A Phase 3, double-blind, multicenter, placebo-controlled study of PledOx used on top of modified FOLFOX6 (5-FU/FA and Oxaliplatin) to prevent chemotherapy induced peripheral neuropathy (CIPN) in the adjuvant treatment of patients with Stage III or high-risk Stage II colorectal cancer

开始日期2019-02-07

申办/合作机构-

EUCTR2017-004707-43-ES / Unknown status临床3期

开始日期2018-05-11

申办/合作机构-

EUCTR2017-004754-42-ES / Unknown status临床3期

A Phase 3, double-blind, multicenter, placebo-controlled study of PledOx used on top of modified FOLFOX6 (5 FU/FA and Oxaliplatin) to prevent chemotherapy induced peripheral neuropathy (CIPN) in patients with first-line metastatic colorectal cancer - POLAR-M

开始日期2018-05-09

申办/合作机构-

100 项与 Calmangafodipir 相关的临床结果

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项与 Calmangafodipir 相关的文献（医药）

2024-02-01·Bioorganic chemistry

Synthesis, molecular docking and biological evaluation of 1,2,4-oxadiazole based novel non-steroidal derivatives against prostate cancer

Article

作者: Wadhwa, Pankaj ; Kumar, Shubham

Prostate cancer is one of the most prevalent cancers in men leading to second most death causing cancer in men. Despite the availability of multiple treatment still the prevalence is high for prostate cancer. Steroidal antagonists associated with poor bioavailability, side effects while non-steroidal antagonists show serious side effects like gynecomastia. Therefore, there is a need of potential candidate for the treatment of prostate cancer with better bioavailability, good therapeutic effect and minimal side effects. In the same context, we have designed the series, SP1-SP25 based 3-phenyl-5-styryl-1,2,4-oxadiazole as the core structure. We successfully synthesized all 25 molecules in this series and characterized them using ¹H, ¹³C NMR, and mass spectroscopy. Subsequently, we conducted MTT assays using PC-3 cells and observed that all the compounds exhibited a dose-dependent decrease in cell viability. Notably, compounds SP04, SP16, and SP19 demonstrated a significant decrease in cell viability and exhibited potent activity compared to the other synthesized molecules and standard drug bicalutamide. Among them, SP04 emerged as the one of the most potent compounds with an IC₅₀ value of 238.13 nM and an 89.99 % inhibition of PC-3 cells, compared to synthesized molecules and standard drug bicalutamide. Furthermore, we conducted ROS assays and androgen receptor inhibition assays using the potent compound SP04 and bicalutamide. The results indicated that SP04 increased ROS production and decreased androgen receptor expression dose-dependent manner. Additionally, we conducted a docking study to analyse the interaction patterns within the active site of the androgen receptor. ADMET analysis revealed that all the compounds exhibited favorable physicochemical properties and manageable toxicity profiles.

2023-03-01·Antioxidants (Basel, Switzerland)

Exacerbated Neuropathy in POLAR A and M Trials Due to Redox Interaction of PledOx-Associated Mn²⁺ and Oxaliplatin-Associated Pt².

Article

作者: Jynge, Per ; Ignarro, Louis J. ; Karlsson, Jan Olof G.

