Brigatinib

点击蓝字 关注我们 引用本文：王欣怡, 穆宁, 刘梅, 等. 克唑替尼治疗洛拉替尼耐药伴MET扩增的EML4-ALK基因融合阳性晚期肺腺癌1例[J]. 中国肺癌杂志, 2024, 27(12): 956-960. 【摘要】 肺癌是引起全球肿瘤死亡的重要原因，其中间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）基因融合的患者占非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的3%-7%。近年来，多种酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）类药物显著改善了转移性ALK基因融合阳性NSCLC患者的生存情况，但仍有患者因耐药而发生疾病进展。本文回顾性分析1例棘皮类微管关联蛋白样4（echinoderm microtubule associated protein like 4，EML4）-ALK融合V3亚型的晚期肺腺癌患者在洛拉替尼治疗耐药后伴间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor, MET）扩增，应用克唑替尼与洛拉替尼联合靶向治疗后患者的肿瘤病灶有效控制，为临床进一步探索ALK-TKIs耐药后治疗模式提供参考。 【关键词】 肺肿瘤；ALK基因融合；MET扩增；洛拉替尼；克唑替尼；分子靶向治疗 间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal- epithelial transition factor, MET）基因融合在非小细胞肺癌（non small cell lung cancer, NSCLC）中的发生率为3%-7%，其中棘皮类微管关联蛋白样4（echinoderm microtubule associated protein like 4, EML4）-间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）是ALK基因融合NSCLC的主要变体，以EML4-ALK V1和V3亚型最为常见，占EML4-ALK变体总数的75%-80%[1]。研究[2]表明，EML4-ALK V3亚型或伴有TP53突变的ALK基因融合阳性NSCLC患者预后相对较差，而V3亚型伴TP53共突变的患者预后更差。本文报道1例EML4-ALK融合V3亚型伴TP53共突变的晚期肺腺癌患者经洛拉替尼（Lorlatinib）治疗16个月后，出现疾病进展（progressive disease, PD），胸水标本基因检测结果提示EML4-ALK融合V3亚型伴MET扩增，应用克唑替尼（Crizotinib）与洛拉替尼联合靶向治疗后患者的肿瘤病灶得到有效控制，现报道如下。 1   病例资料 患者，女性，71岁，2023年1月因“咳嗽伴喘憋，活动后加重1周”就诊于外院，行胸部电子计算机断层扫描（computed tomography, CT）检查，考虑左肺癌，予支持治疗后症状缓解。2023年2月因左侧颈部水肿于外院再行胸部CT检查，提示左肺恶性占位伴双侧肺内及多发淋巴结转移，合并左侧胸腔积液及心包积液，肿瘤原发灶-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis, TNM）分期为T3N3M1a IV期。2023年2月6日行颈部淋巴结穿刺活检，病理结果提示：转移性低分化癌，倾向腺癌。同期穿刺组织标本送基因检测，结果回报为：EML4-ALK（6号内含子：19号内含子）重排；程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）：肿瘤细胞阳性比例分数（tumor proportion score, TPS）为85%，联合阳性分数（combined positive score, CPS）为90%，微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）为6.04%，肿瘤突变负荷（tumor mutationa burden, TMB）为5.01 Muts/Mb；TP53 c.853G>A p.E285K 8号外显子错义变异。2023年2月14日患者为行分子靶向治疗就诊于我院，开始洛拉替尼100 mg qd口服。肿瘤标志物（2023年2月18日）细胞角质蛋白19片段（cytokeratin-19 fragment, CYFR A21-1）：305 ng/mL。胸部增强CT（2023年2月22日）示：左下肺门软组织结节，符合肺癌表现；左肺下叶多发转移瘤，双侧锁骨上窝、颈后三角区、纵隔内、贲门旁多发淋巴结转移（图1A）。2023年9月23日患者入院复查，肿瘤标志物CYFRA21-1：0.209 ng/mL。胸部增强CT（2023年9月25日）示：左下肺门结节、左肺下叶微结节及双侧锁骨上窝、腋窝、颈后三角区、纵隔内、贲门旁多发淋巴结转移灶均较前减小（图1B）。肿瘤疗效评价为部分缓解（partial response, PR）。2024年2月19日患者再次入院复查，肿瘤标志物CYFR A21-1为3.21 ng/mL。胸部增强CT示（2024年2月20日）：左肺下叶微结节较前无著变，双侧锁骨上窝、腋窝、颈后三角区、纵隔内、贲门旁多发淋巴结转移，较前略增大，心包及左侧胸腔少量积液（图1C）。肿瘤疗效评价为疾病稳定（stable disease, SD）,院外继续洛拉替尼100 mg qd口服分子靶向治疗。2024年6月29日患者因“喘憋伴咳嗽咳痰近1周”入院，肿瘤标志物CYFR A21-1：35.2 ng/mL，较前明显增高。胸部CT（2024年6月29日）示：相较于2024年2月20日检查结果，左肺下叶微结节此次显示不清，双侧锁骨上窝、纵隔内、贲门旁、腋窝多发淋巴结转移，左侧大量胸腔积液（图1D）。肿瘤疗效评价为PD。2024年7月1日行胸腔穿刺引流，同日予培美曲塞800 mg联合卡铂500 mg静脉化疗，2024年7月5日起予2次贝伐珠单抗联合顺铂胸腔灌注化疗，间断引流胸腔积液后患者喘憋症状较前好转，化疗后患者发生IV度骨髓抑制，体能状况（performance status, PS）评分为3分，予对症支持治疗。2024年7月16日患者再次出现喘憋，引流出大量乳糜状胸腔积液，送检基因检测及病理检查，2024年7月18日胸水病理结果回报：见核异型细胞，免疫组化考虑为肺腺癌；基因检测结果回报：ALK基因融合：EML4-ALK（E6:A20），MET基因拷贝数扩增，扩增倍数：4.0；MSI为微卫星稳定（microsatellite stability, MSS）。结合基因检测及病理结果，该患者为EML4-ALK V3亚型伴MET扩增的肺腺癌，2024年7月20日起口服单药克唑替尼靶向治疗，250 mg bid。复查床旁胸部X线提示胸腔积液较前明显减少（2024年7月16日，图2A；2024年7月23日，图2B），胸腔积液肿瘤标志物（CYFRA21-1）较前下降（2024年7月1日：405 ng/mL vs 2024年7月17日：10.3 ng/mL），考虑克唑替尼靶向治疗有效。2024年8月16日患者再入院，肿瘤标志物CYFRA21-1：34.1 ng/mL，胸部CT检查示：左侧胸腔积液较前减少，双侧锁骨上窝、腋窝、纵隔、贲门旁多发淋巴结转移灶部分增大（图2C）。头部增强磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）（2024年8月19日）示：左侧小脑半球异常信号，转移瘤可能性大。疗效评价为脑部病灶局部进展，予调整靶向治疗用药，克唑替尼250 mg qd口服，联合洛拉替尼50 mg qd口服，后患者头晕、喘憋症状较前好转出院。患者2024年9月3日因神志恍惚就诊于我院，血细胞分析（2024年9月4日）示：白细胞计数：14.55×109/L，中性粒细胞绝对值：12.34×109/L，快速C反应蛋白：205.45 mg/L，肿瘤标志物CYFRA21-1：4.95 ng/mL，较前明显降低。2024年9月4日患者因与肿瘤进展无关的肺部感染导致呼吸衰竭去世。该患者克唑替尼与洛拉替尼联合治疗16 d，克唑替尼治疗洛拉替尼耐药后的无进展生存期（progression-free  survival, PFS）为47 d。 2  讨论 ALK基因是NSCLC中常见的致癌基因之一，通过与启动子基因（如EML4）的重排导致ALK融合蛋白的表达，这些ALK融合蛋白二聚化后激活ALK激酶，引起RAS-MAPK、PI3K-AKT-mTOR和JAK-STAT等下游信号通路转导失控，诱导肿瘤细胞增殖分化[3]。近年来，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）类药物在ALK融合阳性晚期NSCLC患者中展现出优异的治疗效果，目前国内已获批上市的药物包括第一代ALK-TKIs克唑替尼，第二代ALK-TKIs塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布格替尼（Brigatinib）、恩沙替尼（Ensartinib）以及第三代ALK-TKIs洛拉替尼，极大地改善了ALK融合阳性转移性NSCLC患者的预后[4]。 本病例患者病理类型为肺腺癌，基因检测结果提示为EML4-ALK融合V3亚型伴TP53突变。一项全球II期研究结果[5]显示，洛拉替尼对既往接受过至少1次ALK-TKIs治疗的患者有效，客观缓解率（objective response rate, ORR）为47%，颅内反应率为63%，在既往接受过至少1次第二代ALK-TKIs治疗的患者中，ORR为40%，PFS为6.9个月。III 期CROWN研究[6]结果显示，洛拉替尼作为晚期ALK融合阳性NSCLC患者一线治疗，疗效明显优于克唑替尼，PD或死亡风险降低72%，中枢神经系统进展时间显著延长（96% vs 60%的患者在12个月时存活，无中枢神经系统进展；HR=0.07，95%CI: 0.03-0.17）。因洛拉替尼在ALK融合阳性NSCLC患者中良好的治疗效果，2024年美国国立综合癌症网络NSCLC指南将洛拉替尼推荐为晚期ALK融合阳性NSCLC患者治疗的一线治疗方案。 