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2024年12月17日，Nature Cancer上发表文章Beyond the hype of AI in cancer R&D。以下是全文。 人工智能有望更快、更廉价、更精准地助力药物制造。尽管由人工智能驱动的生物技术公司吸引了大笔资金，还登上了耀眼的头条新闻，但它们尚未将产品成功推向市场终点 。到目前为止，人工智能的最大影响体现在何处呢？ 由人工智能驱动的生物技术公司宣称要“重新思考药物发现”以及“实现研发产业化”，这成功吸引了数十亿美元的资金投入。2024年4月，ARCH孵化的Xaira公司筹集了破纪录的10亿美元，用于部署其人工智能辅助药物设计工具套件。总体而言，以人工智能为核心的生物技术公司在2024年所筹集的风险资金，有望超过2021年以来的任何一年。随着所有运用复杂计算的公司都在寻求搭乘人工智能的发展顺风车，各公司的宣传内容也在不断更新。 这种兴奋是有充分理由的。从靶点发现、假设生成和药物设计，到生物标记物识别、试验设计以及患者招募，人工智能有潜力加速并改善生物医学的几乎每一个环节。鉴于有大量“组学”技术、成像及其他患者数据可用于机器训练，癌症研发领域自然非常适合大规模应用人工智能。 然而，人工智能并非仅仅是几十年来以各种形式应用于生物技术领域的高能数据处理。如今的算法能够大规模地分析和处理数据，挖掘出以前未知的联系，产生并测试新想法，还能助力确定生物途径和机制。拥有足够的训练数据后，最强大的人工智能引擎能够生成新的分子结构，这些结构可单独或组合使用，以有效治疗疾病。2024年5月发布的谷歌DeepMind蛋白质结构数据库AlphaFold3，涵盖了预测蛋白质如何与核酸等其他分子结合的内容。 图2 AF3能够准确预测生物分子复合物的结构 细胞生物学初创公司Cellanome的联合创始人、液体活检平台GRAIL（今年被Illumina剥离）的前任联合创始人Mostafa Ronaghi总结：“随着定量生物学的兴起，人工智能是这场游戏中的关键调味品。” 然而，尽管有几种人工智能候选药物正在进行临床试验，但还没有一种人工智能候选药物通过监管机构的审批。第一代人工智能驱动的药物发现公司，如BenevolentAI和Exscientia（2024年8月被竞争对手Recursion兼并），均曾遭遇挫折。 Lantern Pharma公司CEO Panna Sharma表示：“人工智能公司有很多‘学习很酷东西’的活动，但很少能看到公司充分利用人工智能并将药物推进到有意义的临床试验阶段。” Insilico Medicine和Recursion的非肿瘤生成式人工智能项目，最近公布的II期数据很有希望，但因缺乏足够的统计细节，所以难以表明人工智能明显领先于传统方法。REC-994是一种治疗症状性脑海绵状畸形的药物，其II期试验数据显示该药物安全且可耐受，但12个月后的疗效有限，Recursion的股价也随之下跌。即便如此，Recursion首席研发官兼首席商务官、强生前任首席数据科学官Najat Khan表示：“我们并不期望任何技术的首次迭代就是完美的。我们正在寻找具有潜力的早期迹象。” 迄今为止，人工智能对医疗保健最显著的影响体现在诊断成像方面。机器的模式识别能力有助于提高乳腺癌的早期发现率，能够突出显示异常情况，或标记检查结果以便后续跟进。FDA批准的大多数人工智能工具都与成像相关，尽管在广泛应用和临床转化方面存在挑战，但人工智能驱动的诊断工作仍在持续拓展。例如，数字病理学公司Owkin最近与默克（Merck MSD）合作开展了一项试点计划，试图借助分析肿瘤组织的机器学习（ML）算法，提高结直肠癌诊断的准确性。 聚焦于药物发现阶段 在幕后，人工智能工具正在变革研发工作。但是，自第一家人工智能公司诞生以来的十多年间，大部分工作集中在早期发现阶段，而这一阶段较难吸引大众关注、获取头条新闻。 Sharma说到：“这项技术能够缩短从早期发现到确定明确候选药物的时间。与传统方法相比，Lantern的癌症项目从最初的人工智能洞察到首次人体临床试验的时间缩短了约一半，成本降低了80%。成本约为100万到250万美元，耗时仅两到三年，而不是通常的四到七年。”Recursion和Insilico Medicine的情况也与之类似。 Insilico Medicine创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov表示：“对于一个中等新颖的靶点，从构思到临床前候选研究平均需要13个月，而开展人体临床试验则需要20-24个月。” 