Disappointing results from the POLAR A and M phase III trials involving colorectal cancer patients on chemotherapy with FOLFOX6 in curative (A) and palliative (M) settings have been reported by the principal investigators and the sponsor (PledPharma AB/Egetis Therapeutics AB). FOLFOX6, oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (5-FU), possesses superior tumoricidal activity in comparison to 5-FU alone, but suffers seriously from dose-limiting platinum-associated Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy (CIPN). The aim of the POLAR trials was to demonstrate that PledOx [calmangafodipir; Ca₄Mn(DPDP)₅] reduced the incidence of persistent CIPN from 40% to 20%. However, this assumption was based on "explorative" data in the preceding PLIANT phase II trial, which did not mirror the expected incidence of unwanted toxicity in placebo patients. In POLAR A and M, the assessment of PledOx efficacy was conducted in patients that received at least six cycles of FOLFOX6, enabling analyses of efficacy in 239 A and 88 M patients. Instead of a hypothesized improvement from 40% to 20% incidence of persistent CIPN in the PledOx group, i.e., a 50% improvement, the real outcome was the opposite, i.e., an about 50% worsening in this bothersome toxicity. Mechanisms that may explain the disastrous outcome, with a statistically significant number of patients being seriously injured after having received PledOx, indicate interactions between two redox active metal cations, Pt²⁺ (oxaliplatin) and Mn²⁺ (PledOx). A far from surprising causal relationship that escaped prior detection by the study group and the sponsor. Most importantly, recently published data (ref 1) unequivocally indicate that the PLIANT study was not suited to base clinical phase III studies on. In conclusion, the POLAR and PLIANT trials show that PledOx and related manganese-containing compounds are unsuited for co-treatment with platinum-containing compounds. For use as a therapeutic adjunct in rescue treatment, like in ischemia-reperfusion of the heart or other organs, or in acetaminophen (paracetamol)-associated liver failure, there is little or nothing speaking against the use of PledOx or other PLED compounds. However, this must be thoroughly documented in more carefully designed clinical trials.

2022-11-01·JNCI cancer spectrum

Calmangafodipir for Prevention of Oxaliplatin-Induced Peripheral Neuropathy: Two Placebo-Controlled, Randomized Phase 3 Studies (POLAR-A/POLAR-M)

Article

作者: Muro, Kei ; Nagahama, Fumiko ; Näsström, Jacques ; Pfeiffer, Per ; Persson, Anders ; Carlsson, Stefan ; Glimelius, Bengt ; Lustberg, Maryam ; Cavaletti, Guido

Abstract:

Background:

Calmangafodipir (CaM, PledOx) demonstrated efficacy in preventing patient-reported chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) in a randomized phase 2 study in patients with metastatic colorectal cancer. The Preventive Treatment of OxaLiplatin Induced peripherAl neuRopathy (POLAR) program aimed to assess efficacy and safety of CaM in the prevention of CIPN in patients treated with oxaliplatin in adjuvant (POLAR-A, ClinicalTrials.gov.NCT04034355) or metastatic (POLAR-M, ClinicalTrials.gov.NCT03654729) settings.

Methods:

Two randomized, placebo-controlled phase 3 trials investigated patient-reported, moderate-to-severe CIPN 9 months after beginning folinic acid, 5-fluorouracil, and oxaliplatin therapy with or without CaM. In POLAR-A, patients with stage III or high-risk stage II colorectal cancer were randomly assigned 1:1 to receive CaM 5 μmol/kg or placebo. In POLAR-M, patients with metastatic colorectal cancer were randomly assigned 1:1:1 to receive CaM 5 μmol/kg, CaM 2 μmol/kg, or placebo.

Results:

POLAR-A (n = 301) and POLAR-M (n = 291) were terminated early following unexpected hypersensitivity reactions in CaM-treated patients. In a combined analysis of month 9 CIPN (primary endpoint) data from both trials (CaM 5 μmol/kg, n = 175; placebo, n = 176), 54.3% of patients in the CaM group had moderate-to-severe CIPN compared with 40.3% in the placebo group. The estimated relative risk for moderate-to-severe CIPN at month 9 was 1.37 (95% confidence interval = 1.01 to 1.86; P = .045). A higher proportion of patients experienced serious hypersensitivity reactions across both trials with CaM treatment (3.6%) than with placebo (0.8%).

Conclusion:

The POLAR clinical studies failed to meet their primary endpoint. These results highlight the challenges of targeting oxidative stress for preventing CIPN in both the adjuvant and metastatic settings.