部分研究表明洛拉替尼的疗效会受到EML4变体类型的影响。III期CROWN研究[7]中比较了ALK-TKIs在EML4-ALK变异亚型间及是否伴随TP53突变或者其他潜在耐药突变的疗效，结果显示对于EML4-ALK融合V1、V2亚型，洛拉替尼组对比克唑替尼组的ORR更高（V1亚型：80.0% vs 50.0%；V2亚型：85.7% vs 50.0%；其他亚型：86.7% vs 66.7%），对于EML4-ALK V3亚型，无论是否合并TP53突变，洛拉替尼与克唑替尼相比均可改善ORR（73.9% vs 72.2%）和PFS（33.3 vs 5.5个月）。Zhang等[2]比较了6种上市ALK-TKIs对EML4-ALK融合V1和V3亚型的半数抑制浓度（half-maximal inhibitory concentration, IC50）。结果显示，在EML4-ALK融合V1亚型中，所有ALK-TKIs的IC50均不同的倍数低于V3亚型，提示了V3亚型对ALK-TKIs更具抗性，这可能是由于其内部具有更紧密的蛋白质构象从而增加了细胞内蛋白质的稳定性，引发了相对和统一的内在“抵抗”模式。因此，我们应该考虑在EML4-ALK融合V3亚型患者病程早期引入更积极的治疗。此外，TP53突变在多种肿瘤中均是常见的基因组改变，其可通过破坏P53蛋白肿瘤抑制功能促进肿瘤发展，在EML4-ALK融合变体中约有20%患者伴有TP53突变，这部分患者易发生更多的转移和更差的预后[8]。基于以上研究结果及指南推荐，我们在本例患者一线治疗中应用洛拉替尼100 mg qd口服，服药期间定期复查，肿瘤疗效评价为PR。患者服药16个月后再次出现胸闷憋气等症状，结合入院影像学表现疗效评价为PD。患者再行病理及基因检测（胸水），结果提示为EML4-ALK融合V3亚型伴MET扩增的肺腺癌。 近期有关洛拉替尼耐药机制的研究[9,10]表明，约1/3患者发生由ALK激酶结构域突变诱导的获得性耐药，而2/3患者发生由旁路信号激活或表型转化等ALK非依赖性耐药机制。MET扩增是ALK-TKIs类药物重要的非依赖性耐药机制之一，约15%的ALK抑制剂复发患者中检测到MET扩增[10]。克唑替尼是有效的MET抑制剂，此前一项I-II期研究[11]发现，联合应用EGFR和MET抑制剂可诱导EGFR抑制剂耐药伴MET扩增肿瘤细胞的重新应答，但迄今为止在ALK融合阳性患者中这种联合用药的治疗经验仍然十分有限。Dagogo-Jack等[10]报道，在2例MET扩增的耐药患者中，ALK抑制剂（洛拉替尼）与MET抑制剂（克唑替尼）联合用药在初期治疗时取得了可观的临床疗效，但3个月后发生PD，经活组织检查提示耐药细胞可能发生了其他改变，降低了对双重ALK/MET联合治疗的敏感性。这些提示MET抑制剂联合用药在临床上是可行有效的。考虑患者化疗后发生严重骨髓抑制，PS评分较差（3分），我们首先尝试应用克唑替尼250 mg bid口服，服药后症状和胸腔积液呈好转趋势，但1个月后出现头晕症状，头部强化MRI发现发生脑转移灶，考虑克唑替尼药代动力学耐药有关，患者PS评分差，用药方案调整为克唑替尼250 mg qd口服，联合洛拉替尼50 mg qd口服，患者临床症状较前明显好转，肿瘤标志物较前下降。但遗憾的是，患者于2024年9月4日因呛咳或误吸诱发与肿瘤进展无关的肺感染，引起呼吸衰竭，导致死亡。 值得一提的是，本例ALK融合阳性肺腺癌患者同时伴有PD-L1高表达。尽管近年来免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）广泛应用于缺乏靶向驱动基因阳性的NSCLC患者，但是否将其纳入ALK融合阳性伴PD-L1高表达NSCLC患者的治疗仍存在争议。PD-L1表达可通过诱导ALK融合阳性肿瘤细胞的致癌信号上调，导致PD-L1表达水平和ICIs获益之间的预测相关性丧失，从而否定了PD-L1水平作为该人群中生物标志物的可靠性[1]。Mazieres等[12]对271例KRAS基因突变、125例EGFR基因突变、43例BRAF基因突变、36例MET基因突变、29例HER2基因突变、23例ALK基因融合阳性、16例RET基因融合阳性、7例ROS1基因融合阳性以及1例复合驱动基因阳性的晚期NSCLC患者接受程序性细胞死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/PD-L1抑制剂的疗效进行回顾性分析，这些患者主要在二线治疗（42%）、三线治疗（26%）或后期治疗（27%）中接受了ICIs治疗，研究结果表明PD-1/PD-L1抑制剂对EGFR、ALK和HER2亚组患者疗效有限。总的来说，现有数据并不支持ALK融合阳性伴PD-L1高表达NSCLC患者在靶向治疗进展后中接受ICIs单药治疗。然而，对于类似于本报道中靶向基因突变伴PD-L1高表达的NSCLC患者，在后线ALK-TKIs治疗失败后可尝试与化疗、免疫治疗或抗血管生成药物联合用药的治疗模式，与单独化疗或联合抗血管生成药物相比，可能会改善预后。 该病例提示基因检测对于肺腺癌患者的后线诊疗具有重要的指导意义。洛拉替尼对EML4-ALK融合V3亚型是一种有效的治疗选择，在转化为EML4-ALK融合V3亚型伴MET扩增肺腺癌后，洛拉替尼与克唑替尼或其他MET抑制剂联合用药可能会改善患者的生存情况，单药ALK-TKIs序贯治疗可能不是ALK融合阳性的转移性NSCLC患者在靶向治疗进展后逆转耐药的最佳答案，因此在后线治疗中如何联合用药来预防和克服耐药性仍需进一步探索。 参考文献 1 Cooper AJ, Sequist LV, Lin J J. T hird-generation EGFR and ALK inhibitors: mechanisms of resistance and management. Nat Rev Clin Oncol, 2022, 19(8): 499-514. doi: 10.1038/s41571-022-00639-9 2 Zhang SS, Nagasaka M, Zhu V W, et al. Going beneath the tip of the iceberg. Identifying and understanding EML4-ALK variants and TP53 mutations to optimize treatment of ALK fusion positive (ALK+) NSCLC. Lung Cancer, 2021, 158: 126-136. doi: 10.1016/j.lungcan.2021.06.012 3 Kondo N, Utsumi T, Shimizu Y, et al. MIG6 loss confers resistance to ALK/ROS1 inhibitors in NSCLC through EGFR activation by low-dose EGF. JCI Insight, 2023, 8(24): e173688. doi: 10.1172/jci.insight.173688 4 Friedlaender A, Perol M, Banna GL, et al. Oncogenic alterations in advanced NSCLC: a molecular super-highway. Biomark Res, 2024, 12(1): 24. doi: 10.1186/s40364-024-00566-0 5 Shaw AT, Solomon BJ, Besse B, et al. ALK resistance mutations and efficacy of lorlatinib in advanced anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2019, 37(16): 1370-1379. doi: 10.1200/jco.18.02236 6 Shaw AT, Bauer TM, De Marinis F, et al. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2020, 383(21): 2018-2029. doi: 10.1056/NEJMoa2027187 7 Bearz A, Martini J F, Jassem J, et al. Efficacy of lorlatinib in treatmentnaive patients with ALK-positive advanced NSCLC in relation to EML4::ALK variant type and ALK with or without TP53 mutations. J Thorac Oncol, 2023, 18(11): 1581-1593. doi: 10.1016/j.jtho.2023.07.023 8 Qin K, Hou H, Liang Y, et al. Prognostic value of TP53 concurrent mutations for EGFR-TK Is and A LK-TK Is based targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis. BMC Cancer, 2020, 20(1): 328. doi: 10.1186/s12885-020-06805-5 9 Shimizu Y, Okada K, Adachi J, et al. GSK 3 inhibition circumvents and overcomes acquired lorlatinib resistance in ALK-rearranged nonsmall-cell lung cancer. NPJ Precis Oncol, 2022, 6(1): 16. doi: 10.1038/ s41698-022-00260-0 10 Dagogo-Jack I, Yoda S, Lennerz JK, et al. MET alterations are a recurring and actionable resistance mechanism in A LK-positive lung cancer. Clin Cancer Res, 2020, 26(11): 2535-2545. doi: 10.1158/1078-0432. Ccr-19-3906 11 Piotrowska Z, Isozaki H, Lennerz JK, et al. Landscape of Acquired resistance to osimertinib in EGFR-mutant NSCLC and clinical validation of combined EGFR and RET inhibition with osimertinib and BLU-667 for acquired RET fusion. Cancer Discov, 2018, 8(12): 1529-1539. doi: 10.1158/2159-8290.Cd-18-1022 12 Mazieres J, Drilon A, Lusque A, et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Ann Oncol, 2019, 30(8): 1321-1328. doi: 10.1093/annonc/mdz167 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 编辑：Lagertha 审核：松月