这种速度得益于人工智能能够生成数十种可行的候选药物，并大规模地进行多次实验和模拟。以癌症为重点的Turbine首席执行官Szabolcs Nagy说：“你可以测试更多的想法。先导优化--使化合物更接近药物的状态，是研发中的一大难题，而人工智能可以帮助解决这一问题。”Turbine的细胞模拟平台利用机器学习建立人体细胞组织的计算机模型，使开发人员能够在进行湿实验室实验之前，观察特定治疗方法的效果。 机器虽然还无法取代实验室测试，但它们能让研究人员更快地开展正确的实验，从理论上讲，这有助于提高日后的成功率。 再利用和组合 人工智能对癌症治疗的一些早期影响，可能体现在对失败或废弃药物的重新利用上。Lantern有三个临床项目，分别涉及非小细胞肺癌（NSCLC）、晚期实体瘤和非霍奇金淋巴瘤。先导药物是一种II期二硫化物，可在某些从不吸烟的肺癌患者中增强酪氨酸激酶抑制剂的作用，它是一种重新利用的药物，是通过Lantern的人工智能平台确定的。该平台整合了来自研究、试验和数据库的数百亿肿瘤数据点，并运用机器学习策略预测患者对候选药物的反应。 Sharma说：“人工智能可用于快速发现被忽视的新适应症，或识别尚未完全明确的新癌症亚型（含生物标志物）。” 同样，Recursion的精准肿瘤学管线，由武田一项已停产的NSCLC资产打头阵：一种MEK1和MEK2的异位小分子抑制剂，目前正快速应用于晚期AXIN1或APC突变癌症。为了更好地了解该分子的作用机制，Recursion利用机器学习算法将其与各种疾病和细胞模型进行交叉对比，从而确定了该药物的最佳作用位点。针对AXIN1或APC基因突变的晚期或转移性癌症患者的II期试验正在进行中，预计将于2025年获得初步数据。 Recursion产品管线 确定抗癌药物的有效组合，是另一个容易取得成果的领域。Sharma说：“人工智能使我们能够“浏览所有试验数据，找出应该联合使用的药物”。当前的联合用药试验既艰巨又耗时，有时sponsor之间的利益分歧也会阻碍试验的进行。人工智能能够更快地提供更可靠的证据基础。Turbine利用其细胞模拟平台，为Debiopharm的I期WEE1抑制剂Debio 0123寻找新的组合疗法，帮助确定并验证了治疗搭档cabozantinib（Exelixis的酪氨酸激酶抑制剂）。” 快速开发新化合物 人工智能能够为特定治疗效果量身定制新结构，这一点令一些支持者最为兴奋。在Zhavoronkov看来，这种“生成”能力将“真正的”人工智能与机器学习区分开来，机器学习中计算机只是学会遵循特定指令，无法超越指令的范畴。“真正的人工智能是深度学习--这意味着能够进行推理和处理多模态数据，创造出原本不存在的东西，而且比人类做得更好。在生物科学领域之外，一个备受瞩目的例子是谷歌的AlphaGo，它在没有经过专门针对围棋的明确训练的情况下，就学会了下围棋，并且足以打败人类专家。” 如今，人工智能生成的生物分子与现有的生物分子较为相似，都是经过调整，以提高选择性或降低脱靶毒性。考虑到算法训练数据的特性，这种情况并不意外。Insilico Medicine用于治疗BRCA突变型癌症的USP1抑制剂，源自该公司的小分子生成人工智能平台Chemistry42。USP1是一种调节DNA损伤反应途径的去泛素化酶，并非新靶点。但这种抑制剂具有新颖的结构，而且其临床前研究内容，包括抗肿瘤活性、耐受性和药代动力学，足以吸引许可合作伙伴Exelixis在2023年预付8000万美元，目前该药物正在进行I期测试。Tango Therapeutics的一个类似候选药物，因肝毒性于2024年5月被放弃。罗氏也在寻找一种有效的USP1抑制剂，以补充另一种合成致死靶点PARP的抑制剂。 Insilico Medicine三项处于临床阶段的癌症资产中的另一项，是利用该生物技术公司的靶点识别平台PandaOmics设计的QPCTL抑制剂。QPCTL与CD47-SIRPα轴相关，有助于癌症躲避免疫监视。该化合物与上海复星医药合作，于2024年5月在中国进入1期剂量递增试验，用于治疗CD47-SIRPα高度参与的淋巴瘤和晚期实体瘤。 Recursion唯一处于临床阶段的新癌症候选药物，是Exscientia精确设计的CDK7抑制剂，目前正处于1/2期试验阶段，用于治疗对标准疗法无反应的实体瘤患者。CDK7是调控癌基因转录和细胞周期进展的关键因素，是另一个研究较为深入的靶点。