项与 Calmangafodipir 相关的新闻（医药）

2022-06-20

·凯莱英药闻

首个有机砷抗癌疗法DARVIAS在日本获批！用于治疗复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤

欢迎关注凯莱英药闻2022年6月19日，Solasia Pharma（简称“Solasia”）宣布，有机砷药物DARVIAS（darinaparsin）被日本厚生劳动省（MHLW）批准治疗复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤（以下简称“PTCL”）。本次获批是基于在亚洲多国针对复发或难治性 PTCL 患者进行的2期临床试验的积极结果，该药物此前已被美国和欧盟授予治疗PTCL的孤儿药资格。Darinaparsin药物介绍Darinaparsin（SP-02）是一种具有抗癌活性的有机砷化合物，是一种新型的线粒体靶向药物，被开发用于治疗多种血液系统癌症（淋巴瘤、白血病）和实体瘤。该药物的可能作用机制包括破坏线粒体的功能、增加的活性氧的产生，调节细胞内的信号转导通路等。Darinaparsin被认为能够通过诱导细胞周期停滞和细胞凋亡发挥抗癌作用。此前，Solasia从 Alaunos Therapeutics获得了darinaparsin的全球专利后进行开发，2021年10月，又宣布与Nippon Kayaku就darinaparsin的营销权达成许可协议。Darinaparsin的获批是基于一项在多国（包括日本、韩国、台湾和香港）、多中心、单臂、开放标签、非随机研究的积极结果，该研究评估了darinaparsin单药治疗复发或难治性PTCL患者的疗效、安全性和药代动力学数据，结论显示darinaparsin 具有临床疗效，在PTCL 患者中具有良好的耐受性，是治疗复发或难治性 PTCL 的潜在选择。根据2021 ASH上公布的数据，使用darinaparsin在治疗复发/难治性PTCL患者的2期临床试验中，客观缓解率（ORR）为19%；疾病控制率达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定 (SD) 的患者比例为 46%，甚至更多超过一半的患者实现了肿瘤缩小；中位缓解持续时间 (DOR) 为 3.8 个月；中位无进展生存时间（PFS）和总生存率（OS）分别为3.3 个月和 13.7 个月。不良事件（AEs）发生率为97%，药物相关AEs发生率为68%。所有研究患者的药代动力学特征没有明显的种族差异。关于外周 T 细胞淋巴瘤PTCL 是一组高异质性、通常为侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），全球PTCL 约占NHL 的7 10%。我国PTCL 的发病率高于欧美国家，约占NHL 的25%。根据弗若斯特沙利文的分析，2019 年全球约有3.6 万PTCL 新发患者，中国约有2.26 万例新增PTCL 患者。PTCL患者预后极差，目前大多数亚型亦缺乏达成共识的标准治疗方法。初诊PTCL 患者多采用以蒽环类为基础的综合化疗方案，但缓解率相对较低且复发率高。初治失败后的复发难治性患者预后更差，其五年生存期低于30%。Solasia Pharma企业介绍Solasia 成立的目的是开发肿瘤学领域的创新药物，并将其带入日本和其他亚洲国家，目前，公司有五个产品线，其中三个药物（SP-01、SP-02、SP-03）已获批上市；1种药物（SP-05）正在进行 III 期临床研究，用于结直肠癌；另一个药物（SP-04）的研究处于临床前，开发用于化疗诱发的周围神经病变 (CIPN)。感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618"。

