Lirafugratinib

“苏超”联赛正如火如荼地进行着，人们津津乐道地讨论着谁才是真正的“南哥”，谁会成为“十三妹”。在今年的另一个赛场上，港股18A的IPO也是不逞多让，截至今年6月份，已有6家生物科技公司通过18A的规则登陆港股，打破了去年全年4家的数量。而在这6家生物科技公司里，全球总部位于南京的药捷安康，以IPO当天高达78.71%的涨幅，成为小分子企业里涨幅最高的企业，是当之无愧的“南哥”。 “南哥”药捷安康取得如此佳绩，靠的是遍布全球的开发足迹、扎实的理论基础、全球性的创新能力以及具有非凡潜力的市场空间。1. 遍布全球2. 扎实创新3. 潜力非凡4. 结语遍布全球作为药捷安康首款进入到关键性临床和注册性临床的候选药物，多靶点激酶抑制剂Tinengotinib/TT-00420的3期国际多中心临床试验地点遍布亚太和欧美地区，包括美国、韩国、英国、欧盟八国及台湾。只有对自身产品竞争力具有很强烈的信心，才会去美国那边开展3期临床试验。而美国高额的支付能力也让药企具有丰厚的回报。同样在美国那边开展3期临床试验的中国小分子企业，如百济神州、和黄医药、亚盛医药、和誉医药等，他们后续通过自建商业化团队或BD的方式，将自身产品的商业价值最大化，同时也给公司的股价带来不错的回馈。除此之外，拥有出色自研能力的药捷安康，也受到来自亚太地区其他药企的青睐。2020年8月，药捷安康将处于临床前阶段VAP-1抑制剂TT-01025的全球权益（除大中华区和日本）license out给韩国LG Chem公司；2020年10月，与日本的帝人公司就苗头/先导化合物进行合作开发，全球权益共同承担（除大中华区和日本）；2023年7月，与日本EA Pharma公司就炎症和代谢疾病领域的新靶点进行合作开发。扎实创新硬核的产品竞争力和备受同行青睐的研发能力，离不开药捷安康新颖的基础研究、扎实的临床研究和全球领先的开发能力。Tinengotinib是药捷安康基于内部识别出的一种新型分子骨架而开发出来的药物，这种全新药物没有任何可供参考的开发路径，与FGFR具有独特的结合模式和高亲和力，能够克服多重抗药突变。新颖的机制。Tinengotinib结构中不含infigratinib、futibatinib和pemigatinib共有的庞大的二甲氧基苯基部分。FGFR2的共晶体结构证实其不会延伸至后口袋。Tinengotinib与FGFR2的铰链区产生3个氢键（上一代FGFR抑制剂则产生1-2个），从而促成与FGFR的更高亲和力。相较于infigratinib，Tinengotinib表现出快速结合和非常缓慢解离的结合动力学，与靶点的结合强度较上一代FGFR抑制剂高近两个数量级。Tinengotinib的作用机制（来源：药捷安康招股书）扎实的临床研究。截止2023年9月26日，共有350名实体瘤患者接受Tinengotinib单药治疗，包括295名美国患者及55名中国患者。大量的早期临床积累的患者数据让Tinengotinib开展3期注册性临床试验时会更加从容，并且还有大量的美国患者，更加真实地反映美国地区情况，降低在美国开展3期临床的风险。最为关键的是，如此扎实的临床研究，在对外BD谈判的时候会掌握更多的话语权，杜绝了买方对China-only药物数据的担忧。全球领先的开发能力。Tinengotinib在胆管癌领域，是世界首个且唯一已进入注册临床阶段治疗FGFR抑制剂复发或难治性胆管癌患者的研究药物；在mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）领域，Tinengotinib是全球首个和唯一一个可能同时抑制FGFR/JAK通路，且针对mCRPC有临床疗效证据的研究药物。其他管线的差异化竞争优势，如AXL/FLT3抑制剂TT-00973、非共价可逆BTK抑制剂TT-01488、S1P1调节剂TT-01688、PDE9抑制剂TT-00920和VPA-1抑制剂TT-01025等，归纳总结在下面这张表格里。药捷安康管线布局（丰硕创投整理）潜力非凡Tinengotinib——进度领先，BD价值上限高2024年12月，Relay Therapeutics公司以5亿美元的总价格把FGFR2抑制剂Lirafugratinib的全球权益卖给了Elevar Therapeutics，Lirafugratinib最领先的适应症是FGFR2驱动的胆管癌。2023年，Leerink Partners曾预测Lirafugratinib非胆管癌的销售峰值约为11亿美元。从这两则消息看出，在胆管癌和mCRPC适应症上都具有领先性的Tinengotinib，它未来的BD价值和商业化价值已经具备一定可预见性了，相信随着临床工作的进一步推进，离兑现那一天也不远了。而且在mCRPC适应症上，Tinengotinib与目前已获批的用于治疗mCRPC的小分子靶向疗法，如雄激素受体拮抗剂、雄激素受体抑制剂或PARP抑制剂都不一样，Tinengotinib通过抑制FGFR/JAK通路，破坏并逆转前列腺癌的谱系可塑过程，阻断谱系可塑性已成为mCRPC治疗的焦点，使得药捷安康成为“谱系重塑第一股”。