Brigatinib

第三代EGFR-TKI的国产替代红利正在消逝。 现如今，国内三代EGFR-TKI已达到百亿市场规模，而三代EGFR-TKI市占率在2023年达到80%，大的增量大概率只能依靠EGFR市场规模的增长来实现，而替代一二代EGFR-TKI的规模比较有限。更直观的是，作为三代EGFR-TKI龙头厂商的艾力斯，最近一个季度的业绩增速正在放缓，同时公司正在积极BD引进新品种，为公司增加新的增长曲线。 继续三代EGFR-TKI后，下一个流淌着奶与蜜的创新药商业化放量红利市场在哪里？ 答案是EGFR-TKI的好哥们——ALK-TKI，其在国内正处三代药物爆发前夜，近期有关于该领域进展的里程碑也频频传出。 今日，首药控股二代ALK抑制剂CT-707治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的NDA获得CDE受理；今年3月，公司的三代ALK抑制剂SY-3505也开始三期临床入组，是国内进度最快的三代ALK抑制剂。 另外，亚盛医药的FAK/ALK/ROS1三联酪氨酸激酶抑制剂APG2449在10月初获批三期临床，开展二代ALK-TKI耐药或不耐受的NSCLC患者、初治ALK阳性晚期或局部晚期NSCLC患者的两项注册三期临床。 01 ALK：被EGFR光芒覆盖的扛把子 ALK又名间变性淋巴瘤激酶，其突变在NSCLC中大约占3-7%，患者在使用ALK抑制剂靶向治疗后可获得长期生存率和较好的生活质量，又被称为肺癌中的“ 钻石突变”。 ALK基因的突变形式包含点突变、扩增、融合等，只要是能增强ALK基因的活性，便可能因这种突变而导致癌症的发生。同时除了NSCLC之外，ALK突变也存在于间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤和炎性乳腺癌等癌症当中，只是发生概率较低。 （图源：华创医药） 尽管ALK突变在NSCLC的突变率不计EGFR如此常见，但由于患者的生存期长需要长期用药，相关药物市场规模潜力不俗。 第三方机构数据预测，2024年全球ALK抑制剂市场将超过30亿美元大关，预计到2030年有望达到50亿美元。即便在中国，2023年国内ALK抑制剂市场也超过了43亿人民币，并有望在2030年达到138.8亿元。 如此广阔的市场注定其为诞生重磅炸弹的温床，二代ALK抑制剂阿来替尼2023年全球销售额达到了17亿美元，而其在中国的销售额也高达23亿人民币。 截至目前，国内已有超过8款ALK抑制剂类药物上市，以二代ALK抑制剂为主，其中仅有三款为国产，分别是伊鲁阿克片、贝达药业的恩沙替尼和正大天晴的依奉阿克，并且这三款在国内的合计市场份额较低。 和所有的小分子抑制剂一样，在前代药物充分使用的背景下，患者发生耐药不可避免，大约50%的患者在接受一二代ALK TKI治疗后出现耐药突变。其次，NSCLC大量患者在接受前代ALK抑制剂治疗复发后出现脑转移现象，尤其是接受第一代克唑替尼（血脑屏障通过性差）治疗后，尽管第二代分子改善了血脑屏障通过性，但患者脑转移现象仍然高发。 第三代ALK-TKI的序贯治疗不可避免，这给了后来的ALK-TKI研发者留下了大量的突围机会。 02 后浪代有才人出 近年最吸睛的ALK抑制剂，莫过于辉瑞的第三代ALK-TKI劳拉替尼，这也是全球目前唯一获批的第三代ALK-TKI。 相对于二代ALK-TKI，劳拉替尼的突变体覆盖范围更广，同时其为大环类化合物，入脑率较高，更有利于颅内疾病控制。 （图源：华创医药） 目前，劳拉替尼不仅已经获批二线、三线治疗ALK阳性NSCLC患者，并且也获批一线治疗并进入I级推荐目录。在临床使用上，大部分医生会更倾向于优先使用二代或三代TKI，即2+3或3+X的治疗模式，这样可以显著的提升患者的总生存期。 目前较为常见的序贯方案为一线治疗使用二代ALK-TKI阿来替尼（mPFS= 25.7个月）或恩沙替尼（mPFS=33.2 个月），再结合三代ALK-TKI劳拉替尼（mPFS=7.3 个月），合计mPFS在33-40.5个月。 劳拉替尼在ASCO大会上最新公布的CROWN研究数据，刷新了上述mPFS及过往序贯治疗的mPFS记录。 