目前正在进行的1b/2期试验，包括Carrick Therapeutics的samuraciclib，这是一种CD47抑制剂，目前正与一种口服PROTAC雌激素受体降解剂联合治疗ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者，这些患者之前曾接受过CDK4/6抑制剂治疗。其中一些竞争药物在争取足够广泛的治疗窗口期方面一直面临困难。Recursion/Exscientia设计的小分子药物具有严格控制的结合范围和持续时间，这有望使其在同类产品中脱颖而出。 对于一流的癌症资产，Khan指出Recursion的RBM39强效选择性降解剂，RBM39是肿瘤相关基因表达的调控因子，在许多癌症中均有富集。该公司计划在2024年申请研究性新药批准，并于次年开始在生物标志物筛选出的实体瘤或淋巴瘤患者中进行试验。 试验设计和执行 先导候选药物必须在人体中证明其有效性。临床试验耗费了大部分研发成本和时间，因此即使是微小的疗效提升，也会产生巨大的影响。“临床开发中最大的挑战之一，就是我们没有针对合适的患者。”Khan说。 利用来自Tempus等专业数据采集器的临床和多组学数据，Recursion部署了因果人工智能模型，以识别最佳受试者。改进患者选择意味着可以缩小试验规模，理论上也能提高成功率。 人工智能--这里指的是标准的数据运算迭代，而非更具创新性的生成版本，还可用于定位符合条件的患者，并确定最佳试验地点，以最大程度加快招募进程。Khan表示，大型制药公司多年来一直在试验运营中部署人工智能（诺华于2018年推出了试验监测中心），这提高了招募率和多样性。 进化，而非革命 人工智能的支持者承认，人工智能的强大威力尚未得到充分展现。它加快了研发的某些环节，但还未能比药物化学家和生物学家更快地提供更优质的药物。迄今为止，人工智能对药物研发的影响是渐进式的，而非革命性的。 这在一定程度上是因为人工智能的价值，来源于与其他技术的融合，以及人类的专业知识和精心策划。将人工智能工具融入传统研发流程并非易事。大型制药公司面临着内部阻力，员工担心会因此失去工作。规模较小的人工智能公司则缺乏资金来升级和重建整个流程，它们必须努力证明自己的解决方案切实可行。随着人工智能的广泛应用，不同的商业模式也在不断涌现（见box 1）。 人工智能揭示疾病复杂性的能力，仍然受到输入数据质量的限制，这些数据比人工智能所带来的兴奋感所暗示的更杂乱、更不完整、更不全面。Cumulus Oncology的首席数据科学家Phil Chapman说：“大量的健康数据确实存在，但其中大部分数据仅来自少数人，而且往往复杂、混乱，也不是纵向的。”监管机构也必须跟上步伐：FDA最近成立了一个人工智能监督委员会，以指导如何在监管申报中考虑人工智能因素，但详细的政策似乎仍需时日才能出台。 尽管面临诸多挑战，但Zhavoronkov相信，在本十年内，人工智能对药物研发的影响将出现令人信服的证据。他表示，这将涉及展示“从靶点发现到药物设计的一条清晰、有据可查的途径”，以及提供能够造福患者的重磅疗法。“如果没有战争或经济崩溃等重大变故，我预计这将在2026年至2029年之间实现。” 同时，随着人工智能持续渗透到各个领域和活动中，“当然会存在炒作现象。”他补充道。 Box 1 端到端人工智能与聚焦人工智能 随着人工智能在研发领域的广泛应用，各种商业模式不断涌现。Xaira、Insilico Medicine和Recursion等公司，试图将从药物研发构思到获批的整个流程进行高端化改造，研究多种疾病和治疗假设，并建立自己的研发管线来验证自身方法。Insilico Medicine还通过向制药公司授权其人工智能平台来获取收入。 其他一些公司则专注于研发的特定环节，如小分子发现（Atomwise或Iktos）、蛋白质设计（Cradle）或试验招募。法国初创公司Cure51正在建立一个癌症幸存者数据库，并利用人工智能寻找这些人的共性，从而揭示生存机制，为治疗提供灵感。 人工智能还被用于创建细胞、蛋白质组和分子相互作用的基础图谱和模型，以揭示生物的复杂性，并提供加速研发的工具。Turbine的团队利用机器学习网络来反映、理解和预测蛋白质的相互作用，从而建立了一个适用于任何细胞的人类蛋白质逻辑模型。相关人员表示，这一模型可应用于药物发现以外的领域，一直到临床概念验证阶段，在任何需要决定“选择哪种分子、哪种剂量或哪种适应症”的情况下都能发挥作用。