SummaryT‐cell acute lymphoblastic leukaemia (T‐ALL) is a highly aggressive and heterogeneous lymphoid malignancy with poor prognosis in adult patients. Aberrant activation of the NOTCH1 signalling pathway is involved in the pathogenesis of over 60% of T‐ALL cases. Ubiquitin‐specific protease 28 (USP28) is a deubiquitinase known to regulate the stability of NOTCH1. Here, we report that genetic depletion of USP28 or using CT1113, a potent small molecule targeting USP28, can strongly destabilize NOTCH1 and inhibit the growth of T‐ALL cells. Moreover, we show that USP28 also regulates the stability of sterol regulatory element binding protein 1 (SREBP1), which has been reported to mediate increased lipogenesis in tumour cells. As the most critical transcription factor involved in regulating lipogenesis, SREBP1 plays an important role in the metabolism of T‐ALL. Therefore, USP28 may be a potential therapeutic target, and CT1113 may be a promising novel drug for T‐ALL with or without mutant NOTCH1.

Signal Transduction and Targeted Therapy

Identification of a class of potent USP25/28 inhibitors with broad-spectrum anti-cancer activity

Letter

作者: Sun, Xiao ; Tan, Changheng ; Wang, Jiewei ; Jiang, Kun ; Peng, Jin ; Zhang, Pumin ; Liang, Tingbo ; Tan, Xu ; Xi, Xiaomei ; Wu, Lingzhi

An increasing body of evidence suggests that USP28 could be a target for cancer treatment.To identify its inhibitors, the authors screened a 100-thousand synthetic compound library and found 3 lead compounds, CT1001-1003, that showed significant inhibitory activity.The optimization of these compounds led to CT1018, a much stronger inhibitor.CT1018 is almost the same as CT1002 except that it is semi-methylated at the 3-amino group. Interestingly, fully methylating the 3-amino group (CT1038) almost killed the inhibitory activity, and replacing the Me groupwith an Et group (CT1047) also led to a weaker inhibitor.These results indicate that the semi-methylation of the 3-amino group is critical for the inhibitory activity.However, CT1018 was inactive in cell-based assays.Continued optimization resulted in CT1073 and CT1113.These two compounds are potent against USP28 as well as the closely-related USP25.The importance of the semi-methylation at the 3-amino group is also true for CT1073, as its unmethylated version, CT1008, is a much weaker inhibitor.Furthermore, we measured the interaction kinetics between the inhibitors and USP25/28 with an SPR instrument.Next, we subjected USP25/28 inhibitors to various cell-based assays.Both CT1073 and CT1113 were able to reduce c-MYC levels quite dramatically in a diverse set of cancer cell lines and the reduction occurred within 1-2 h of the treatment.As expected, the half-lives of LSD1 and TNKS were all shortened by CT1073 treatment and the destabilization of c-MYC, LSD1, and TNKS caused by CT1073 or CT113 treatment could be reversed by the proteasome inhibitor MG132.These data suggest that the anti-proliferative effect of CT1113 is largely an on-target effect, although the contributions from potential off-target effects could not be completely excluded.In vivo results demonstrate that USP25/28 inhibitor CT1113 is a strong anti-tumor agent.In summary, we identified a class of potent USP25/28 inhibitors that shows broad anti-tumor activity.