CROWN研究的5年随访数据显示，劳拉替尼组的五5年PFS为60%，而克唑替尼组为8%；劳拉替尼组的mPFS再创新高突破60个月，成为目前首个且唯一mPFS突破5年的 ALK-TKI，同时也是目前靶向药在晚期 NSCLC领域取得的最长生存数据。 （CROWN研究ITT人群5年随访的mPFS数据） 在次要终点颅内客观缓解率方面，劳拉替尼组5年无颅内进展率高达96%且中位颅内进展时间尚未达到，而克唑替尼组中位颅内进展时间则为16.4个月。 不过有临床医生指出，尽管劳拉替尼一线治疗的mPFS极长，但由于其毒副作用问题，尚不足以完全取代二代ALK-TKI在一线治疗的使用。二代ALK-TKI由于临床应用时间长，毒副反应管理经验丰富，所以目前仍然大多数治疗使用“二代+三代”的序贯。 劳拉替尼最具争议的副作用在于CNS部分，在CROWN研究中有35%患者出现CNS AEs（可能导致导致永久性治疗中断），尽管大部分患者都不需要干预（调整剂量）便能恢复，但仍有38%发生CNS AEs的患者在分析时未能解决。 CNS AEs是悬在劳拉替尼头上的达摩克斯利剑，其销售放量受限亦与其CNS副作用有很大原因（2023年销售额为5.39亿美元）。 03 首药控股，ALK组合大有可为 首药控股是国内在第三代ALK-TKI临床进度最快的Biotech之一，同时其也在国内是ALK-TKI组合布局最丰富的Biotech。 目前，公司的二代ALK抑制剂CT-707已经于国内报产并获得CDE受理，以及公司三代ALK抑制剂SY-3505正处于临床三期（国内收个进入临床三期的三代ALK抑制剂），组合布局优势显著。 首药控股CT-707尚未对外公布最新临床三期数据，从过往二期数据分析，其在二线治疗克唑替尼耐药的非小细胞肺癌患者中，取得ORR为52%，部分缓解率（PR）为52%，疾病控制率（DCR）为82%；可以看出在非头对头的数据对比层面，公司ORR存在一定潜力。 更亮眼的可能是安全性数据，二期临床100例受试者中共87例受试者（87%）发生药物相关不良反应，出现3-4 级不良反应占比较低，除了γ -谷氨酰转移酶升高占比10%，其余均低于5%，这与市场推崇的二代ALK-TKI安全性“王者”布格替尼有的一拼。 当然，首药控股在ALK-TKI赛道上的重头戏无疑是三代SY-3505。 SY-3505是首药控股基于CT-707分子的母核结构进一步优化支链分子结构得到的全新ALK抑制剂，其并非像劳拉替尼一样是大环类化合物（有效避免了CNS AEs），且可有效抑制野生型ALK激酶和几个关键耐药突变体的激酶活性（如G1202R突变体，大部分二代ALK-TKI无效）。 2024年初，SY-3505二线治疗ALK阳性NSCLC的I/II期数据在JTO发表：接受600mg QD的80例可评估患者的ORR为47.5%，mPFS为7.95个月；在基线伴可测量颅内病灶的32例患者中，颅内ORR为37.5%，中位DoR为9.2个月；这一数据也让投资者看到了其有望媲美劳拉替尼疗效的潜力。 安全性也同样值得关注，仅14.5%的患者发生≥3级TRAE且无CNS AEs，最常见的≥3级TRAE为腹泻 (4.5%)、γ-谷氨酰转移酶升高 (2.3%)、高血糖症 (1.1%)、贫血 (1.1%) 和天冬氨酸转移酶升高 (1.1%)；相比劳拉替尼，其安全性潜力更为出色。 除了ALK-TKI组合之外，首药控股临近商业化阶段的分子还有RET抑制剂SY-5007，其为国内临床进度最快的国产选择性RET抑制剂之一，正在进行非小细胞肺癌不同适应症的关键二期和三期临床，甲状腺癌适应症也正处于临床二期。 基于ALK-TKI快速增长的市场潜力，及首药控股构建的有竞争力肺癌组合，不考虑其他管线保守估计未来公司有望取得25亿以上的销售收入，其市值未来或许有巨大延展空间。 结语：三代国产EGFR抑制剂放量红利造就了市值攻势凌厉的艾力斯，而三代ALK抑制剂同样具备这样的赛道机会。参考劳拉替尼在国内定价远超一代和二代ALK抑制剂，国产疗效媲美、安全性更优、价格更有竞争力的三代ALK抑制剂出现，势必将走出一波凌冽的商业化放量机会，显然首药控股在其中有望占得先机。