Zoptarelin Doxorubicin

2019年后，ADC药物如雨后春笋般接连获批上市，而2021年爱地希的获批上市标志着国产ADC创新药开发也迎来里程碑。广阔的治疗前景，庞大的市场规模，无不刺激着众多药企燃起对ADC药物的研发热情，行业进入快速发展阶段。虽然事物发展的总趋势是前进性的，但道路是曲折的。随着研究的趋之如骛，如何避免产品同质化，打破残酷的竞争格局，探索创新发展之路成为重中之重。下文从笔者浅显的认知出发，探讨了ADC药物的一些热门靶点为何脱颖而出，以及部分创新靶点的开发现状和挑战，最后展望了未来的创新之路。常见的肿瘤靶点目前，ADC药物开发的靶点包括靶向肿瘤细胞表面抗原和靶向肿瘤微环境抗原等。其中，以靶向肿瘤细胞表面抗原蛋白为主，通过识别高表达特异性标志物，将有效载荷递送至细胞内，发挥杀伤作用。回溯已获批上市的15款ADC药物，共有11个靶点，包括CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、Tissue Factor和FRα（如图1）。其中，早期成功上市的ADC药物靶点主要针对血液瘤相关疾病，诸如CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA。而实体瘤领域的热门靶点HER2和Trop-2，在临床中也得到了很好的验证。此外，一些新兴靶点也吸引着国内外药企的开发兴趣，如CLDN18.2、EGFR、Nectin-4、HER3等（如图2）。图1 已上市ADC靶点汇总图2 主要的肿瘤表面靶点唾液酸结合Ig样凝集素2（CD22，Siglec-2），属于免疫球蛋白超家族和唾液酸结合Ig样凝集素家族。是一种I型跨膜蛋白，可特异性结合含唾液酸（Sia）的聚糖，并通过其免疫受体酪氨酸抑制性基序（ITIM）抑制B细胞受体（BCR）信号传导，发挥维持体液免疫稳态的作用。CD22主要位于于成熟B细胞的细胞膜上，并在大多数B细胞恶性肿瘤中表达，包括急性淋巴细胞白血病（B-ALL），非霍奇金淋巴瘤（NHL）和毛细胞白血病（HCL）。鉴于CD22是众多肿瘤细胞表面特异性抗原靶标，并具有胞吞内化的特性，因此成为开发最多的靶点之一。但因为CD22表位的糖基化严重影响了抗体药物的靶向结合力，所以限制了高亲和力抗体的开发。目前，全球有12个靶向CD22的在研ADC药物，以外企研发为主（如图3）。图3 anti-CD22 ADC药物汇总CD30是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员之一，可通过激活不同的信号通路促进细胞增殖或凋亡。其在健康细胞中不表达，在正常激活的T细胞和B细胞表面低表达，在肿瘤细胞（如霍奇金淋巴瘤和和间变大细胞淋巴瘤）表面高表达。这种差异化表达使得CD30成为肿瘤靶向药开发的理想靶点之一。虽然已有Brentuximab Vedotin获批上市，但该靶点的药物开发进程并不如人意，且主要集中在CAR-T领域。目前，除Brentuximab Vedotin获批上市外，大部分处于临床1期和临床前阶段（如图4）。图4 anti-CD30 ADC药物汇总CD33（Siglec-3）与CD22相同，也属于Siglecs家族，过表达于白血病原始细胞，以及髓细胞性白血病起始细胞，使其成为AML（急性髓细胞样白血病）免疫治疗的潜力靶点。与CD22相同，CD33也具有抑制细胞信号级联反应，以及内化特性，但CD33没有CD22保守，存在多种剪接变体。目前，全球有9个在研ADC项目（如图5）。图5 anti-CD33 ADC药物汇总CD79B是一种B细胞表面抗原，是BCR的组成部分，在几乎所有B细胞表面均有表达，对BCR的表达与转运至胞膜具有重要的作用。在多种B细胞NHL和慢性淋巴细胞白血病B细胞上也有较高表达，成为杀伤B细胞肿瘤的创新靶点之一。