项与 CT1113 相关的新闻（医药）

2025-04-25

·微信

AACR「最新突破性研究」，君实、恒瑞、信达、再鼎、海思科等新药入选

当地时间 2025 年 4 月 25 日至 30 日，美国癌症研究协会（AACR）年会将在芝加哥盛大召开。作为癌症领域规模最大、最权威的学术会议之一，每年都会有众多最新研究成果在此亮相。据不完全统计，今年有超过 120 家中国药企亮相 AACR 会议，带来了近 300 项新药研究结果。其中，更是有 24 项中国新药研究入选了「Late-breaking Abstracts（最新突破性研究）」。本文将节选其中 8 项入选「Late-Breaking Research: Clinical Research」的中国新药研究进行简单介绍，仅供读者参阅。君实生物：JS015截图来源：AACR 官网，下同JS015 是君实生物开发的一款重组人源化抗 DKK1 单克隆抗体，主要用于治疗晚期恶性实体瘤，目前处于 Ⅱ 期临床阶段。君实将在此次大会上首次公布 JS015 的初步临床研究数据，这也是国内首个公布临床数据的 DKK1 抑制剂。JS015 能以高亲和力结合肿瘤微环境中分泌的 DKK1，阻断 DKK1 与其配体 LRP5/6 的相互作用，从而激活 Wnt 信号通路。同时，JS015 还能够通过结合 DKK1 促进 NK 细胞活化、抑制髓源性抑制细胞的活性，抑制免疫抑制信号的传导，进而发挥抗肿瘤作用。恒瑞医药：CTLA-4×TIGIT 双抗恒瑞将在本次大会上首次披露其潜在「first-in-class」CTLA-4×TIGIT 双抗的研究数据。安全性和一系列免疫相关的副作用是 CTLA-4 抗体研发中面临的一个挑战。CTLA-4×TIGIT 双抗有望提高 CTLA-4 靶向治疗的安全性。Insight 数据库显示，全球目前还没 CTLA-4×TIGIT 双抗获批，恒瑞之外，赛金生物、免疫方舟也有开发 CTLA-4×TIGIT 双抗，目前都在临床前研究阶段。信达生物：IBI3010IBI3010 是一款靶向 FRα的双表位抗体偶联药物（ADC），信达将在本次大会上公布其用于治疗 FRα表达肿瘤的临床前特性研究数据。今年 1 月，该药首次在国内获批临床，适应症为不可切除、局部晚期或转移性实体瘤。Insight 数据库显示，全球目前仅有 1 款 FRα ADC 获批，即艾伯维/华东医药/武田的索米妥昔单抗。此外，还有 11 款 FRα ADC 正在临床开发阶段。再鼎医药：ZL-1222ZL-1222 是再鼎开发的一款新一代靶向 PD-1 的 IL-12 免疫细胞因子癌症免疫疗法，目前在临床前研究阶段。该药本次入选 LBA 的摘要标题为：通过抗 PD-1 单链抗体顺式递送效力降低的 IL-12 显示出强大的抗肿瘤活性。在多个癌症类型中，IL-12 疗法已展现出可以提供治疗获益的潜力，但因治疗窗口较窄和毒性问题，应用受限。再鼎医药正在评估 ZL-1222 在多个适应证中的效果，该药有望在增强抗肿瘤活性的同时改善全身安全性。海思科：HSK46575SK46575 片是海思科自主研发的一种口服、强效和高选择性的小分子 CYP11A1 抑制剂，拟用于治疗前列腺癌。目前，海思科正在国内开展一项Ⅰ期临床研究，以评估 HSK46575 片在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的安全性、药代动力学和有效性。本次大会上，海思科将公布该药用于治疗 CRPC 的研究数据。Insight 数据库显示，全球尚无 CYP11A1 抑制剂获批，进度最快的是默沙东的 Opevesostat，在 Ⅲ 期研究阶段。此外，还有四款 CYP11A1 抑制剂在早期临床阶段，其中 2 款是国产药，分别来自海思科（SK46575）、原力生命科学（INV-9956）。原力生命科学：INV-6452INV-6452 是原力生命科学开发的一款 CDK2/4 抑制剂，拟开发用于治疗对当前 CDK4/6 疗法具有耐药性的 HR+/HER2- 乳腺癌。原力生命科学正在国内开展一项多中心、开放性首次人体Ⅰ期研究，以评估 INV-6452 在 HR+/HER2-晚期/转移性乳腺癌或局部晚期/转移性实体瘤成人患者中的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。普济远成：CT1113CT1113 是一种双重 USP25/28 抑制剂。普济远成正在国内开展一项开放性、剂量递增的 Ⅰ 期临床研究，以评估 CT1113 治疗复发/难治性急性髓系白血病患者的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学与初步疗效。根据 Insight 数据库，该药是全球首款且目前唯一的 USP25/28 抑制剂。USP25/28 对多种蛋白，特别是 MYC 和 RAS 的稳定表达具有重要维持作用。抑制 USP25/28 可导致这些癌蛋白经由蛋白酶体降解而不能发挥促癌功能，产生抗肿瘤效果。CT1113 可通过阻止 YTHDF2 介导的补体激活来促进抗肿瘤免疫，并增强抗 PD-1 疗法的效果。截图来源：普济远成官微高田生物：HF1K16HF1K16 是高田生物开发的一种注射用全反式维甲酸 (ATRA) 脂质体。高田生物将在本次大会上公布 HF1K16 的Ⅰ期研究（NCT05388487）最新数据。ATRA 是维生素 A 的小分子代谢物，HF1K16 可穿过血管并渗透到肿瘤微环境，释放 ATRA 并促进骨髓源性抑制细胞的成熟，进而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。该药已在国内获批开展 Ⅱ 期临床研究，以评估 HF1K16 联合标准治疗在局部晚期或转移性胰腺癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤中的安全耐受性和有效性。除了上述药物，还有一些其它中国公司的新药也入选了 Late-Breaking Research 的其它专题，限于篇幅本文不再一一介绍。数据来源：AACR 官网，Insight 数据库制图封面来源：Insight 制图免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：馨药PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

AACR会议抗体药物偶联物临床结果突破性疗法免疫疗法

100 项与 CT1113 相关的药物交易

登录后查看更多信息