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，其治疗方案随着对肿瘤生物学理解的加深而不断进步。EGFR突变和ALK融合是两个重要的基因驱动因素，在NSCLC治疗中占据重要地位。本文基于摩熵咨询最新发布的《市场研究专题报告——非小细胞肺癌药物》部分内容，将重点分析EGFR和ALK突变的NSCLC诊断指南，以及相应药物的市场表现和竞争格局。 01 EGFR突变NSCLC的诊疗指南 与市场竞争格局分析 EGFR突变作为NSCLC最常见的驱动基因突变，在中国NSCLC人群中，2016年复旦大学附属肿瘤医院团队在《Oncotarget》上发表了一项对1770例手术切除NSCLC样本（1305例为肺腺癌）的回顾性分析，数据显示中国EGFR突变在整体人群中占比为50.3%。EGFR-TKI的问世，极大地改善了EGFR突变NSCLC患者的生存预后。 1.EGFR突变NSCLC的诊疗指南，首推一至三代EGFR-TKI抑制剂 EGFR突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的基因驱动类型，其治疗策略已逐步向精准医疗转变。EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）作为该领域的核心药物，经历了从第一代到第三代的快速发展。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 在IV期EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗当中，获得I级推荐的药物汇聚了EGFR-TKI的一、二、三代药。 （1）第一代EGFR-TKI：以阿斯利康的吉非替尼、罗氏的厄洛替尼、贝达药业的埃克替尼为代表药物，自2004年起相继上市，显著改善了EGFR突变NSCLC患者的预后。 （2）第二代EGFR-TKI：代表药物有阿法替尼、 达可替尼；尽管在2017-2019年间上市，但并未能撼动市场格局，主要因疗效与上市时间不具优势。 （3）第三代EGFR-TKI：以阿斯利康的奥西替尼为引领，自2017年上市以来，迅速成为市场主流，随后国产的阿美替尼（翰森制药）和伏美替尼（艾力斯）、贝福替尼（贝达药业）也相继发力，呈现出“三英战吕布”的竞争格局。 在IV期EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗当中，获得II级推荐的药物都是EGFR-TKI联合用药，包括：奥希替尼/吉非替尼/厄洛替尼+化疗（JMIT、NEJ009研究）、厄洛替尼+贝伐珠单抗（NEJ026、CTONG1509研究）、含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）。 耐药问题一直是个魔咒，EGFR 外显子20 T790M就是耐药基因，目前针对该基因的药物也已上市，进一步丰富了EGFR突变NSCLC的治疗选择。 强生公司的Amivantamab（埃万妥单抗）是全球首款获批上市的 EGFR/cMET 双抗，2024年 3 月FDA批准用于一线 EGFR 外显子20 插入突变 NSCLC。目前，在国内处于申报上市阶段。 Amivantamab全球研发现状查询截图来源：摩熵医药（原药融云）全球药物研发数据库 迪哲医药的舒沃替尼片（DZD9008）于2023年8月在中国获批，用于EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者后线治疗。舒沃替尼是目前中国唯一针对EGFR exon20ins突变NSCLC的靶向药，填补了该领域近20年来的临床治疗空白。 2.第三代EGFR-TKI抑制剂成为主流，2023年销售额近100亿元 据摩熵医药数据库统计，在2018年之前，EGFR-TKI抑制剂市场主要由第一代产品主导，其中，作为国内自主研发的首个创新药——埃克替尼，更是凭借卓越表现，其销售峰值一度达到23亿元。然而，2019年后三个一代EGFR-TKI抑制剂的总体销售形势开始逆转，从53亿元高点逐渐下滑，至2023年已缩减至26亿元。