Cellanome的目标是建立细胞和细胞相互作用的基础模型，将基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多模态测量数据纳入其中，并进行长期采集。Owkin正在收集病人的多模态数据，以生成分子空间环境图集，绘制肿瘤微环境图以及肿瘤与免疫细胞相互作用的图谱。 参考资料： Senior, M. Beyond the hype of AI in cancer R&D. Nat Cancer 5, 1759–1761 (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s43018-024-00857-3 --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

关注小药说药，一起成长！ 前言 人工智能（AI）在药物开发领域的应用，已经展现出深刻的影响。AI有可能加速和改善生物医学的几乎所有方面——从靶点发现、药物合成和药物设计，到生物标志物识别、试验设计和患者招募。今天的算法可以大规模分析和处理数据，以识别以前未知的关联，生成和测试想法，并帮助确定生物途径和机制。有了足够的训练数据，最强大的AI引擎可以生成新的分子结构，这些结构可以单独或组合使用，有效地治疗疾病。 AI驱动的生物技术公司在近年来吸引了大量投资，ARCH孵化的Xaira Therapeutics在2024年4月筹集了破纪录的10亿美元，用于开发其AI辅助药物设计工具套件。以AI为重点的生物技术公司作为一个整体，在2024年筹集的风险投资将超过除2021年以外的任何一年。 然而，尽管有几种药物正在进行临床试验，但目前还没有一种基于AI的候选药物通过监管机构。第一代AI驱动的药物发现公司，如BenevolentAI和Exscientia都面临着挫折。Insilico Medicine和Recursion的非肿瘤生成AI项目最近的第二阶段数据很有希望，但缺乏足够的统计细节，无法使AI明显领先于传统方法。治疗症状性脑海绵状血管畸形的REC-994的2期试验数据显示，该药物安全且可耐受，但12个月后疗效有限，Recursion的股价随之下跌。 到目前为止，人工智能对医疗最明显的影响是在诊断成像方面，机器的模式识别能力可以帮助提高乳腺癌的早期检测。美国食品和药物管理局（FDA）批准的大多数AI工具都与成像有关。在药物开发中，AI的应用前景广阔，但也面临着多方面的挑战。 药物发现 在药物发现阶段，人工智能工具正在改变研发模式。但自第一批人工智能药物发现公司出现以来的十年左右，大部分行动都处于早期发现阶段。这个领域的先行者相信，AI可以缩短从早期发现到明确候选药物的时间。从最初的人工智能发现候选药物到首次人体临床试验，所需时间约为传统方法的一半，成本仅为传统方法的80%。这种速度是由于AI能够生成数十种可行的候选药物，并大规模运行多项实验和模拟。 2020年2月，Exscientia公司联合住友制药合作开发的针对强迫症的DSP-1181，在日本启动I期临床试验。该候选药物分子是全球首款完全由AI设计并进入临床试验的AI候选药物，整个项目从提出概念到进入临床，用时不到一年。2022年，Insilico Medicine将AlphaFold2（DeepMind公司的人工智能程序）应用于早期药物发现，成功在30天内获得了针对全新靶点CDK20的苗头化合物，CDK20抑制剂有望成为癌症，特别是肝细胞癌的创新疗法。 然而，虽然理论上AI可以使研究人员能够更快地进行正确的实验，提高成功率。但到目前为止，机器尚未能够取代实验室测试。 重新利用与组合 AI对癌症治疗的一些最早影响可能是重新利用失败或废弃的药物。2000年左右，卫材开发了LP-100的单药/联用等一系列适应症临床研究，但由于患者分层不足而停止开发。后来，Lantern支付100 万美元的首付款，最高1600万美元的里程碑付款，就从Allarity拿到了LP-100的全球权益。Lantern利用其人工智能平台-药物定位和救援响应算法（RADR）对其进行重新开发。该平台从研究、试验和数据库中收集了数百亿个以肿瘤学为重点的数据点，并使用机器学习策略预测患者对候选药物的反应。目前，管线已推进到II期临床试验，用于潜在治疗激素难治性前列腺癌。 同样，Recursion公司的精准肿瘤学管线中包括一款曾被武田终止开发的MEK1和MEK2别构小分子抑制剂。通过将该分子与各种疾病和细胞模型进行交叉验证，Recursion利用机器学习算法确定了该药物可能的最佳适应症。