目前，针对该靶点，全球披露的在研ADC项目有5项。图6 anti-CD79B ADC药物汇总B细胞成熟抗原（BCMA），是肿瘤坏死因子受体超家族（TNF-receptor）成员，表达于成熟B细胞及浆细胞表面，在恶性增殖的B淋巴细胞（例如骨髓瘤细胞、白血病细胞）中高度表达。目前，有13个全球在研ADC项目（如图7）。图7 anti-BCMA ADC药物汇总人表皮生长因子受体-2（HER2），是EGFR受体酪氨酸激酶家族的成员，是迄今为止乳腺癌中研究较为透彻的基因之一。HER2基因的过表达，会导致异二聚体细胞质域内酪氨酸残基的自磷酸化并启动各种信号通路从而导致细胞增殖和肿瘤发生。从披露的信息看，作为竞争最激烈的靶点之一，靶向HER2的ADC项目已有130个。其中，已获批上市4个，申请上市2个，处于临床3期的也多达8个。适应症分布也很广，多用于乳腺癌、实体瘤、胃癌等疾病治疗（如图8-9）。除了HER2单靶点ADC，HER2结合Trop-2/PDL1/TOP1/STING的双靶点或多靶点ADC创新设计进入人们视野（如图10）。图8  HER2-ADC最高研发阶段图9  HER2-ADC排名前十的适应症图10  HER2-ADC排名前十的靶点人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（TROP2），是一种细胞表面跨膜糖蛋白，介导细胞内钙信号传导。TROP-2在多种人上皮癌中高表达，如乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌等。目前，全球靶向TROP2的在研ADC项目多达59个，其中科伦博泰SKB264已申请上市，有望成为中国首个获批上市的国产创新TROP2-ADC（如图11-13）。图11  TROP2-ADC最高研发阶段图12  TROP2-ADC排名前十的适应症图13  TROP2-ADC排名前十的靶点CLDN18.2 (Claudin18.2)是一种胃特异性膜蛋白，是目前研究得最为透彻的Claudin家族蛋白，主要在胃癌和胰腺癌中表达上调。人CLDN18基因可产生2种蛋白异构体CLDN18.1和CLDN18.2，分别高表达于肺组织和胃组织。目前，该靶点全球共有28个在研ADC项目（图14，15），国内药企布局管线最多，其中康诺亚生物（CMG-901）、礼新医药（LM-302）和Innovent Biologics（IBI343）均已进展到临床3期。从临床结果看，Claudin 18.2靶点的ADC取得了卓有成效的进展。例如，2023年公布的CMG901临床结果显示8例接受CMG901治疗的Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，客观缓解率（ORR）为75%，疾病控制率（DCR）为100%，安全性和耐受性均良好。图14  CLDN18.2-ADC最高研发阶段图15  CLDN18.2-ADC排名前十的适应症肿瘤微环境靶点肿瘤微环境（TME）是肿瘤发生及生长的环境，主要由成纤维细胞（CAFs）、免疫细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞和肿瘤细胞外基质（ECM）组成。通过靶向调节微环境细胞的代谢也可以有效促进抗肿瘤免疫，影响肿瘤的增殖转移。因此，肿瘤微环境（TME）靶点成为研究热点之一，例如作用于细胞外基质组分的ADC靶点：纤连蛋白（fibronectin）、细胞粘合度素（tenascin-C）、纤维蛋白（fibrin）和胶原蛋白（collagen IV）等。但目前肿瘤微环境靶点的ADCs在临床上还未取得成功，仍有很大的开发空间。碳酸酐酶Ⅹ（CAI Ⅹ）是一类金属酶，能在缺氧环境下催化二氧化碳水合生成碳酸氢盐，在90%以上的肾透明细胞癌中过表达，在正常组织中的几乎不表达。