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 与此同时，第二代EGFR-TKI抑制剂虽然相继问世，但由于上市时机不佳及疗效上未能形成显著优势，其市场表现始终平平，未能有效接棒第一代产品的市场地位。 直至第三代EGFR-TKI抑制剂的崛起，彻底改变了这一市场格局。第三代产品以其优异的疗效和患者接受度，销售额一路高歌猛进，迅速成为市场主流，从2019年的30亿元稳步增长，至2023年销售额已逼近100亿元大关，不仅远超第一、二代产品的市场表现，更在NSCLC治疗领域树立了新的里程碑。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 3.第三代EGFR-TKI抑制剂占有率达76.5%，奥希替尼销售额一骑绝尘 2023年，EGFR-TKI抑制剂市场呈现出显著的第三代产品主导趋势，其合计市场占有率高达76.5%。在这一市场格局中，阿斯利康的奥西替尼以卓越的疗效和广泛的市场认可，稳居EGFR靶向药市场的榜首位置，其2023年国内销售额达52亿元，占据了整个EGFR-TKI抑制剂市场的41%，成为名副其实的领头羊。 排名第二的为翰森制药的阿美替尼，2023年销售额达32亿元，占比25%。贝达药业的埃克替尼，作为曾经的第一代EGFR-TKI抑制剂的佼佼者，虽然面对第三代产品的激烈竞争，但凭借其品牌影响力和持续的市场推广，仍保持了19亿元的销售额和15%的市场份额，位居第三。 艾力斯的伏美替尼则以11亿元的销售额和9%的市场份额排名第四，作为EGFR-TKI抑制剂市场的新生力量，其市场表现同样值得关注。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 此外，贝达药业的另一款第三代产品贝福替尼，由于2023年刚刚上市，目前正处于市场导入阶段。尽管其市场份额尚未充分展现，但基于贝达药业在抗肿瘤药物领域的丰富经验和市场布局，贝福替尼未来有望实现快速放量，为EGFR-TKI抑制剂市场注入新的活力。 （1）奥希替尼各级医院市场分析（以北京市为例） 据摩熵医药（原药融云）药物流向数据显示，以北京市为例，奥希替尼2023年各个季度销售量和销售额如下图。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 奥希替尼2023年销售额TOP3医院（北京市为例）分别为中国医学科学院肿瘤医院、北京协和医院、北京肿瘤医院。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 据摩熵医药药物流向数据显示，以北京市为例，奥希替尼2023年各个季度销售额主要在三级公立医院，如2023Q1占比达到97.1%，但这个占比呈下降趋势，到2023Q4占比为89.9%，其他医院比如私立医院等占比达到7.39%。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 摩熵医疗数据，作为真实世界研究的坚实后盾，深度聚焦于特定需求场景，凭借一系列真实、合法、准确的数据资源，为医药行业提供了全方位、高价值的决策支持体系。这些数据资源基于多方来源并经过严格脱敏处理，涵盖了多城市全科室已发生的标准数据产品，能够更深入地挖掘市场竞争情况及变化趋势，帮助客户评估治疗领域及产品市场潜力，赋能药品多个关键环节，从而发现更多机会。 摩熵医药药物流向数据，是与全国各省市多家药品流通配送商合作，脱敏合规统计的药物在全国的流向数据，落地到具体医院，可覆盖全国三级医院3000+，二级医院10000+，一级和未定级医院75000+。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 02 ALK突变NSCLC的诊疗指南 与市场竞争格局分析 间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因，在NSCLC中突变率只有3%-7%，更多见于年轻、女性、不吸烟的肺腺癌患者中，中国晚期NSCLC患者ALK融合基因阳性率为9.06%。 