多发性硬化药物研发需考虑哪些事项？CDE发布征求意见稿

2022-11-26

▎药明康德内容团队报道近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）发布了《多发性硬化治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，希望通过对多发性硬化不同治疗目标药物研发考虑因素以及临床试验设计关键要素的讨论，为多发性硬化治疗药物的临床研发和评价提供参考。征求意见时限为自发布之日起1个月。（在医药观澜公众号回复“多发性硬化”可下载征求意见稿全文）根据征求意见稿，该指导原则旨在为用于多发性硬化治疗的化学药品和治疗用生物制品的研发提供指导，对多发性硬化不同治疗目标药物研发的考虑因素以及临床试验设计的关键要素进行讨论，主要聚焦于延缓疾病进展的治疗药物。旨在治疗神经功能障碍并发症的药物不在本指导原则的范围之内。截图来源：CDE官网一、多发性硬化疾病特点及治疗现状多发性硬化（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑。本病病因尚不明确，目前认为可能是由多种因素共同作用导致。全世界有超过280万人受到多发性硬化的困扰。根据《多发性硬化患者生存报告（2018）》，中国预计至少3万名患者。基于中国医院质量监测系统，中国儿童多发性硬化发病率为0.055/10万，成人为0.288/10万。在中国，多发性硬化已被纳入《第一批罕见病目录》。多发性硬化根据病程临床分为4个类型，分别为：复发缓解型多发性硬化（RRMS）、继发进展型多发性硬化（SPMS）、原发进展型多发性硬化（PPMS）、进展复发型多发性硬化（PRMS）。根据多发性硬化的发病及预后情况，还有良性型多发性硬化和恶性型多发性硬化两种类型。此外，临床孤立综合征（CIS）和放射学孤立综合征（RIS）也是多发性硬化临床诊断中需要关注的特殊类型。多发性硬化的诊断需以客观病史和临床体征为依据，在充分结合实验室（特别是MRI和脑脊液）检查并排除其他疾病后方可确诊。目前多发性硬化的治疗包括急性期治疗、缓解期治疗、对症治疗和康复治疗。二、临床研发的整体考虑根据征求意见稿，多发性硬化药物临床研发的整体考虑包括治疗的目标、延缓疾病进展治疗药物研发的特殊考虑和研究人群三个部分。此部分总结了多发性硬化主要的治疗目标，并根据复发型多发性硬化、继发进展型多发性硬化和原发进展型多发性硬化不同的疾病特点和治疗目标，重点介绍了延缓疾病进展治疗药物研发设计的总体考虑。此外，在研究人群部分，阐述了多发性硬化临床试验中研究人群选择的总体考虑以及特殊人群（儿科和老年人群）的研发考虑。三、临床药理学研究临床药理学研究分为药代动力学、药效学和药物相互作用三个部分。临床药理学研究可参考相关指导原则进行。此外，指导原则还提出了联合治疗早期临床研发阶段的考虑。四、探索性临床试验探索性临床试验部分介绍了该阶段的研发设计考虑，包括受研究人群选择、主要终点选择、生物标志物选择以及联合治疗的考虑。在复发型多发性硬化探索性临床试验中，使用MRI相关参数（如果可获得）作为主要终点评估初步有效性或确定剂量是可以接受的。对复发和其它有临床意义的结果也应评估。根据新治疗药物的作用机制和其作用的疾病阶段，缺少MRI影像改变可能并不代表缺少临床活动性。在SPMS或PPMS中，MRI检查意义有限，除了支持性MRI数据，也需要对神经功能的恶化进行评估，需要更长的临床试验周期。指导原则建议在药物研发过程中，考虑寻找能够有效反映疾病活动性、治疗效应和长期预后的生物标志物（包括但不限于免疫活性、髓鞘再生和药物基因组学的标志物），有助于从患者选择、剂量优化、失败患者的早期和晚期识别等方面提高确证性临床试验的效率。如果计划联合治疗，应在此阶段对一般临床安全性以及是否出现多发性硬化恶化情况进行评估。五、确证性临床试验确证性临床试验分为不同治疗目标药物的试验设计和用于有效性评估的方法两个部分。该部分重点阐述了急性复发治疗和延缓疾病进展治疗的临床试验研发设计关键要素，并介绍了联合治疗的临床试验设计考虑。此外，对残疾进展评估、复发评估、核磁共振成像评估和健康相关生活质量评估的方法进行了阐述。六、安全性评估除了常规的安全性观察，还应根据研究药物所属类别的特点，有针对性的对该类药物的潜在不良反应进行评估，例如与干扰素使用相关的抑郁症和癫痫发生。在多发性硬化中使用或试验的药物主要以免疫调节剂的形式发挥作用，因此应特别关注严重感染、自体免疫性疾病以及与免疫监视降低相关事件的发生。具有免疫调节/抑制作用的药物联合使用可能会增加这些风险。指导原则从器官特异不良事件和长期安全性两方面进行了安全性研究讨论。在医药观澜公众号回复“多发性硬化”可下载征求意见稿全文。了解更多罕见病相关知识及研究进展请点击访问我们的小程序参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Nov 18，2022, From https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/c181ad11d5f1add2f86385025fa38321本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。