点击蓝字，关注我们 中国胸部肿瘤研究协作组, 健康中国研究中心癌症防治专家委员会, 广东省医师协会临床试验专业委员会. 中国县域肺癌临床诊疗路径（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(1): 1-25. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240710-00283. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  规范肺癌诊疗是提升肺癌患者生存率、降低死亡率的关键措施。目前县域医院依然普遍面临先进医疗技术和设备不可及的困境，因此，在制定肺癌质控标准和临床诊疗规范时，必须结合县域医院的特色与实际情况，出具系统的可落地的标准流程和指导措施。同时，药物治疗方案的推荐还需要考虑适应证获批情况以及是否纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，以确保药物的可及性。为了解决上述问题，基于国内外现有指南和县域医院的临床工作特点，更新了《中国县域肺癌临床诊疗路径（2024版）》（以下简称《路径》）。《路径》详细阐述了肺癌的影像和分期诊断、病理学诊断、分子分型，以及精准治疗，并针对不同类型的肺癌患者制定了不同的管理与诊治流程。将临床场景的诊治推荐分为基本策略和可选策略进行阐述。基本策略是县域医院必须达到的最低诊疗标准，而可选策略则为医院提供了更多的选择，方便县域医师参考使用。所有的诊疗方案推荐严格参照国内外最新指南和共识，确保了准确性、科学性和客观性。与2023版比较，基于最新的高级别循证医学证据及适应证获批情况，2024版《路径》系统更新了基本策略和可选策略中不同病理类型、分期和分子分型下肺癌的诊治推荐。 【关键词】肺肿瘤；临床诊疗路径；基本策略；可选策略；县域 在全球范围内，肺癌是导致恶性肿瘤患者死亡的首要原因。当前，肺癌依然是我国最常见的恶性肿瘤。中国肺癌患者数量占全球肺癌总数的11.4%，中国肺癌死亡患者数占全球恶性肿瘤死亡总数的18.0%。2022年，不论城市还是农村，肺癌均位居恶性肿瘤发病率和死亡率首位；从地域分布情况来看，农村肺癌新发患者病例数占全国肺癌患者总数的42.3%，农村肺癌死亡患者数占全国肺癌死亡患者总数的34.6%。基层医疗机构的肺癌诊治能力亟待提升。 《“健康中国2030”规划纲要》明确指出，必须实现“病有所防、病有所医”，促使人人享有高质量的卫生服务和较高水平的健康保障。中国是幅员辽阔且地区发展不平衡的发展中国家，卫生事业存在发展不平衡、不充分的情况。落实分级诊疗是推进医疗卫生体制改革的重中之重。县级医院在基层首诊、双向转诊、急慢分治、上下联动起到核心作用。《2022年我国卫生健康事业发展统计公报》指出，全国县级（含县级市）医院达17555所。对于肺癌这类重大疾病，正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography, PET-CT）、全身骨扫描、电磁导航支气管镜、二代测序技术（next generation sequencing, NGS）、立体定向放射治疗技术等相关先进诊疗技术和设施设备在县域医院的普及存在很大困难，质控标准以及临床诊疗规范的制定应当兼顾到县域医院实际特点来拟定具体的推荐措施。对于药物治疗措施的推荐，也必须兼顾适应证获批情况以及是否纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，保证科学性的同时需要兼备可及性。 截至2024年，肺癌诊疗实践主要参考的临床指南包括《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2024》、《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024版）》、国家卫生健康委员会《原发性肺癌诊疗指南（2022年版）》、《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）肺癌2022》、美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）《肿瘤临床实践指南》（小细胞肺癌、非小细胞肺癌）等。 中国胸部肿瘤研究协作组组织更新了《中国县域肺癌临床诊疗路径（2024版）》（以下简称《路径》），是专门面向县域医疗机构的肺癌临床诊疗路径，可以达到2个目标：（1）政策层面：推进健康中国战略、落实全国整体肺癌分级诊疗政策、实现2025年国家“千县工程”目标的必要补充；（2）实操层面：《路径》重视循证、推荐明确、实用性强，且有配套的落地执行工具，真正规范到广大基层医院肺癌规范化诊疗。 此次更新继续维持了《路径》最鲜明的特点，即诊疗推荐分为基本策略和可选策略两部分，基本策略为已经在中国获批肺癌治疗适应证，并且纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》的诊治措施；可选策略分为两级：Ⅰ级为已经在中国获批肺癌适应证，但尚未纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》的诊治措施；Ⅱ级为有高级别循证医学证据支持并且在中国具备可及性但尚未在中国获批肺癌适应证的诊治措施。《路径》继续坚持循证、简明、临床可操作的原则，阐明县域医疗机构肺癌诊疗应当做到的基本策略，同时兼顾可选择的不同级别的其他策略，以明确分级标准指导广大县域肿瘤临床工作者的诊疗实践。相关基本策略及可选策略推荐等级具体标准见表1。 一 影像和分期诊断 随机对照研究结果显示，与胸片比较，采用胸部低剂量螺旋CT（low-dose computed tomography, LDCT）筛查的、具有高危因素的人群肺癌相关死亡率降低20%。因此，路径推荐对高危人群进行LDCT筛查作为基本策略，此处特指筛查相关，实际可能不报销。此处高危人群指的是年龄在55～74岁之间，既往或现在有超过30包年的吸烟史，且无肺癌证据的人群。 胸部增强CT、上腹部增强CT（或超声）、头部增强MRI或增强CT、颈部/锁骨上淋巴结超声或CT是肺癌诊断和分期的主要方法。虽然全身骨扫描以及PET-CT对于淋巴结转移和胸腔外转移有更好的诊断效能，但由于在县域可及性差和价格昂贵，故路径将全身骨扫描以及PET-CT作为诊断和分期的可选策略（Ⅰ级）。支气管镜、经皮肺穿刺、淋巴结或浅表肿物活检以及体腔积液细胞学检查是获取肺癌相关组织或细胞学的常规技术，作为基本策略推荐。而电磁导航支气管镜、支气管内超声/内镜超声、胸腔镜以及纵隔镜等则作为可选策略（Ⅰ级）推荐。痰液细胞学也是可行的病理细胞学诊断方法，但由于容易产生诊断错误，作为可选策略（Ⅱ级）推荐。 各种检查的目的以及推荐策略见表2。 二 病理学诊断 肺癌病理学诊断由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部分组成。活检组织标本肺癌病理诊断主要明确有无肿瘤及肿瘤类型。晚期不能手术的患者，病理诊断应尽可能进行亚型分类。对于形态学不典型的病例需结合免疫组化染色，同时应兼顾分子病理检测。 1. 细胞学标本病理诊断原则：细胞学的标本来源主要包括气管镜刷检、浆膜腔积液、细针穿刺、痰及支气管灌洗等，对找到肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞标本均应尽可能制作与活检组织固定程序规范要求一致的福尔马林固定石蜡包埋细胞学蜡块，路径作为可选策略（Ⅰ级）。根据细胞学标本形态特点及免疫组化结果可以对细胞学标本进行准确诊断、分型及细胞来源判断。细胞学标本准确分型需结合免疫细胞化学染色，建议非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）细胞学标本病理分型不宜过于细化，仅作腺癌、鳞状细胞癌（鳞癌）、神经内分泌癌或分型不明确的NSCLC（not otherwise specified, NSCLC NOS）等诊断。细胞学标本分型及来源判断所采用的免疫组织化学染色指标及结果判读同组织学标本。 2. 组织标本病理诊断原则：手术标本及活检小标本诊断术语依据《WHO肺肿瘤组织学分类》（第5版，2021年）；手术切除标本诊断报告应满足临床分期及诊治需要。对于小活检标本，应力求明确是否为原发肺癌或转移性肿瘤，并进行组织病理分型和免疫表型的确定，此路径作为基本策略推荐。在临床实践中，应尽量避免对组织蜡块进行反复修切，并在保证病理诊断准确性的前提下，尽量减少免疫组织化学检测的数量。此路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。病理诊断报告中应将NSCLC分型为腺癌、鳞癌、NSCLC NOS及其他类型。