Arrowhead公司RNAi疗法ARO-APOC3获得FDA快速通道认定

2023-03-22

研发

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孤儿药快速通道

近日，Arrowhead公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予其自研药物ARO-APOC3快速通道资格，用于降低家族性高乳糜微粒血症（FCS）成年患者的甘油三酯水平。ARO-APOC3曾被FDA和欧盟授予孤儿药资格。ARO-APOC3是Arrowhead公司开发的临床在研RNAi疗法，目前正在开发作为严重高甘油三酯血症和FCS的潜在治疗方法，其中治疗FCS的Ⅲ期PALISADE临床研究（NCT05089084）正在进行中。

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来源: SYNAPSE

家族性高乳糜微粒血症（FCS）是一种罕见遗传性疾病，由脂蛋白脂酶(或相关功能蛋白)编码基因突变所引起。由脂蛋白酶（LPL）、载脂蛋白C-II（APOC II）、高密度脂蛋白结合蛋白1（GPIHBP1）基因缺陷引起。载脂蛋白C3（APOC3）蛋白在调节这类脂质异常中起到重要的作用，它能够抑制肝细胞清除富含甘油三酯（TG）的脂蛋白颗粒，导致血液中的甘油三酯和LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平升高，而HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）水平降低。APOC3的功能突变的不仅降低乳糜微粒、LDL-C、残余胆固醇等和升高HDL-C水平，还可以显著降低FCS的发生风险。除了FCS之外，高甘油三酯血症（SHTG）也显著增加了急性胰腺炎的发生风险。

当前，RNA干扰技术在全球已被广泛使用，科学界也将这种技术称为RNAi。RNAi是一种存在于活细胞的机制，可抑制特定基因表达，从而影响特定蛋白质产生。ARO-APOC3作为一种特异性抑制APOC3表达的RNAi，旨在特异性沉默肝脏中APOC3 mRNA的表达，减少循环血液中的APOC3和TG，为降甘油三酯治疗提供了新的思路。

ARO-APOC3正在进行FCS患者的Ⅲ期PALISADE临床研究、SHTG患者的Ⅱ期SHASTA-2临床研究和MD患者的Ⅱ期MUIR临床研究。2022年年末，Arrowhead公布了SHASTA-2试验的中期数据。研究人群为初始空腹TG>500mg/dL和筛查期间空腹TG为500-4000mg/dL的高甘油三酯血症患者。ARO-APOC3组受试者分为10mg组、25mg组、50mg组及对照组，所有患者在初始及12周时给药。主要研究终点是相对于基线时TG、APOC3、non-HDL-C、LDL-C和HDL-C的变化水平。

结果显示，实验组的所有患者在TG、LDL-C、non-HDL-C和残余胆固醇上均有不同程度的升高，在HDL-C上有不同程度的降低。随访16周时，安慰剂组APOC3升高了11%，而不同剂量的ARO-APOC3治疗组则均显著降低（73%、82%、87%）。而对于TG水平来说，安慰剂组和治疗组虽然均有降低，但是ARO-APOC3的降低幅度更大，在78%-86%之间。此外，安慰剂组non-HDL-C升高了3%，而不同剂量的ARO-APOC3则分别降低了37%、45%和34%。而对于HDL-C水平来说，安慰剂组和治疗组虽然有不同程度的升高，但是ARO-APOC3的升高幅度更大，25 mg ARO-APOC3组升高了99%。迄今为止的SHASTA-2试验中期结果表明，在所有剂量水平下，ARO-APOC3均可持续降低血清APOC3、TG和non-HDL-C水平，同时增加HDL-C水平。

厦门大学附属心血管病医院王焱教授评论：“研究结果提示，APOC3可大幅提高HDL-C水平，在缺乏APOA1的情况下促进HDL的从头生物合成。接受ARO-APOC3的受试者血脂降低水平在初次给药3个月内保持稳定，同ARO-ANG3一样证明了siRNA制剂的长效性，有利于提高患者依从性。然而，ARO-APOC3不仅不能降低，反而升高了LDL-C水平，提示靶向该分子不能很好地控制心血管疾病的主要风险，需要与降低LDL-C的靶向药联合使用。”

参考资料：

https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-receives-fda-fast-track-designation-aro-apoc3

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