孤儿药创新药

2021-06-20

·药事纵横

高速剪切制粒--喷嘴孔径对颗粒性质的影响

1.介绍由于多种原因，制药行业需要采用高速剪切制粒对物料进行预处理，主要是为了提高流动性和可压性。通常会加入粘合剂来促进颗粒的生长。在高速剪切制粒中粒径的增大始于液体对物料的初步润湿，从而形成颗粒生长的母核。之后通过聚集、固结、磨损和破裂之间的平衡来促进颗粒的生长。湿法制粒具有不同的供液方式，包括倒入、泵入和以小液滴的形式喷到物料上。加入的液滴粒径不同会影响颗粒成核和粘合剂分散的均匀性。制粒时液体分布的不均匀导致颗粒的生长速率不同。具有较高液体饱和度的颗粒会更快地聚集，结果导致颗粒粒度分布更宽。Knight等人在早期研究中发现不同粒度分布的颗粒中粘合剂的分布不同，较大的颗粒中粘合剂含量较高。粘合剂加入速率缓慢（泵入或喷雾加入）使得粘合剂分布更均匀。虽然已知将粘合剂以较小的液滴尺寸喷到粉床上能够均匀地分布在粉床中，从而实现均匀的液体分布，但关于喷嘴的配置（如孔径）的影响的信息仍是缺失的。湿法制粒对处方和工艺变量变化的敏感性体现在颗粒性质的变化。高速剪切制粒的关键工艺变量包括搅拌速度、切刀转速、制粒时间和液体用量。颗粒的粒度分布和流动性可以影响片剂的性质。在本文中采用多变量方法评估供不同孔径的喷嘴喷出粘合剂制得的颗粒的压缩属性。此外，还应用Box-Behnken设计评估制粒参数对颗粒性质的影响和相互作用。研究结果可能会提供湿法制粒时的喷雾方式，并帮助制剂学家选择合适的喷嘴的直径和制粒参数，从而得到所需要的颗粒。 2.材料和方法 2.1材料一水乳糖（美剂乐，200目）、聚维酮K25（BASF）、盐酸二甲双胍、硬脂酸镁。 2.2喷嘴喷雾速度的测定 SP02、SP03和SP04（GEA）三种不同孔径的喷嘴，孔径逐渐增大。以2bar的压力输送液体。SP02、SP03和SP04一分钟内输送液体的平均量分别为70.3±0.7g、199.7±5.0g和300.3±7.8g。 2.3制粒颗粒含94.75%w/w一水乳糖和5.0%w/w PVP K25，使用GEA的底部驱动高速剪切制粒机，制粒锅体积10L。将一水乳糖和聚维酮K25混合3min（搅拌桨转速500rpm/min）。将0.25%w/w的盐酸二甲双胍溶解在润湿剂中，并在2bar压力下喷到粉床上。之后用流化床干燥（进风温度60℃），排风温度到达40℃时停止干燥。用4mm的筛网除去团块，提升整粒（转速1239rpm，筛网孔径1143μm）。 2.4颗粒的表征 2.4.1颗粒大小和粒度分布每批样品随机取样，使用振荡筛筛分，振幅1mm，时间10min。依据各筛网中截留的颗粒重量获得分布曲线，确定D10、D50和D90。并根据公式（1）计算径距。 2.4.2颗粒形状分析将通过180μm的筛网的颗粒再次经人工轻轻过筛。然后仔细收集截留的颗粒，使用安装在体视显微镜上的摄像机进行形状分析。每批颗粒拍摄200个颗粒的图像，使用图像分析软件进行分析，确定长宽比和圆整度。长宽比根据公式（2）计算。使用等式（3）计算圆整度。 2.4.3 堆密度和振实密度将颗粒通过1mm孔径的筛网后，借助漏斗将过筛后的颗粒加至预先称重的100ml量筒中（量筒已经沿着100ml刻度切除多余部分）。小心地除去量筒顶部的多余的颗粒和粘附的粉末，使用震荡仪以每分钟250次的频率震荡至体积不变，使用公式（4）和（5）计算堆密度和振实密度。豪斯纳比（HR）是颗粒振实密度与堆密度的比值，根据公式（6）计算。较低的HR值表示流动性较好。每份样品测定三次，取平均值。样品颗粒通过筛网和漏斗后形成一个粉末锥体，测定锥体的倾斜角，测定六次取平均值。 2.4.5评估粉体的崩塌性使用粉体分析仪测定粉体的崩塌性。