最后必须重点提出来的是，Tinengotinib联合康方生物的卡度尼利/依沃西治疗晚期肝癌，是有望让Tinengotinib实现弯道超车，拿下并成为潜在最佳的肝细胞癌一线疗法。在晚期肝细胞癌系统治疗中，靶向+免疫联合治疗逐渐成为主流，且多靶点联合是突破靶向+免疫联合治疗瓶颈的重要思路。此前探索性研究中，卡度尼利和依沃西相关疗法治疗肝细胞癌均展现了优于PD-1/PD-L1单抗疗法的研究数据。药捷安康与康方生物的这项联合疗法合作始于2025年3月份，并且这一轮IPO的基石投资者里有康方生物，反映了康方生物对这项合作，对药捷安康的长期看好。TT-01488——高选择性低毒性，市场空间巨大对于非共价可逆BTK抑制剂TT-01488，同类进度最快的竞品Pirtobrutinib于2023年获得美国FDA批准上市，上市后第二年2024年的销售达到了3.37亿美元，最新的2025年第一季度的销售为0.92美元，同比增长85%，处于高速增长阶段，GlobalData团队在2024年预测其在白血病领域的销售峰值或可达到30亿美元，市场空间巨大。TT-01488最新的初步临床数据显示，在7名MCL/WM/MZL的患者中，ORR为100%（7/7），以及其对EGFR和Tec家族蛋白的高选择性所带来的潜在更好的耐受性，相信其在未来如此大的市场空间里，能够占据不小的份额。TT-01688——高活性高选择性低毒性，潜在国内10亿品种作为国内首款潜在用于治疗炎症性肠病的伊曲莫德，中国药监局于2024年12月受理了上市申请，云顶新耀公司估计其销售峰值为20亿人民币。而拥有更高活性、更高选择性、更低毒性、低药物相互作用且进度排在国内第二梯队的TT-01688，在国内市场空间超过20亿元的前提下，是有可能成为10亿元品种的。TT-01688的选择性（来源：药捷安康招股书） 结语 成立于2014年的药捷安康，在当时正处于中国创新药黄金发展的1.0阶段，每隔1到2年就能完成一轮融资，平均每年有2个推进到IND阶段的管线，更是在2021年7月份完成了D轮融资，融资额达到了6.43亿人民币，投后估值去到了43.29亿人民币。然而中国创新药的行情在2021年下半年开始急转直下，进入了漫长的4年熊市阶段，药捷安康也开启了4年4次申报IPO之旅。分别于2021年8月申报港交所，2022年10月筹备科创板，2024年6月申报港交所以及这次在2024年12月成功申报港交所。这次药捷安康成功登陆港交所，并在IPO首日拿下不错的涨幅，港股IPO行情逐渐有起色是一个原因，但更大的驱动因素还在于药捷安康在过去4年资金紧张的熊市期间，狠修“内功”，Tinengotinib于2023年7月获得了中国药监局的突破性疗法认定，接着陆陆续续在全球各地获批开展3期临床试验，包括台湾、韩国、欧洲以及美国。无人扶我青云志，我自踏雪至山巅。试问一下，有几家港股18A生物科技公司，在IPO的时候，就已经独立在美国开展3期临床试验了？而且Tinengotinib的全球权益仍在药捷安康的手上，具有十分强烈的BD催化剂，在目前投资者翻遍全网去寻找潜在创新药BD漏网之鱼的时候，恰巧药捷安康是其中一条大鱼。 喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~免责声明“汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：丰硕创投往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

-01-引言成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。-02-一、FGFR的结构和信号通路FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。-03- 二、小分子FGFR抑制剂几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。-04-三、FGFR抑制性单克隆抗体在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。-05-四、新型FGFR靶向疗法蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。PROTACPROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。CAR-T细胞由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。基于抗体的药物Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。-06-结语目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。参考资料：1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。