原位腺癌及微小浸润癌的诊断不能在小标本及细胞学标本完成，术中冰冻诊断也有可能不准确。＜3 cm临床表现为毛玻璃影成分的肺结节手术切除标本应全部取材，方可诊断原位腺癌或微小浸润癌。上述诊断路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 对于组织形态学典型，显示明确的腺上皮分化特征，如贴壁、腺泡、乳头、微乳头等亚型，推荐诊断为腺癌，明确的鳞状细胞分化特征，如角化、细胞间桥、角化珠等，推荐诊断为鳞癌，以上可以仅依靠形态学诊断而无需进行免疫组织化学。但对于NSCLC分化差，仅依靠形态学难以进一步分型时，免疫组织化学可以作为辅助诊断手段，其中TTF1和p40是区分腺癌和鳞癌最敏感和最特异的一线免疫组织化学标志物，路径作为基本策略推荐。NapsinA、CK5/6等也可辅助提高腺癌和鳞癌的诊断，可以视为二线免疫组织化学标志物，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 肺神经内分泌肿瘤是一个独特的肿瘤亚群，具有特定的组织学形态、超微结构、免疫组织化学和分子遗传学特征，小细胞肺癌（small cell lung carcinoma, SCLC）是高级别且最常见的神经内分泌肿瘤，常见的细胞学特征是多量的细胞团，其中有小圆蓝细胞，细胞质非常稀少或无细胞质，松散排列或呈合胞状。CD56、Syn、CgA三者为典型的神经内分泌标志物，推荐基本策略染色。1.5%～10%的SCLC不表达经典神经内分泌标志物，此时，结合形态、TTF-1弥漫阳性、CK核旁点状阳性特点及高Ki-67指数有助于诊断。此外，新兴的神经内分泌免疫组化指标INSM1具有较高的灵敏度，可作为辅助，此路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）是肺癌治疗的重要手段，尤其是为驱动基因阴性NSCLC的辅助免疫治疗及新辅助免疫治疗带来重大突破，已成为驱动基因阴性NSCLC的标准治疗。研究显示，程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）表达与ICI疗效呈正相关，本路径作为基本策略推荐。 病理诊断相关的内容策略见表3。 三 分子分型 肺癌分子基因检测的结果可以协助临床病理评估、指导治疗选择、辅助监测疾病复发和耐药等。所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征（如吸烟史、性别、种族或其他等），应常规进行肺癌相关驱动变异检测。标本量有限的情况下，可采用同时检测多个驱动基因的技术如多基因同时检测的PCR或NGS等。 人表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合、ROS1融合、MET14外显子跳跃突变、BRAF V600突变、KRAS G12C突变、NTRK融合、RET融合、人表皮生长因子受体2 （human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）突变的检测应在患者诊断为晚期NSCLC时立即进行。早期患者演变为Ⅳ期时也应进行相关突变检测。原发肿瘤和转移灶均适于进行EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、MET14外显子跳跃突变、BRAF V600突变的检测。随着精准靶向治疗席卷至早中期NSCLC，ⅠB～Ⅲ期术后患者的手术病理标本也需常规行EGFR突变及ALK突变检测，路径作为基本策略推荐。 为了避免样本浪费和节约检测时间，对于NSCLC活检样本，应根据所选用的技术特点，一次性切出尽可能满足诊断组织学类型和进行分子检测的样本量；如果样本不足，建议再次取材。难以获取组织样本时，外周血游离肿瘤DNA进行EGFR基因突变检测相较肿瘤组织检测同样具备高灵敏度及特异度。县域经治患者的肿瘤组织难以获取，血液作为EGFR突变检测合适的替代生物标本，也是对可疑组织检测结果的补充，路径作为基本策略推荐。 肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）可能预测ICI单药疗效。利用NGS估测TMB是临床可行的方法。路径作为可选策略（Ⅱ级）推荐。 分子病理类型的检测内容策略见表4。 四 基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗 （一）ⅠA～B期原发性NSCLC的治疗 肺癌外科手术标准分为以下3种：（1）R0切除：手术中将肿瘤完全切除，并且在显微镜下观察时切缘也是阴性的，没有肿瘤的残留成分；（2）R1切除：在手术中，肉眼看到将肿瘤切除干净，但是在显微镜下观察时，还可以看到切缘处有肿瘤细胞的残存；（3）R2切除：在手术中肉眼还可以看见肿瘤，并没有切除干净。这种情况常多见于在肿瘤晚期时的姑息性的治疗手术。 ⅠA期NSCLC术后不建议辅助化疗，ⅠB期NSCLC由于缺乏高级别证据的支持，一般不推荐术后辅助化疗。 ADAURA研究显示，在EGFR突变阳性ⅠB～ⅢA期［美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第7版］NSCLC患者中，奥希替尼可显著提高患者的无病生存时间（disease-free survival, DFS）及总生存时间（overall survival, OS）。对于EGFR突变阳性ⅠB期NSCLC根治术后患者，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）已批准奥希替尼用于术后辅助治疗并已纳入医保，路径作为基本策略推荐。ALINA研究显示，在ALK阳性ⅠB~ⅢA期（AJCC第7版）NSCLC患者中，阿来替尼显著提高患者的2年和3年DFS率，中国已获批适应证，路径推荐级别为可选策略（Ⅰ级）。 先进放疗技术包括4D-CT和/或PET-CT定位系统、容积旋转调强放射治疗技术、影像引导放射治疗、呼吸运动控制、质子治疗等。但上述技术在县域医院尚未广泛开展，故作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 县域肺癌临床诊疗路径中ⅠA～B期原发性NSCLC的治疗策略见表5。 （二）ⅡA～B期原发性NSCLC的治疗 Ⅱ期NSCLC的肺癌外科手术标准同前。 1. Ⅱ期NSCLC的辅助靶向治疗：如前所述，奥希替尼辅助治疗显著延长ⅠB～ⅢA期（AJCC第7版）患者的DFS与OS。EVIDENCE研究显示，在Ⅱ～ⅢA期伴EGFR敏感突变NSCLC根治术后，埃克替尼相较于辅助化疗，显著延长DFS。对于EGFR敏感突变阳性Ⅱ期NSCLC根治术后患者，NMPA已批准奥希替尼、埃克替尼用于术后辅助治疗，且均已纳入医保，路径将相关治疗策略均作为基本策略推荐。阿来替尼辅助治疗显著延长Ⅱ～ⅢA期患者的DFS，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 2. Ⅱ期NSCLC的围手术期免疫治疗：IMpower010研究显示，阿替利珠单抗相比最佳支持治疗显著降低疾病复发或死亡风险。NMPA已批准阿替利珠单抗用于PD-L1肿瘤细胞（tumor cell, TC）≥1%且接受根治术及含铂双药化疗后辅助治疗，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。KEYNOTE-091研究显示，对于ⅠB～ⅢA期（AJCC第7版）NSCLC患者，帕博利珠单抗对比安慰剂显著延长DFS，与PD-L1表达无关。FDA已批准帕博利珠单抗用于ⅠB期（T2a≥4 cm）、Ⅱ或ⅢA期NSCLC根治性手术及含铂双药化疗后的辅助治疗，路径作为可选策略（Ⅱ级）推荐。CheckMate816研究显示，纳武利尤单抗联合化疗组无事件生存时间（event-free survival, EFS）较单用化疗显著延长。NMPA已批准纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于肿瘤长径≥4 cm或淋巴结阳性的可切除NSCLC新辅助治疗，路径推荐级别为可选策略（Ⅰ级）。AEGEAN研究显示，在无EGFR突变及无ALK突变的ⅡA～ⅢB（N2）期NSCLC患者中，与单独使用新辅助化疗相比，围手术期度伐利尤单抗+新辅助化疗显著改善NSCLC的病理完全缓解率（pathologic complete response, pCR）、主要病理缓解率（major pathologic response, MPR）和EFS。基于上述研究结果，路径推荐级别为可选策略（Ⅱ级）。RATIONALE315研究显示，在无EGFR突变及无ALK突变的ⅡA～ⅢA期（AJCC第8版）NSCLC患者中，与单独使用新辅助化疗相比，替雷利珠单抗+含铂双药新辅助/辅助治疗可显著提升NSCLC的MPR、pCR和EFS，路径推荐级别为可选策略（Ⅱ级）。NEOTORCH研究显示，在无EGFR突变及无ALK突变的ⅡA～ⅢB（N2）期（AJCC第8版）NSCLC患者中，与单独使用新辅助化疗相比，特瑞普利单抗+含铂双药新辅助/辅助治疗可显著提升NSCLC的MPR、pCR和EFS，路径推荐级别为可选策略（Ⅱ级）。 对于不适宜手术患者，推荐采用同步放化疗或放疗后含铂双药方案化疗，推荐级别分别为基本策略与可选策略（Ⅰ级）。2024年NCCN指南补充推荐Ⅱ或ⅢA期患者化疗后度伐利尤单抗巩固治疗，路径推荐级别为可选策略（Ⅱ级）。ⅡA～B期原发性NSCLC患者的治疗策略见表6。 （三）可手术Ⅲ期NSCLC的治疗 临床判断可完全性手术切除的ⅢA期NSCLC包括T3N1期、部分T4N1期（如肿瘤直接侵犯胸壁、主支气管或纵隔）伴或不伴有单站纵隔淋巴结转移的病变。对于该组患者，推荐首先进行手术切除，对应的肺癌外科手术标准同前。术后辅助含铂双药方案化疗，此策略为基本策略。 对于局部侵犯胸壁但无纵隔淋巴结转移（T3N1期）的肺上沟瘤，基本策略为新辅助治疗后进行完全性手术切除，术后接受辅助化疗。