将颗粒倒入100ml容器内，刮平，称重，并将颗粒转至直径10cm的塑料转鼓内，转鼓以0.3rpm连续旋转直至发生150次崩塌。在白色背景下旋转时，使用数码相机捕获有关崩塌行为的图像。通过计算机软件检测崩塌行为并计算崩塌行为的能力（AvE：崩塌释放的能量；AvA崩塌之前粉末的倾角，崩塌角；AvT崩塌时间，连续的崩塌行为之间的平均时间）。通常AvE、AvA和AvT数值较低说明粉体流动性良好。 2.4.6粉末流变学研究使用粉末流变仪研究流动能（BFE）和比能（SE，每单位质量所具有的能量）。将颗粒样品倒入直径50mm的容器内，调节周期后，在几个测试周期中，将直径48mm的弯曲叶片在样品颗粒中上下移动，同时保持旋转运动。使用计算机软件（Data analysis V4, FreemanTechnology, UK）对施加在叶片上的轴向力和旋转力进行分析，并用于计算。BFE是在叶片向下移动期间计算得出的，代表了高应力条件下所需的流动能量。SE是在叶片向上移动期间确定的，并在低应力条件下反应流动能。将SE相对于样品质量进行归一化，以解决重力的影响。 2.4.7润湿剂的分布以盐酸二甲双胍作为示踪剂，来确定颗粒样品中润湿剂的分布。对于每个批次，随机抽取5个样品（各100mg），并用UV测定每个样品在二甲双胍的含量（波长233nm）。依据公式（7）计算含量的相对标准偏差，用作评估制粒液体分布（LD）变化的指标。 2.4.8颗粒的可压性测定模内Heckel分析用于评估颗粒的可压缩性。对180μm的颗粒进行研究，最大程度地减小颗粒尺寸对屈服力(Py)估计的影响。研究所用的颗粒是采用与2.4.2节中相同的方法收集的180μm的颗粒。使用14mm的平头冲压制1g的片剂并使用压实模拟器进行模内Heckel分析。手动填充，并用3%w/w的硬脂酸镁的异丙醇溶液预先对冲模进行润滑。在225Mpa的压力下以1.67mm/s的压缩速度压片。对于每批颗粒压制的片剂，计算机软件（AnalisMX v2.07.08）都会根据公式（8）生成Heckel图。根据K值计算Py值。每批颗粒至少压两片用于Heckel分析，并记录Py的均值。其中K和A是Keckel图的线性部分梯度和y轴截距。D是压缩压力下的相对密度P，相对密度是颗粒的表观密度和真实密度之间的比值。通过氦比重瓶法测定颗粒的真实密度。根据公式（9）计算片剂的表观密度。还使用该软件获得的塑性和重排能量评估了颗粒的可压缩性。 W是压实重量；r是半径；h是最大压力下模具内部片剂的厚度。 2.4.9颗粒压片性质的测定压片前使用方锥混合器将颗粒样品与1%w/w的硬脂酸镁混合。压实模拟器上安装平面斜边的10mm的冲头和冲模，片重350mg。依靠重力作用填料。在65.63mm/s的线性压缩速度下用不同的压缩力（63.7、95.5、127.3、159.1和191.0MPa）压五片。然后将片剂密封在容器内保存至少24小时，然后再进行进一步表征。使用片剂硬度测定仪的径向压缩来确定片剂的断裂力。根据等式（10）计算每片的抗张强度，其中F是断裂力，M和T分别是片剂的直径和厚度（单位：mm）。可压片性通常以抗张强度与压缩力的关系图表征，随后基于α、线性部分梯度分析可压片性。α值越高表示可压片性越好。 2.5统计设计和分析使用多元软件对颗粒性质的主成分分析（PCA），研究各种属性之间的相互关系，并确定包含在Box-Behnken模型中的重要响应变量。进行多元分析之前，先进行交叉验证和数据换算。对每个喷嘴的研究采用了Box-Behnken设计，来研究工艺变量对颗粒性质的影响（表1）。为了充分阐明工艺变量对颗粒性质的影响，选择了每种工艺变量的高低水平来覆盖制粒工艺。工艺变量分别是润施剂用量（X1:6-10%，w/w），切刀速度（X2:400-600rpm）和加完润施剂后的制粒时间（X3:30-90S）。