J., Pirovolakis, T., Devakandan, K. et al. AAV gene therapy for hereditary spastic paraplegia type 50: a phase 1 trial in a single patient. Nat Med (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-024-03078-4 [2] Gene therapy halts progression of rare genetic condition in young boy. Retieved July 1, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1049675 [3] Battling SPG50 and changing the world. Retrieved July 1, 2024 from https://www.jax.org/news-and-insights/2022/August/battling-spg50-and-changing-the-world# 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

Pictured: 3D illustration of a short single-stranded oligonucleotide iStock, Dr_Microbe In a Phase I/II study, Ultragenyx’s antisense oligonucleotide GTX-102 led to significant cognitive, behavioral, sleep and gross motor improvements in patients with the rare genetic disorder Angelman syndrome. Ultragenyx Pharmaceutical on Monday provided a Phase I/II update for its investigational antisense oligonucleotide GTX-102, demonstrating substantial symptomatic improvement in patients with the rare genetic disorder Angelman syndrome. The California biotech did not provide specific data in its announcement but said that patients in its dose-escalation cohorts saw “rapid and clinically significant improvement” in cognition after 170 days, compared with natural history data. These patients also demonstrated strong behavioral, sleep, hyperactivity, gross motor and receptive communication improvements after GTX-102 treatment, the company announced. Ultragenyx CMO Eric Crombez in a statement that these interim data show “that treatment with GTX-102 resulted in rapid, multi-domain improvements that continued throughout maintenance dosing,” which in turn could have a “meaningful impact on patients and their families.” Some children have been able to start eating on their own and communicate with their families, Crombez noted. “Our next step is an end of Phase II meeting with the FDA and interactions with other health authorities to enable timely initiation of a Phase III pivotal study,” Crombez added. Despite these positive findings, Ultragenyx’s shares fell 7% on Monday, according to Seeking Alpha . Much of the investors’ apprehension could be due to GTX-102’s safety profile. In the Phase I/II study, Ultragenyx documented three cases of lower extremity weakness, which were deemed serious adverse events and related to the study treatment. All instances were quickly resolved and the patients remain on GTX-102 treatment with no new safety signals. The FDA has also been notified of these safety events but has so far raised no issues or asked for other actions, according to Ultragenyx. Angelman syndrome is a rare and neurogenetic disorder caused by a loss-of-function mutation in the maternal allele of the UBE3A gene, which under normal circumstances produces an enzyme that tags other proteins for destruction. Symptoms include cognitive, motor and balance impairment, as well as debilitating seizures. Patients also typically develop anxiety and difficulties sleeping. GTX-102, an intrathecal investigational antisense oligonucleotide, works by targeting and blocking the expression of the UBE3A-AS gene, which otherwise produces a protein that silences the paternal copy of UBE3A. Nonclinical studies have shown that this mechanism of action reactivates UBE3A expression in neurons, leading to neurological improvements. Ultragenyx is facing competition in the Angelman syndrome space from Ionis, which is developing its own antisense treatment ION582 . Like GTX-102, Ionis’ candidate un-silences the paternal copy of the UBE3A gene to reactivate the production of the protein in neurons. ION582 won the FDA’s Orphan Drug and Rare Pediatric Disease designations in June 2022. Tristan Manalac is an independent science writer based in Metro Manila, Philippines. Reach out to him on LinkedIn or email him at tristan@tristanmanalac.com or tristan.manalac@biospace.com .