对于不能直接进行R0切除的ⅢA期NSCLC，根治性同步放化疗作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 1. Ⅲ期NSCLC的靶向治疗：除之前提到的ADAURA研究、EVIDENCE研究以及ALINA研究，另有厄洛替尼对比含铂两药化疗作为完全切除术后、伴有EGFR突变的ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗的疗效与安全性的Ⅱ期临床研究（EVAN研究），结果显示，与化疗相比，厄洛替尼显著延长DFS及OS。对于EGFR突变阳性Ⅲ期NSCLC根治术后患者，NMPA已批准奥希替尼、埃克替尼用于术后辅助治疗，且均已纳入医保，路径将相关治疗策略的推荐等级作为基本策略推荐（表7）。 2. Ⅲ期NSCLC的免疫治疗：基于Ⅲ期IMpower010研究、KEYNOTE-091研究、CheckMate816研究、AEGEAN研究、RATIONALE315研究、NEOTORCH研究及相应获批情况，路径分别作为可选策略（Ⅰ级）和可选策略（Ⅱ级）推荐。 3. Ⅲ期NSCLC的放疗：多中心大样本回顾性研究评估了三维适形放射治疗技术/调强适形放射治疗技术条件下Ⅲ期NSCLC术后放射治疗的价值。术后放疗推荐采用三维适形或调强技术，靶区主要包括同侧肺门（残端）、同侧纵隔和隆突下等局部区域复发的高危区域，总剂量50～54 Gy。 （四）不可手术Ⅲ期NSCLC的治疗 基于同步放化疗在不可手术Ⅲ期原发性肺癌治疗的基石地位，路径将相关治疗策略作为基本策略推荐。部分因各种原因不能耐受同步放化疗患者，可以采用序贯化疗-根治性放疗，路径将序贯化疗+放疗作为基本策略推荐。 多学科诊疗是肺癌治疗的重要策略，即便对于县域医院，路径依然作为不可手术Ⅲ期NSCLC的基本策略予以推荐。PACIFIC研究显示，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的无进展生存时间（progression-free survival, PFS）及5年OS率显著优于对照组。NMPA已批准相关适应证，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。GEMSTONE-301研究显示，舒格利单抗巩固治疗对比安慰剂显著延长PFS。NMPA已批准舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗用于不可手术局部晚期NSCLC，路径将相关治疗策略的推荐等级作为可选策略（Ⅰ级）推荐（表8）。 单纯根治性放疗可用于因功能状态（performance status, PS）评分为2分或严重合并症不适合放化综合治疗策略的患者，通过提高患者治疗耐受性而获得潜在的生存增益。对于难以耐受或不愿接受放疗的患者，如无禁忌证，可予以免疫、化疗、免疫联合化疗。 （五）Ⅳ期驱动基因阳性NSCLC的治疗 1. EGFR敏感突变患者的治疗 EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的多个随机对照研究显示，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼对比化疗均可显著改善患者的PFS，且3级及以上不良反应显著低于化疗。LUX-Lung7、ARCHER 1050、FLAURA、AENEAS和FURLONG以及IBIO-103研究分别显示，阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼疗效优于第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）。基于适应证及医保情况，路径将阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼作为基本策略，贝福替尼作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 在EGFR突变患者中，EGFR-TKI治疗化疗失败后的患者PFS与一线治疗相似，对因各种原因未能明确基因类型而接受了化疗的患者，进展后再次活检明确诊断为EGFR突变，推荐接受EGFR-TKI治疗。EGFR-TKI耐药后，根据患者临床进展模式选择治疗已经被证明具有指导临床实践的意义。路径将TKI进展患者分为3种类型：局部进展型、缓慢进展型和快速进展型。对于局部进展型患者，有研究显示，EGFR突变患者单个或少量局部进展后，继续EGFR-TKI治疗联合局部治疗可继续延长PFS或疾病进展时间。对于缓慢进展型患者，有研究显示，继续用药患者可进一步获得PFS的获益。也有研究报导了对于缓慢进展的患者在原有EGFR-TKI基础上联合抗血管生成治疗能给患者带来获益，由于目前尚无适应证并且不能医保报销，故路径未进行推荐。 为了能在EGFR-TKI治疗的基础上进一步为患者带来获益，已进行了大量的联合治疗模式的探索。JMIT、NEJ009研究显示，吉非替尼联合化疗较吉非替尼单药组显著延长PFS。CTONG1509研究则验证了厄洛替尼联合贝伐珠单抗较厄洛替尼单药显著延长PFS。OPAL研究是首个评估第三代EGFR-TKI联合含铂双药化疗一线治疗EGFR突变阳性晚期非鳞NSCLC患者安全性和有效性的研究。评估奥希替尼单药对比奥希替尼联合铂类和培美曲塞治疗EGFR突变阳性晚期非鳞状NSCLC患者的Ⅲ期临床研究（FLAURA2）结果显示，奥希替尼联合铂类和培美曲塞治疗显著延长患者PFS。由于已获批适应证，路径将该方案作为可选策略（Ⅰ级）推荐。既往也有研究表明，贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇化疗可改善晚期非鳞癌NSCLC患者的生存，路径将贝伐珠单抗在晚期二线以及后线联合化疗下的相关方案作为基本策略推荐。 EGFR-TKI耐药后再活检机制显示，第一、二代TKI耐药后T790M突变比例50%左右。AURA3、APOLLO、NCT03452592、IBIO-102、NCT03812809、NCT03823807研究分别显示，奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼均显著延长PFS时间。AURA17研究进一步在亚裔人群中证实奥希替尼治疗TKI耐药后T790M阳性患者的疗效。ASTRIS证实在中国亚组中T790M阳性患者的疗效。奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼均已获NMPA批准二线适应证并纳入医保，路径作为携带EGFR敏感突变晚期NSCLC的TKI治疗后T790M阳性患者的基本策略。瑞齐替尼、瑞厄替尼已获NMPA批准二线适应证，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。基于ORIENT31研究结果，信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂已获批用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的治疗并纳入医保，路径将该方案作为基本策略推荐。基于HARMONi-A研究结果，依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂已获NMPA批准，用于经EGFR-TKI治疗后进展的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的治疗，路径将该方案作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 目前针对BRAF、HER-2、MET扩增等多个耐药靶点都有相应的临床试验在进行中，且有相应证据。路径将EGFR-TKI治疗耐药后行分子复测明确耐药机制作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 对于EGFR敏感突变阳性NSCLC三线及多线治疗，安罗替尼的Ⅲ期临床研究（ALTER 0303）结果显示，对比安慰剂，安罗替尼能够显著延长患者的OS和PFS。安罗替尼获NMPA批准用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，并纳入医保。路径将这部分患者化疗联合抗血管生成药物作为基本策略推荐。 EGFR敏感突变相关推荐策略见表9。 2. ALK阳性NSCLC的治疗 ALK阳性晚期NSCLC的一线标准治疗药物包括洛拉替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、克唑替尼、伊鲁阿克。其中，克唑替尼是第一代ALK-TKI，塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、伊鲁阿克、依奉阿克均为第二代ALK-TKI，洛拉替尼是第三代ALK-TKI。 PROFILE系列研究显示，克唑替尼对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者具有良好的疗效和安全性。ASCEND-4研究证实塞瑞替尼在未经治疗的ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者中的疗效。eXalt3研究显示，恩沙替尼较克唑替尼显著延长ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的PFS。ALEX研究和ALESIA研究显示，阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS显著优于克唑替尼。ALTA-1L研究显示，布格替尼较克唑替尼显著提高ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的2年PFS率，以及基线伴脑转移患者的颅内2年PFS率。CROWN研究显示，洛拉替尼较克唑替尼显著延长ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的PFS，以及基线伴脑转移患者的PFS。INSPIRE研究显示，伊鲁阿克一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS显著优于克唑替尼。