ADC到底是什么？（十一）时空转换

2024-06-29

抗体药物偶联物多肽偶联药物

抗体与抗原结合能力强、特异性高，但分子量很大、进入肿瘤微环境速度慢，幸好抗体半衰期较长、能有足够时间探索。所以ADC虽然很执着但找到肿瘤靶点速度较慢，夜长梦多、绝大多数毒素在缓慢的寻找过程中在正常组织释放、带来毒性。PDC/SMDC虽然进入肿瘤更快，但是亲和力、特异性、内吞都略逊一筹。分子量小也导致偶联药物清除率较高，需要更频繁给药，进入肿瘤快但离开人体更快也还是不行。为了把找不同偶联药物的优势都充分利用起来业界也在探索一些更为复杂的时空腾挪策略。一个策略是所谓的pre-targeting。大的思路是利用抗体特异性和亲和力较高的优点先潜入肿瘤微环境，等充分占据靶点后再派遣行动迅速的毒素去与抗体接头、里应外合完成杀伤。早期的技术包括抗体和核酸导向酶疗法（ADEPT、GDEPT），把激活肿瘤杀伤前药的酶通过抗体或核酸带入肿瘤微环境。因为酶自己没有杀伤力，所以对肿瘤和正常细胞都不会带来伤害，因此可以有非常充裕时间寻找靶点。完成在肿瘤微环境的埋伏后，可以派小分子前药去接头。小分子药物进入微环境能力很强，很快可以找到特异激活酶而被激活杀伤肿瘤。酶因为是个催化剂所以不需要太高剂量、理论上比最毒的毒素剂量还要低。Transgene有一个溶瘤病毒TG6002，携带了一个可以把5-FU前药5-FC代谢成活性原药的FCU1基因。因为肿瘤异质性所以这些策略使用的小分子药物还是需要有旁观者杀伤能力。另外一个技术主要在核药应用较多。核药因为不需要激活就有杀伤力，所以抗体带着核药去找靶点非常麻烦，因为在抗体不紧不慢的寻找过程中核药会持续给正常组织带来伤害。所以业界借鉴ADEPT的思路设计了不携带核素、但携带能与核素里应外合的抗体，最常用的是生物素/卵白素系统和配对核酸。生物素/卵白素复合物是迄今为止最稳定的小分子蛋白复合物，分子量只有240 的生物素与卵白素结合释放的自由能高达20千卡/摩尔、转化为结合常数达到飞摩尔级。核酸正义反义链的结合也是高特异、高强度，前年获得诺贝尔化学奖的点击化学也被用到核药的pre-targeting。携带生物素或卵白素的抗体可以先打进体内，此时抗体人畜无害、可以按自己节奏去找隐藏在肿瘤深处的靶点。然后给药携带卵白素或生物素（与抗体携带的部分互补）的核素，无论生物素还是卵白素都可以快速进入肿瘤微环境与另一半汇合，所以在正常组织里闲逛的时间减少、降低系统毒性。但是卵白素有在肾蓄积的坏习惯，需要做一些化学修饰。生物素分子量非常小，即使加上与核素配位的配体也不大，所以如果不能及时找到抗体-卵白素融合蛋白也会被快速清除，降低系统毒性。这些策略对于内吞比较慢或抗原与抗体结合下调不明显的靶点如HER2尤其适用，因为抗体有足够时间在肿瘤细胞表面等待毒素。另一个策略是阻断肿瘤外靶点，如果与pre-targeting对应可以叫de-targeting。肿瘤抗原没有100%特异的，即只在肿瘤细胞表达、在正常细胞无表达。正常组织因为血管结构正常更容易被抗体浸润，所以低剂量抗体或ADC首先会与正常细胞的抗原结合，这也是经常看到低剂量抗体清除率更高、低剂量抗体显影剂被正常组织吸收的原因。有人利用这个性质开发ADC与单抗的组合。单抗因为没有携带毒素所以毒性较小，一个所谓carrier剂量的单抗可以与ADC联用，占据一部分正常组织靶点迫使ADC去肿瘤微环境中去找抗原阳性肿瘤细胞。肿瘤微环境中在血管附近的肿瘤阳性细胞会优先与ADC结合，形成所谓的结合位点障碍（binding site barrier），如同地铁附近房子优先被房客租住。无毒素单抗也会参加这部分靶点竞争，迫使ADC到更深层肿瘤、改善分布和疗效（例如下图EGFR抗体改善ADC肿瘤浸润）。但是这些策略还没有产生真正在临床试验中显示足够优势的治疗方案。肿瘤毕竟是从正常组织演化而来，运营机制几乎都是来自正常组织、BCL-ABL这样变异驱动的肿瘤不多，所以实现特异性杀伤非常困难。肿瘤再生能力超过正常细胞、而且只要不杀干净就可能复发，而正常组织少量损伤就危及生命，也增加了对药物选择性的要求。虽然制药业积累了大量药物设计经验和知识，要通过底层设计真正发现高效药物还是非常困难的。