与其他类型的肺癌相比，携带ALK突变的患者在接受靶向治疗后通常有更好的生存率和生活质量，所以ALK突变也被称为NSCLC中的“钻石突变”。 1.ALK“钻石突变”，一线疗法推荐二代ALK抑制剂 ALK抑制剂（ALK-TKI）通过抑制ALK融合蛋白磷酸化发挥抗肿瘤作用。以新一代ALK-TKI为代表的靶向治疗，显著改善ALK阳性NSCLC的生存，成为ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗首选。2024版诊疗指南优先推荐阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼等第二代ALK抑制剂作为Ⅳ期ALK融合NSCLC患者的一线治疗。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 2.2023年ALK抑制剂销售额达43亿元，二代产品逐渐取代一代 目前国内批准上市的ALK-TKI共计7款，包括：克唑替尼（Crizotinib）、塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、恩沙替尼（Ensartinib）、布格替尼（Brigatinib）、洛拉替尼（Lorlatinib）和伊鲁阿克（Iruplinalkib）。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 第一代ALK抑制剂仅克唑替尼一款，于2013年在国内上市，2018年进入医保，在2020年销售额峰值达14亿元。在2018年至2023年间，第二代ALK抑制剂相继问世，目前市场上已有6款产品，其中包括4款进口药物与2款国产创新药物。 第二代产品近年来在市场上的表现亮眼，销售额实现了显著增长，从2019年的6亿元人民币激增至2023年的35亿元人民币，展现了强劲的市场潜力和治疗价值。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 3.第二代ALK抑制剂占据80%的市场份额，阿来替尼独占52% 2023年国内ALK抑制剂销售额情况，第二代产品合计占有率已达80%。市占率第一的为罗氏的阿来替尼，2018年获批上市，2023年销售额为23亿元，占比52%；排名第二的为辉瑞的克唑替尼，为第一代ALK抑制剂，销售额9亿元，占比20%；排名第三的贝达药业的恩沙替尼，销售额为5亿元，占比12%。 2023年，国内ALK抑制剂市场呈现出了明显的增长与结构变化。其中，第二代ALK抑制剂以其卓越的临床效果和市场需求，合计市场占有率已高达80%，成为市场的主导力量。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 具体来看，市占率位居榜首的是罗氏的阿来替尼，2018年成功获批上市，2023年销售额飙升至23亿元，占据ALK抑制剂市场52%的份额。紧随其后的是辉瑞的克唑替尼，作为第一代ALK抑制剂的代表，尽管已有第二代产品涌现，但克唑替尼凭借其深厚的市场基础和稳定的疗效，依然保持着强劲的竞争力，2023年销售额达到9亿元人民币，市场占有率约为20%，稳居市场第二。 排名第三的是国产创新药贝达药业的恩沙替尼，凭借其独特的研发优势和良好的治疗效果，在市场上迅速崛起，2023年销售额达到5亿元人民币，市场占有率约为12%。 结语 非小细胞肺癌的EGFR和ALK靶点治疗领域均呈现出精准医疗的趋势，随着新一代抑制剂的开发和上市，治疗效果得到了显著提升，同时也改变了市场格局。未来，这些治疗方案将继续发展和完善，为患者提供更多有效的治疗选择，以满足患者的需求。  非小细胞肺癌药物，下期内容预告 目录 一、2024年非小细胞肺癌（NSCLC）罕见突变靶向治疗及市场竞争格局 二、2024年NSCLC治疗前沿：PD-(L)1和VEGF抑制剂的市场表现与临床应用 近期将持续更新，敬请期待 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权  联系我们，体验药融云更多专业服务 会议 合作 园区 服务 数据库 咨询 定制 服务 媒体 合作 点击阅读原文，了解更多品牌升级详情！