TQ-B3139-Ⅲ-01研究显示，依奉阿克一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS显著优于克唑替尼。克唑替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼等6款ALK-TKI均获批NMPA一线治疗适应证，并且纳入医保，路径将相关治疗策略的推荐等级作为基本策略。伊鲁阿克已获批NMPA一线治疗适应证，但尚未纳入医保，路径将其作为作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 ALK-TKI治疗出现疾病进展，可参考EGFR-TKI临床失败模式进行临床进展分类。对于局部进展或缓慢进展患者，如果一般情况良好，且无显著临床症状恶化，可继续ALK-TKI治疗，并针对局部病灶进行治疗。 对于一线接受克唑替尼治疗后快速进展的患者，二线可选择阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼或伊鲁阿克治疗。ALUR研究、NP28673研究和NP28761研究显示，克唑替尼耐药后，阿来替尼后续治疗有获益。ASCEND-2研究和ASCEND-5研究显示，克唑替尼耐药后，塞瑞替尼后续治疗有获益。恩沙替尼治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者克唑替尼耐药后的Ⅱ期临床研究显示有获益。布格替尼的Ⅱ期临床研究显示对克唑替尼耐药后的患者有获益。洛拉替尼的Ⅱ期临床研究显示，其作为克唑替尼耐药后二线或克唑替尼及系统化疗均耐药后三线治疗有获益。伊鲁阿克Ⅱ期临床研究INTELLECT研究显示，克唑替尼耐药后，伊鲁阿克后续治疗有获益。阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼及伊鲁阿克均已获批NMPA二线治疗适应证，并且纳入医保，路径将相关治疗策略的推荐等级作为基本策略。 ALK阳性相关推荐策略见表10。 3. 其他驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC的治疗 （1）EGFR外显子20插入突变：EGFR外显子20插入突变占所有EGFR突变的4%～12%。PAPILLON试验结果显示，在EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者一线治疗中，埃万妥单抗联合化疗（培美曲塞+卡铂）优于单纯化疗，中位PFS显著延长，FDA已批准一线适应证，但考虑NMPA未获批且国内不可及，故路径暂不推荐。基于WU-KONG6 结果，NMPA已批准舒沃替尼用于既往经含铂化疗出现疾病进展或不耐受含铂化疗，EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，因未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 （2）KRAS G12C突变：针对KRAS G12C突变的晚期NSCLC，索托拉西布与阿达格拉西布目前在国内尚未上市且不可及，因此路径暂不推荐。 （3）ROS1融合：基于克唑替尼OO1201研究结果及适应证获批情况，路径作为基本策略推荐。基于STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001临床研究汇总结果，NMPA已批准恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗，并纳入医保，因此路径将其设为基本策略推荐。基于Ⅱ期TQ-B3101-Ⅱ-01研究结果，NMPA已批准安奈克替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。基于Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1研究结果，NMPA已批准瑞普替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗，包括TKI初治患者或既往接受过一种ROS1-TKI且未接受过化疗的患者，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。一线应用ROS1-TKI进展后，对于寡进展/脑转移患者，可继续服用原ROS1-TKI，并针对局部病灶进行治疗。广泛进展患者，选用含铂双药化疗±贝伐珠单抗。 （4）BRAF V600突变：基于达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究，NMPA已批准拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变晚期NSCLC并纳入医保，路径作为基本策略。达拉非尼单药及维莫非尼均作为可选策略（Ⅱ级）推荐。 （5）NTRK融合：基于NTRK融合的晚期NSCLC的STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001临床研究的汇总结果，NMPA已批准恩曲替尼治疗NTRK融合晚期NSCLC并纳入医保，因此路径作为基本策略推荐。而拉罗替尼尚未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 （6）MET14外显子跳跃突变：针对MET14外显子跳跃突变的晚期NSCLC，基于赛沃替尼Ⅱ期临床研究数据结果，NMPA已批准赛沃替尼用于治疗MET外显子14跳跃突变的后线治疗并纳入医保，路径作为基本策略推荐。基于谷美替尼单臂Ⅱ期GLORY研究，NMPA已批准谷美替尼用于具有METI4外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC治疗并纳入医保，路径作为基本策略推荐。基于特泊替尼Ⅱ期临床研究VISION研究结果，NMPA已批准特泊替尼用于MET14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC患者。因尚未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。基于KUNPENG研究结果，伯瑞替尼NMPA批准上市，用于具有MET14外显子跳跃突变局部晚期或转移性NSCLC的治疗，因未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。基于GeoMETry-C研究结果，NMPA已批准卡马替尼一线治疗MET14外显子跳跃突变局部晚期或转移性NSCLC，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 （7）RET融合：基于ARROW研究，RET-TKI普拉替尼在接受或未接受治疗的RET融合阳性NSCLC患者中均显示出临床获益，NMPA已批准上市，因尚未纳入医保，故而路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。基于LIBRETTO-001研究结果，NMPA已批准塞普替尼用于RET融合阳性晚期NSCLC，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 （8）HER-2突变阳性：针对HER-2突变的晚期NSCLC，基于吡咯替尼治疗HER-2突变型铂类化疗后的晚期肺腺癌的Ⅱ期临床研究结果，NMPA已批准吡咯替尼联合卡培他滨应用于HER-2阳性晚期乳腺癌，但尚未批NSCLC适应证。德曲妥珠单抗（DS-8201a）在HER-2突变晚期NSCLC的研究结果有获益。路径将上述方案统一作为HER-2突变NSCLC后线治疗的可选策略（Ⅱ级）推荐。 其他驱动基因阳性相关推荐策略见表11。 （六）Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌NSCLC的治疗 1. 一线治疗（PS评分0～1分）：（1）含铂双药化疗：无驱动基因，PS评分0～1分的非鳞NSCLC患者一线经典方案为含铂双药化疗。BEYOND研究显示，贝伐珠单抗联合组较单纯化疗组显著延长PFS，疾病进展风险下降，OS显著延长。目前国内已有多个贝伐珠单抗生物类似物已经获得NMPA批准上市并纳入医保。基于上述证据，路径将化疗及贝伐珠单抗联合化疗等作为基本策略推荐。（2）免疫单药治疗：IMpower110研究显示，阿替利珠单抗对比化疗显著改善PD-L1高表达［TC≥50％或免疫细胞（immune cell, IC）≥10％］的野生型Ⅳ期非鳞或鳞状NSCLC患者的PFS和OS。KEYNOTE-O24研究显示，PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（tumor cell proportion score, TPS）≥50％且EGFR/ALK野生型晚期NSCLC（包括腺癌和鳞癌）患者中，帕博利珠单抗相较于化疗显著延长PFS和OS。KEYNOTE-042研究显示，在PD-L1 TPS≥1％人群中，帕博利珠单抗相较于化疗显著延长OS。但因上述药物尚未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。（3）免疫联合治疗：CAMEL Ⅲ期临床研究显示，卡瑞利珠单抗+化疗相比化疗显著延长PFS和OS。Ⅲ期ORIENT-11研究显示，信迪利单抗联合化疗相比化疗显著延长PFS。RATIONALE304研究显示，相较于单纯标准化疗，替雷利珠单抗联合铂类+培美曲塞达到主要研究终点，显著延长PFS。CHOICE-01研究显示，特瑞普利单抗联合铂类+培美曲塞治疗EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC对比单纯标准化疗，显著延长PFS和OS。上述治疗方案均已纳入医保，路径作为基本策略推荐。 其他已获批适应证的免疫联合治疗方案还包括以下内容，KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类较单纯化疗治疗晚期EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者，联合治疗组客观有效率（objective response rate, ORR）及PFS均有显著获益。