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Nat Microbiol | 许代超团队揭示营养状态与程序性坏死的分子关联:葡萄糖感知在
感染
中的关键作用
2024-06-09
·
生物探索
微生物疗法
临床1期
引言 营养状况和焦亡对宿主防御
感染
很重要。然而,在微生物
感染
过程中,将养分感知整合到焦亡中的分子联系尚不清楚。 2024年6月6日,
中国科学院上海有机化学研究所
许代超团队在Nature Microbiology 在线发表题为“Yersinia infection induces glucose depletion and
AMPK
-dependent inhibition of pyroptosis in mice”的研究论文,该研究发现
耶尔森菌感染
诱导小鼠葡萄糖消耗和
AMPK
依赖性的焦亡抑制。 利用代谢谱,该研究发现Yersinia
pseudotuberculosis
感染
导致巨噬细胞细胞内葡萄糖水平显著降低。这导致葡萄糖和能量传感器
AMPK
的激活,在
caspase8
介导的焦亡过程中,
AMPK
在S321位点磷酸化必需激酶
RIPK1
。这种磷酸化抑制
RIPK1
的激活,从而抑制焦亡。通过葡萄糖剥夺、AMPK激动剂或RIPK1-S321E敲入促进
AMPK
-
RIPK1
级联抑制焦亡,导致小鼠对
假结核杆菌感染
的易感性增加。消融巨噬细胞中的
AMPK
或在小鼠中补充葡萄糖对
感染
具有保护作用。总之,该研究揭示了葡萄糖传感和焦亡之间的分子联系,并揭示了假结核杆菌通过降低葡萄糖水平影响宿主
AMPK
激活和限制宿主焦亡以促进
感染
的机制。 焦亡和
IL-1
家族细胞因子对于激活和募集更多的先天和适应性免疫至关重要。成功的病原体已经进化出逃避宿主细胞因子诱导而存活的方法。致病菌 Yersinia释放效应蛋白YopJ,阻断宿主细胞中MAP激酶TGF β活化激酶1 (TAK1)的激活,从而沉默细胞因子的表达。宿主细胞通过激活
Toll样受体(TLRs)
或死亡受体介导的另一种焦亡途径来限制Yersinia感染,这种焦亡途径会激活与受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1 (RIPK1)和
半胱天冬酶-8 (caspase-8)
。裂解GSDMD诱导焦亡。然而,关于
RIPK1
如何在这种可选的焦亡途径中受到调节,知之甚少。 营养状况的作用,如葡萄糖的可用性,越来越被认为是
病原体感染
存活的关键。在
感染
期间,血糖水平会发生显著变化。原则上,这种反应既可以是有益的,也可以是诱导的防御计划,或意外的、有害的、但不可避免的
感染
后果。事实上,葡萄糖的可用性可以促进或抑制微生物
感染
,这取决于病原体。例如,葡萄糖热量补充可以增加
李斯特菌感染
小鼠的死亡率,但可以防止
流感病毒感染
的致命性。然而,葡萄糖水平影响宿主防御的机制仍然难以捉摸。此外,在宿主-病原体相互作用的背景下,营养状态的感知与焦亡途径之间的直接分子联系尚未建立。
AMPK
抑制
耶尔森菌感染
时
RIPK1
激活和焦亡的模型(Credit: Nature Microbiology) 哺乳动物
AMPK
是一种细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶,是对代谢应激作出反应的中心代谢传感器。
AMPK
除了在细胞能量状态下降时被激活外,还能感知葡萄糖的可用性。
AMPK
在宿主防御病原体感染中起关键作用。许多病毒可以触发代谢变化,从而改变
AMPK
活性,从而促进或抑制病毒复制。
AMPK
在
病原体感染
中的多重作用依赖于其参与重要的防御功能,如自噬、线粒体生物发生和
炎症
调节。最近有报道称
AMPK
在代谢应激下抑制
RIPK1
介导的细胞凋亡和坏死凋亡。然而,
AMPK
是否调控焦亡仍然是一个谜。 该研究发现在假
结核杆菌感染
期间,由于细胞葡萄糖水平和能量状态的急剧下降,
AMPK
在巨噬细胞中被激活。
AMPK
是
LPS
/5z7和Yersinia pseudotuberculosis诱导的焦亡的关键调节因子。AMPK磷酸化
RIPK1
的S321残基,从而抑制其激酶活性并抑制焦亡。增强
AMPK-RIPK1
级联可抑制
Yersinia pseudotuberculosis感染
小鼠的焦亡,导致有害反应,而阻断
AMPK
活性可增强焦亡,从而提高Yersinia pseudotuberculosis
感染
小鼠的存活率。该研究揭示了葡萄糖传感和焦亡之间的分子联系,并揭示了Yersinia pseudotuberculosis通过降低葡萄糖水平影响宿主
AMPK
激活和限制宿主焦亡以促进
感染
的机制。 原文链接 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41564-024-01734-6 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“iNature” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版) 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小? 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature |
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机构
中国科学院上海有机化学研究所
适应症
感染
耶尔森菌感染
耶尔森菌假结核感染
[+4]
靶点
AMPK
caspase 8
RIPK1
[+3]
药物
-
标准版
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