这一特点使得CAI Ⅹ成为很有吸引力的靶点之一。但目前针对该靶点的ADC项目尚无积极结果，例如BAY 79-4620分子虽然在体外药效检测中表现出良好的肿瘤杀伤效果，但是在临床中出现了严重的不良反应导致研究终止。成纤维细胞激活蛋白α（FAPα）是成纤维细胞分泌的一种丝氨酸蛋白酶，参与组织重塑和伤口愈合。研究发现靶向FAPα的单抗没有抗肿瘤活性，但是偶联美登素后具有显著抗肿瘤作用。根据已披露的信息显示，目前针对该靶点的在研ADC药物仅有一个，在研多肽偶联药物（PDC）和核素偶联药物分别有5个和41个。LRRC15（leucine rich repeat containing 15）是一种成纤维细胞表面富含亮氨酸的重复蛋白，在正常组织中低表达，多种实体瘤如乳腺癌、骨肉瘤、前列腺癌中高表达。目前，该靶点仅有1款ADC在研（Samrotamab vedotin），但研发处于临床1期且无进展。其他创新靶点除了上述靶点，一些创新靶点也具备一定的成药潜力，推动着XDC药物的发展，而适应症也不再局限于肿瘤治疗领域（如图16）。图16  XDC药物靶点促性腺素释放激素受体（GnRHR）是一种由下丘脑合成并分泌的作用于垂体的生殖激素。GnRH分子质量为1.181kDa，属于分泌型小分子半抗原，免疫原性很弱，通过改变GnRH的分子结构及将GnRH与大分子的载体蛋白偶联，可以提高免疫原性。目前，针对该靶点的在研多肽偶联药物仅有3个且开发现状不容乐观。进展最快的Zoptarelin Doxorubicin早已因严重的不良反应和高死亡率终止了临床3期（结构如图17），而另外2个项目也处于无进展状态。图17  Zoptarelin Doxorubicin结构癌胚抗原细胞粘附分子5 （CEACAM5）是一种参与肿瘤细胞粘附、分化、增殖和存活的生物标记物之一，在多种实体肿瘤表面过表达。目前，该靶点共有7款在研ADC。进展最快的是IBI-126（ImmunoGen），将tusamitamab抗体通过SPDB与美登素连接（如图18），但2023年12月公布的临床3期结果显示PFS及OS均未达到终点指标。图18  Tusamitamab ravtansine结构未来的创新之路一直以来，人们对ADC靶点的探索与开发从未停止，靶点的成药性也是ADC药物开发的难点。除了在肿瘤表面的特异性及丰度，是否具有内吞性也是靶点评估的重要标准。相比目前研发火热的内吞型ADC赛道，非内吞型ADC的开发尚且较少，但其在临床的疗效已经得到了充分验证，为未来ADC的开发提供了新机遇。除了对靶点的选择，基于靶抗原的抗体结构的设计也是另一创新点。鉴于良好的血清半衰期和较强的免疫激活能力，目前大部分抗体药物采用IgG1亚型，已上市ADC药物中仅有Mylotarg和Besponsa的抗体部分采用IgG4亚型。除了单抗形式，双抗、抗体片段、纳米抗体等形式为新型XDC药物的设计提供了方向。例如，靶向EGFR/HER3的双抗ADC（BL-B01D1）可杀伤EGFR依赖性的肿瘤并降低HER3引起的耐药性，且在肿瘤模型中的数据显示与HER3-ADC（U3-1402）相比，BL-B01D1具有更佳的抗癌活性。靶点的创新归根究底需要对疾病的发生、发展、靶点分布、作用机制等方面有更深入的研究，尽管任重道远，但21世纪是生物的时代，相信未来会涌现出更多更有效的ADC药物，为疾病治疗带来希望。参考来源：[1] 2023年华金证券研究报告《ADC药物：创新前行、出海扬帆》[2] 新药情报库https://synapse-zhihuiya-com.libproxy1.nus.edu.sg/?csrfToken=识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。