IMpower132研究显示，与单纯化疗相比，阿替利珠+铂类+培美曲塞治疗显著延长PFS。GEMSTONE-302研究显示，舒格利单抗联合铂类+培美曲塞治疗EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC对比单纯标准化疗，显著延长PFS。由于上述方案尚未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 基于IMpower130和IMpower150研究，FDA已批准白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗用于无EGFR及ALK突变的转移性NSCLC一线治疗，以及阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂用于一线治疗。基于CheckMate-9LA研究，FDA已批准纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗（2周期）一线用于晚期或者复发的NSCLC。基于CheckMate-227研究，FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于PD-L1 TPS≥1％的EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC一线治疗。但是由于上述方案尚未获得NMPA批准，路径均作为可选策略（Ⅱ级）推荐。 2. 一线治疗（PS评分2分）：与最佳支持治疗相比，单药化疗可以延长生存时间并提高生活质量。可选的单药化疗包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛及培美曲塞。而含铂双药化疗可进一步改善患者的OS及ORR，但伴随而来的不良反应事件不容忽视。上述化疗方案均为路径的基本策略推荐。PS评分≥3分的患者不建议化疗，建议采用最佳支持治疗。 3. 二线治疗：程序性死亡受体1（programmed cell death-1, PD-1）/PD-L1抑制剂免疫治疗也已成为NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）二线治疗的新标准。替雷利珠单抗对比多西他赛二线/三线治疗局部晚期或者转移性NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）的RATIONALE 303 Ⅲ期临床研究显示，替雷利珠单抗相比化疗显著延长OS。NMPA已批准替雷利珠单抗单药二线治疗非鳞癌NSCLC并纳入医保，路径作为基本策略推荐。CheckMate-078研究显示，纳武利尤单抗较多西他赛显著延长OS，提高ORR，NMPA已批准纳武利尤单抗二线适应证但尚未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。而帕博利珠单抗、阿替利珠单抗及雷莫芦单抗国内均尚未批准肺癌二线治疗适应证，因此路径将其均作为可选策略（Ⅱ级）推荐（表12）。 （七）Ⅳ期无驱动基因、鳞癌NSCLC的治疗 1. 一线治疗（PS评分0～1分）：（1）含铂双药化疗：驱动基因阴性、PS评分0～1分的Ⅳ期肺鳞癌的一线经典治疗方案是含铂双药化疗，顺铂/卡铂联合吉西他滨或多西他赛或紫杉醇/紫杉醇脂质体均为一线可选择方案。奈达铂联合多西他赛对比顺铂联合多西他赛治疗晚期肺鳞癌的疗效和安全性的Ⅲ期随机对照研究结果显示，奈达铂治疗组PFS更长，客观缓解率显著增高。基于上述证据，路径将相关化疗方案作为基本策略推荐。（2）免疫单药：基于KEYNOTE-O24研究和IMpower110研究结果和适应证获批情况，路径将帕博利珠单抗单药和阿替利珠单抗单药一线治疗方案作为可选策略（Ⅰ级）推荐（尚未纳入医保）。（3）免疫联合治疗：RATIONALE307研究显示，在晚期鳞状NSCLC患者一线治疗中，相较于单纯化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉醇组与联合白蛋白结合型紫杉醇在主要终点PFS上均显著延长。CameL-sq研究显示，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和卡铂相比于单纯化疗，PFS显著获益。信迪利单抗联合吉西他滨和铂类对比化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的ORIENT-12研究显示，信迪利单抗联合吉西他滨和铂类显著延长PFS，且具有OS获益趋势。上述方案作为基本策略推荐。 KEYNOTE-407研究显示，帕博利珠单抗联合化疗显著延长PFS和OS。GEMSTONE-302研究显示，舒格利单抗联合卡铂+紫杉醇对比单纯标准化疗治疗NSCLC显著延长PFS。AK105-302研究显示，派安普利单抗联合紫杉醇和铂类治疗鳞状NSCLC，显著延长PFS。ASTRUM-004结果显示，与单纯化疗相比，联用斯鲁利单抗显著延长了PFS。由于帕博利珠单抗、舒格利单抗、派安普利单抗、斯鲁利单抗的联合化疗方案尚未纳入医保，故路径将上述方案作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 2. 一线治疗（PS评分2分）：多项临床研究证实，与最佳支持治疗相比，单药化疗可以延长生存时间并提高生活质量。可选的单药化疗包括吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛。上述化疗方案均为路径的基本策略推荐。对于不适合化疗的患者行最佳支持治疗。 3. 二线治疗：（1）免疫治疗：PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗也已成为NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）二线治疗的新标准。NMPA已批准替雷利珠单抗单药二线治疗鳞癌NSCLC并纳入医保，路径作为基本策略推荐。NMPA已批准纳武利尤单抗二线适应证但尚未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。此外，帕博利珠单抗、阿替利珠单抗及雷莫芦单抗国内均尚未批准肺癌二线治疗适应证，因此路径将其均作为可选策略（Ⅱ级）推荐。（2）EGFR-TKI、化疗：在既往接受过一线化疗的非选择性鳞癌患者中，阿法替尼与厄洛替尼头对头二线治疗LUXLung8研究显示，阿法替尼组的PFS和0S均较厄洛替尼组有显著提高，NMPA已批准阿法替尼二线治疗晚期肺鳞癌。对于一线或维持治疗后进展的患者，二线建议多西他赛或吉西他滨单药化疗。另外，在不适合多西他赛或吉西他滨化疗的情况下，也可选择长春瑞滨进行化疗。基于上述证据，且相关药物均已纳入医保，路径将其均作为基本策略推荐（表13）。 （八）Ⅳ期孤立性转移NSCLC的治疗 1. 孤立脑或肾上腺转移NSCLC的治疗：关于脑部病灶的处理，对于PS评分0～1分患者，既往随机对照临床研究比较了脑部手术+全脑放射治疗（whole brain radiation therapy, WBRT）与单纯WBRT的疗效，结果显示手术可显著提高患者生存率及局部控制率。 关于孤立肾上腺转移Ⅳ期NSCLC的治疗，PS评分为0～1分、肺部病变为非N2且可完全切除患者，给予肺部原发病灶完全性手术切除及根治性肾上腺切除术联合系统全身化疗，患者可获益（表14）。 关于肺部病灶的处理，PS评分0～1分，肺部病变为非N2且可完全切除患者，手术治疗较非手术治疗效果好。对于不能或不愿意手术切除的肺部病灶，可考虑立体定向放疗或放化疗。其放射治疗参照非转移NSCLC的放射治疗。基于上述研究证据，路径将相关治疗策略均作为基本策略推荐。 2. 孤立性骨转移的处理：对于PS评分0～1分、肺部病变为非N2且可完全性切除的患者，回顾性研究显示，肺原发病变手术治疗加骨转移病变放射治疗或手术，联合系统全身化疗和双膦酸盐治疗，患者可获益。前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究显示，与安慰剂对比，双膦酸盐能明显降低肺癌骨转移患者的骨相关不良事件发生率，可以和常规抗肿瘤治疗联合使用。地舒单抗和唑来膦酸在预防合并骨转移的晚期肿瘤的随机双盲Ⅲ期研究显示，相比唑来膦酸，地舒单抗能够显著延缓首次出现骨相关事件的时间及风险。NMPA已批准地舒单抗用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的骨相关事件。 基于双膦酸盐和地舒单抗已纳入医保目录，故路径将相关治疗策略作为基本策略推荐（表15）。 五 SCLC的治疗 （一）局限期SCLC 1. 分期：SCLC制定治疗决策前应准确分期，SCLC的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会的二期分期法，主要基于放疗在SCLC治疗中的重要地位。而AJCC TNM分期系统则适用于选出适合外科手术的T1～2N0期患者。 2. 手术：如系统的分期检查后提示为无纵隔淋巴结转移的T1～2N0患者可考虑手术切除；如上述检查仍无法明确是否有纵隔淋巴结转移，可行纵隔镜、超声内镜或其他检查手段以排除潜在的纵隔淋巴结转移。路径将肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术，以及术后N0、N1、N2相关治疗方案作为基本策略推荐。 3. 超过T1～2N0期的局限期SCLC患者：依托泊苷联合铂类是局限期SCLC一线治疗的经典方案。路径将依托泊苷联合铂类化疗作为该类患者基本策略推荐。 接受根治性手术和系统化疗的Ⅰ期SCLC患者，后期发生脑转移的概率较低（＜10%），预防性脑放疗对早期SCLC患者的生存获益可能较低。路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐（表16）。 （二）广泛期SCLC 广泛期SCLC患者对一线化疗敏感者，如果远处转移灶得到控制，且一般状态较好，可以加用放疗。