目前，这款疗法针对具有AXIN1或APC突变的晚期或转移性癌症患者的2期临床试验正在进行中，初步数据预计将于2025年公布。 识别有效的药物组合是人工智能的另一个应用方向。目前测试药物组合的工作既艰难又耗时，而人工智能可以通过分析所有临床试验的数据，更快速地预测哪些药物构成的组合疗法更为有效。例如，Turbine公司使用其细胞模拟平台为Debiopharm的WEE1抑制剂Debio 0123寻找新的组合疗法，并帮助发现和验证了酪氨酸激酶抑制剂cabozantinib作为组合疗法的一员。 药物快速从头合成 真正的人工智能是深度学习——这意味着推理和处理多模态数据来创造不存在的东西，并且比人类做得更好。在生物科学领域之外，一个引人注目的例子是谷歌的AlphaGo，它在没有明确训练的情况下，学会了下围棋，足以击败人类专家。 然而，目前AI制药公司管线中的AI生成的生物分子仍然类似于现有的生物分子，经过调整以提高选择性或降低脱靶毒性。Insilico Medicine针对BRCA突变癌症的USP1抑制剂来自该公司的小分子生成AI平台Chemistry。USP1是一种调节DNA损伤反应途径的去泛素化酶，并不是一个新的靶点。但该抑制剂具有新颖的结构，其临床前研究测试了抗肿瘤活性、耐受性和药代动力学，并在2023年从Exelixis获得了8000万美元投资，目前正处于第一阶段临床测试。 Insilico Medicine临床开发阶段中的另一项药物是QPCTL抑制剂，QPCTL与CD47-SIRPα轴有关，有助于癌症逃避免疫监视。该抑制剂是使用其靶点识别平台PandaOmics设计的。2024年5月，Insilico与中国上海复星医药合作，进入了一项针对淋巴瘤和CD47-SIRPα高度参与的晚期实体瘤1期剂量递增试验。 CDK7作为调控癌基因转录和细胞周期进程的关键因子，是另一个研究得很好的靶点。一些非AI生成的抑制剂正在试验中，Recursion/Exscientia设计了一种结合程度和持续时间受到严格控制的小分子CDK7抑制剂，目前正在对标准护理疗法无效的实体瘤患者进行1/2期临床试验。 临床试验设计和执行 临床试验是药物研发中至关重要的一环，它不仅关乎药物的安全性和有效性，也直接影响到研发成本和进度。通过利用人工智能模型分析临床和多组学数据，可以更精确地识别那些可能对药物有最佳反应的患者。这种精准医疗的方法有助于减少试验所需的患者数量，同时理论上也能提高药物研发的成功率。人工智能可以帮助研究人员发现合适的患者，并确定最佳的临床试验地点，这有助于加快患者招募的速度。这对于那些需要大量患者的临床试验尤为重要。 例如，IBM Watson for oncology已应用于帮助研究人员识别合适的生物标志物，预测患者的反应，以及优化临床试验的设计。DeepMind Health开发的Streams是一个临床智能系统，它能够实时监测患者的健康状况，并在出现潜在问题时提醒医生。在临床试验中，Streams可以帮助研究人员快速识别符合特定试验条件的患者，并监控他们在试验过程中的健康状况。大型医药公司多年来一直将人工智能应用于临床试验的运营，以提高患者招募的效率和参与者的多样性。 进化，而非革命 虽然，AI已经渗透到医疗和药物研发的方方面面，但是必须承认，它的力量尚未得到充分证明。它加快了研发的某些方面，但还没有比药物化学家和生物学家更快地提供更好的药物。到目前为止，人工智能对药物研发的影响是渐进的，而不是革命性的。 将人工智能工具整合到传统研发中并不容易，人工智能解开疾病复杂性的能力仍然受到输入数据质量的限制，不准确或不完整的数据可能导致错误的结论或决策。此外，获取大量高质量的医疗数据可能受到隐私法规和医院政策的限制。另一方面，AI模型往往被视为“黑箱”，其决策过程难以解释，这对于需要高度透明度的医疗行业来说是一个重大挑战；研究人员和监管机构需要了解AI模型是如何做出决策的，以确保其可靠性和公正性。目前的监管框架可能还没有完全适应AI技术的快速变化，AI辅助的临床试验设计可能需要新的标准和指南。总之，前途是光明的，道路是曲折的，未来随着技术的进步，人工智能在药物研发中的应用将更加深入。 参考文献： 1.Beyond the hype of AI in cancer R&D. Nat Cancer.2024 Dec;5(12):1759-1761. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。