独辟蹊径避开肿瘤免疫竞争红海，PD-1单抗、IL-2治疗自身免疫疾病行吗？

2021-03-12

抗体免疫疗法并购

新闻事件：今年2月，默克公司宣布将通过一家子公司以每股60美元的现金价格（大约18.5亿美元的总股权价值）收购Pandion Therapeutics。

PandionTherapeutics正在开发旨在解决自身免疫性疾病患者未满足需求的新型疗法。Pandion的TALON药物设计和发现平台，使该公司能够使用免疫调节效应器模块创建候选药物流水线，并能够将效应器模块（Effector）与组织靶向的系链模块（Tethers）以双功能形式组合在一起。

Pandion首席执行官Rahul Kakkar医学博士

TALON™平台：

TALON™全称Therapeutic Autoimmune reguLatOryproteiN，即治疗性自身免疫调节蛋白。药物包括3个模块——效应器模块（Effector）、系链模块（Tethers）和蛋白骨架结构。

免疫效应模块模仿免疫控制节点的作用。这些效应模块与蛋白质骨架结合能够发挥全身系统给药作用，或者进一步与基于抗体的组织靶向系链模块结合，将药物集中在靶器官内。

效应器模块：效应器模块是传递生物效应的生物大分子，特异性激活免疫网络中的调节控制节点。正在开发的效应器功能包括激活和扩增调节性T细胞（Tregs）、抑制过度活跃的常规T细胞（Tconv）和调节免疫微环境。

组织选择性系链模块：模块化方法可以实现在免疫调节分子上加入组织选择性系链模块，从而有效精确地将免疫调节分子递送至免疫攻击部位。将免疫效应模块库与组织选择性系链模块库进行匹配的能力，使公司能够快速创建一系列双功能分子，以实现效应分子有效载荷的局部递送。

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来源: 生物制药进展杂评

产品管线：

Pandion专注于开发针对多种自身免疫和炎症适应症的疗法，正在推进针对关键免疫节点的精密免疫调节剂，包括主要候选药物PT101。使用其TALON™平台，还开发了新颖的PD-1激动剂和其他全身或组织靶向的免疫控制药物。组织靶向器官包括肠道、肝脏、皮肤、肾脏和胰腺。

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来源: 生物制药进展杂评

IL-2靶点候选药物：

IL-2是对所有T细胞至关重要的生长因子。在低浓度下，它会激活并扩增调节性T细胞（Tregs），进而调节免疫反应并减弱自身免疫力。在高浓度下，IL-2还可以激活促炎免疫细胞，例如常规T细胞（Tconv）和NK细胞。

与Tconv和NK相比，Treg对IL-2的敏感性更高。敏感性受到免疫细胞上IL-2受体形式的影响，Treg表达IL-2R α、β和γ亚基组成的三聚体IL-2受体，而Tconv和NK细胞表达β和γ亚基组成的二聚体IL-2受体。

Pandion对IL-2进行了工程改造，IL-2突变蛋白能够选择性地结合含alpha的IL-2R三聚体，从而优先扩增和激活Tregs。

Treg在自身免疫中起关键作用，其扩增和激活是许多自身免疫疾病潜在治疗方法。在使用低剂量天然IL-2激活Treg的临床试验中，总Treg增加两倍与多种自身免疫性疾病的临床获益相关。

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来源: 生物制药进展杂评

PT101：

Pandion的主要候选产品PT101是IL-2突变蛋白与Fc蛋白质骨架的融合，体外、体内和Ia期临床试验表明，PT101选择性地调节Treg细胞，同时不激活促炎细胞（例如常规T细胞和NK细胞）。

在Ia期试验中，PT101被证明具有良好的耐受性，没有严重的不良事件。在该试验中，PT101有选择地扩增总Treg，其平均最大增加幅度比基线高3.6倍，此外，还扩增了一部分激活的Treg（CD25+ Treg），其平均最大增加幅度超过基线72.5倍。在全部研究剂量下Tconv或NK细胞均没有扩增。

Pandion正在开发用于皮下给药的PT101，用于治疗多种自身免疫和炎性疾病，重点是溃疡性结肠炎（UC）和系统性红斑狼疮（SLE）患者。预计将于2021年中期在UC中启动1b / 2a期临床试验，并于2021年下半年在SLE中启动2期临床试验。

PT002：

PT002是一种双功能分子，由IL-2突变蛋白和MAdCAM系链组成。MAdCAM在胃肠道中组成性表达，是免疫细胞向肠道组织运输的关键受体。Pandion的MAdCAM系链是专利抗体，能够将IL-2突变蛋白定位于肠道，但不会干扰MAdCAM功能。PT002具有增加IL-2突变蛋白肠道浓度和效应作用的潜力，可作为一种治疗肠道自身免疫性疾病的方法。PT002目前正在临床前研究中。

PD-1靶点候选药物：