路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 对于因SCLC所致的PS评分3～4分的广泛期SCLC患者，应充分综合考虑各种因素，参考基本策略的同时，谨慎选择治疗方案。如果为非SCLC所致PS评分3～4分的广泛期SCLC患者，经对症支持治疗后，如果体力状况得到改善，PS评分能够达到2分以上，可按照PS评分0～2分组患者的治疗策略进行治疗。 1. 有局部症状的广泛期SCLC患者：伴有上腔静脉综合征者，除了化疗和放疗外，还需要给予吸氧、利尿、镇静、止痛等对症治疗。伴有脊髓压迫症者，如无特殊情况，患者应首先接受局部放疗控制压迫症状。对于胸部放疗和预防性脑放疗的选择需综合考量多方因素，但通常不建议手术减压治疗。伴有骨转移者，目前指南均常规推荐依托泊苷+顺铂/依托泊苷+卡铂/伊立替康+顺铂/伊立替康+卡铂联合局部姑息外照射放疗的策略。伴有阻塞性肺不张者，2个周期化疗后进行放疗，易于明确病变范围，缩小照射体积，使患者能够耐受和完成放疗。 2. 无局部症状或无脑转移的广泛期SCLC患者：在广泛期SCLC的一线治疗方案中，免疫治疗联合化疗已经逐步成为标准治疗。目前国内已有5种药物获批。CASPIAN研究显示，度伐利尤单抗+依托泊苷+顺铂较化疗显著提升OS及3年生存率。IMpower133研究显示，阿替利珠单抗组较安慰剂组显著提高OS。ASTRUM-005研究显示，对既往未接受过治疗的广泛期SCLC患者，斯鲁利单抗联合依托泊苷+卡铂化疗组较安慰剂+化疗组显著提升OS。CAPSTONE-1研究显示，对既往未接受过治疗的广泛期SCLC患者，阿得贝利单抗联合依托泊苷+卡铂化疗组较安慰剂+化疗组显著提升OS。ETER701研究显示，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和依托泊苷及卡铂可显著提高OS。EXTENTORCH研究显示，特瑞普利单抗联合联合依托泊苷和铂类可显著改善PFS。RATIONALE-312研究显示，替雷利珠单抗联合依托泊苷和铂类可显著改善PFS。因上述药物均未纳入医保，路径作为可选策略（Ⅰ级）推荐。 3. 伴有脑转移的广泛期SCLC患者：由于晚期SCLC患者生存时间较短，且多处脑转移较为常见，所以推荐伴有脑转移的患者进行全脑放疗，推荐剂量为30 Gy/10次。路径将全脑放疗联合化疗方案统一作为基本策略推荐。对于肿瘤长径＜4 cm，颅内寡转移，全脑放疗后复发的转移灶，瘤灶位置较深，患者一般情况差，无法耐受常规放疗或手术的患者可选用立体定向放疗。对于有症状的脑转移患者，先全脑放疗，症状稳定后度伐利尤单抗+依托泊苷+顺铂/依托泊苷+卡铂，和先全脑放疗，症状稳定后阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂可以作为治疗选择。而对于无症状的脑转移患者，先度伐利尤单抗+依托泊苷+顺铂/依托泊苷+卡铂，后全脑放疗；先阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂，后全脑放疗；以及先斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂，后全脑放疗可以作为治疗选择。路径将上述方案统一作为可选策略（Ⅰ级）推荐（表17）。 （三）二线治疗 尽管SCLC对于初始治疗非常敏感，但大多数的SCLC患者在初始治疗后出现复发及耐药；这些患者多数接受二线化疗也能显著缓解症状。6个月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨、白蛋白紫杉醇等药物治疗。6个月后复发或进展者可选择初始治疗方案。上述化疗药物均作为二线治疗的基本策略推荐。6个月内复发或进展者，曲拉西利或粒细胞集落刺激因子(拓扑替康前)作为二线治疗的可选策略（Ⅰ级）推荐。芦比替丁作为二线治疗可选策略（Ⅱ级）推荐。 （四）三线治疗 安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗SCLC的Ⅱ期研究（ALTER1202）结果显示，使用安罗替尼的SCLC患者OS、PFS均有明显获益。NMPA批准了安罗替尼三线及以上治疗SCLC的适应证且纳入医保，因此推荐安罗替尼作为SCLC三线及以上治疗的基本策略。 六 随访 接受完全性切除术后的早期肺癌患者，术后随访的目的在于更早发现肿瘤复发或第二原发肺癌，并及时干预处理，以期提高患者的总生存，改善生活质量。NSCLC推荐的随访模式为，术后前2年，每6个月随访1次，除常规病史、体格检查外，应进行胸部CT复查；术后3～5年，每年随访1次，进行胸部CT；手术5年后，鼓励患者坚持每年随访1次，继续胸部CT平扫。路径推荐这部分患者相应的随访计划作为基本策略推荐。 目前，临床常用的影像学复查手段主要是胸部CT。回顾性研究提示，CT对比X线，能更早期发现复发灶。而PET-CT检查在随访过程中不常规推荐。 对于已诊断为肺癌的患者，确诊后继续吸烟，会显著增加患者的死亡和复发风险，还可能增加第二原发肺癌的风险。因此，在随访过程中，应对患者吸烟状况进行评估，鼓励患者戒烟。基于上述证据，路径将吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）作为基本策略推荐。 对于晚期肺癌患者，近年来，随着维持治疗和靶向治疗的应用，患者在治疗过程中，如化疗2～3周期或靶向治疗2～3个月，会定期进行影像学复查，以评估药物疗效。考虑到晚期肺癌侵袭性强、易复发，规律的随访，可以早期发现肿瘤进展，在患者PS较好的状况下接受二线治疗。路径将这部分患者的随访间隔设为6周并作为基本策略推荐。 肺癌具体的随访策略推荐详见表18、19。 七 总结 此次路径更新由周清教授主编、吴一龙教授主审并组织中国胸部肿瘤研究协作组等撰写。路径在《中国县域肺癌临床诊疗路径（2023版）》的基础上，跟随研究的发展与诊疗的进步，保有现有国内外指南及县域医院临床工作特点。路径科学定义了县域肺癌诊疗的筛查、评估、诊断、分期、治疗以及随访的流程，路径也对不同类型肺癌患者制订了不同的管理与诊治流程。 此次更新依然保留了路径最大的特色，也就是肺癌诊疗策略的分层，其中的基本策略是在县域医院应当达到的基本诊疗标准，可选策略为县域医院提供了更多选择。路径中所有诊疗方案的推荐均有现有指南及共识作为参照，严格保证的科学性。路径中具体的诊断及治疗方法也进行了对应指南的介绍，便于县域医师使用时参考。 县域将成为肺癌向上联通、向下对接的核心枢纽，县域医院不再仅仅承接恶性肿瘤安宁服务，肿瘤患者能够实现在县域医院诊治、随访、管理。而路径的建立，有助于推进肺癌分级诊疗的精准管理，提升县域肺癌诊疗的效率和效果，是我国整体肺癌防控体系的重要补充，为国家卫健委“千县工程”整体战略的落地实施起到了帮助，也为县域肿瘤防治中心的建设起到了指导作用。 因时间有限，此次更新依然也存在不足之处。在此也请广大医务工作者在使用时给予意见与指正。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 本文编辑 | 殷宝侠 公众号 | 苏在明 滑动查看所有专家名单 主编 周清［广东省人民医院肿瘤医院，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）］ 主审 吴一龙［广东省肺癌研究所，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）］ 指导专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 程颖（吉林省肿瘤医院肿瘤科） 高树庚（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所胸外科） 韩宝惠（上海交通大学附属胸科医院呼吸内科） 梁智勇（中国医学科学院北京协和医院病理科） 陆舜（上海交通大学附属胸科医院肿瘤科） 王绿化（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院放疗科） 王洁（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所肿瘤科） 钟文昭［南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）胸外科］ 周建英（浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科） 朱广迎（中日友好医院肿瘤科） 朱正飞（复旦大学附属肿瘤医院放疗科） 县域编委会成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 陈大礼（浏阳市人民医院病理科） 陈凯（永城市人民医院呼吸科） 邓修平（红河州第三人民医院胸外科） 杜驰（都江堰医疗中心医院肿瘤科） 甘红军（丰城人民医院病理科） 高永强（内蒙古达拉特旗人民医院肿瘤科） 韩瑜（济源市人民医院肿瘤中医科） 何剑（安宁市人民医院呼吸与危重症医学科） 焦海波（大石桥市中心医院肿瘤科） 匡树根（修水县第一人民医院肿瘤科） 李汉成（阜南县人民医院胸外科） 李润浦（保定市第二中心医院呼吸与危重症医学科） 李巍（广东省人民医院赣州医院肿瘤内科） 林峰（麻城市人民医院胸外科） 林华德（平南县人民医院肿瘤科） 林万里（高州市人民医院胸外科） 刘劲松（仙桃市第一人民医院肿瘤科） 刘岩峰（单县中心医院肿瘤科） 路平（新乡医学院第一附属医院肿瘤科） 吕利征（呼伦贝尔市第二人民医院胸外科） 马秀琴（宜兴市人民医院呼吸科） 彭正平（浏阳市人民医院肿瘤血液内科） 秦琼（内蒙古达拉特旗人民医院肿瘤科） 谭祥（安岳县人民医院肿瘤科） 王继华（廊坊市第四人民医院胸心外科） 韦俊平（临泉县人民医院呼吸科） 吴涛（简阳市人民医院病理科） 吴正琮（福建省福鼎市医院呼吸与危重症医学科） 徐秋平（丰城市人民医院肿瘤科） 严璟（定远县总医院肿瘤科） 杨海华（浙江省台州医院放疗科） 张利东（普宁市人民医院肿瘤科） 赵东（利辛县人民医院肿瘤科） 阅读原文：#指南与共识# 合集 （来源：中华肿瘤杂志） 声 明 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