由于无法获得喷嘴孔的中心值，因此对每个喷嘴使用Box-Behnken设计。每种设计随机进行，总共进行了15次。使用Minitab 17对实验数据进行统计分析。 3.结果 3.1 颗粒大小和形状表征从SP02到SP04喷嘴的直径逐渐增大，颗粒的参数（D10、D50和D90）呈下降趋势（图1a-c）。随着喷嘴的孔径增大，颗粒的粒度分布变宽（图1d）。每个喷嘴制的粒度分布范围为0.92±0.01至1.42±0.05（SP02）、0.88±0.13至1.46±0.06（SP03）和1.01±0.05至1.51±0.03（SP04）。通常颗粒具有长宽比（图1e）。但是与SP03和SP04相比，使用SP02喷嘴制得的颗粒圆整度值较低，可以发现圆整度差异（图1f）。圆整度分别为1.428±0.04（SP02）、1.451±0.06（SP03）和1.434±0.07（SP04）。表明采用SP02喷嘴制得的颗粒稍圆。 3.2颗粒流动特性图2给出了药典（AOR和HR）和非药典（BFE、SE、AvE、AvA和AvT）方法的流动性参数。从SP04到SP02，AOR值略有下降，但是使用每个孔径的喷嘴制得的颗粒的HR值是可以比较的。采用非药典方法测定，随着喷嘴孔径的减小，发现BFE越大，AvE越低、AvA越低、AvT越低，颗粒的流动性越好。另一方面，不同喷嘴制的颗粒之间的SE具有可比性，因此使用较小孔径的喷嘴制得的颗粒流动性相对较好。 3.3颗粒粘合剂的含量使用盐酸二甲双胍作为示踪剂研究了颗粒润湿剂的分布。不同喷嘴制得的每100mg颗粒中二甲双胍的含量范围为0.22-0.26mg，接近理论值0.25mg。以LD为润湿剂分布的评价指标。不同孔径的喷嘴制得的颗粒的LD值在1%-10%之间，分布范围相似（SP02：1.3-8.9%；SP03：1.1-8.5%和SP04:1.0-9.3%）。未发现使用三种喷嘴引起的润湿剂分布的明显差异。 3.4颗粒的可压缩性和可压片性在该研究中，用α来表征颗粒的可压片性。总体而言，使用较大孔径的喷嘴制的颗粒具有更好的可压片性，α值分别为：SP02：0.14±0.01；SP03：0.15±0.01；SP04：0.16±0.01。就可压缩性而言，使用不同喷嘴制的颗粒的Py值均具有可比性，SP02制的颗粒的Py值更高（SP02：139.95±18.1MPa；SP03：129.58±7.43MPa；SP04:131.5±8.34MPa）。使用SP02制的颗粒具有较低的塑性能量（SP02：21.07±0.78J；SP03:21.52±0.60J；SP04：21.65±0.46J），但其颗粒重排能量最高（SP02：118.64±4.3J；SP03：115.50±2.21J；SP04：113.15±1.19J）。 3.5颗粒和片剂特性的主成分分析 PCA分数图（图3a）显示了此研究中物理性质（大小、形状、流动性、可压片性和Py）和颗粒之间的相互关系。虽然大多数用SP02喷嘴制的颗粒对PC1的载荷为正，但用SP04喷嘴制的颗粒具有较高的PC1负载荷的趋势。这表明SP02和SP04喷嘴制得的颗粒的性质存在差异。另一方面，SP03喷嘴制得的颗粒在PC1上相对均匀地分布，表明其在SP02和SP04喷嘴制得的颗粒性质中间。还研究了不同性质之间的相互关系（图3b）。椭圆内部和外部分别表示方差的50%和100%。发现接近椭圆外部的变量更能区分颗粒的性质。椭圆内部的变量（区域E：圆整度、长宽比、Py和D50）对颗粒性质影响不显著。整体上认为不同孔径的喷嘴制备的颗粒的形状和可压缩性差异不明显。彼此之间非常接近的变量在相关负载图上呈正相关。因此区域A中的变量（α、AvT、AvE和HR）彼此正相关。区域B中的AvA和AOR彼此正相关。区域D中D10、D90、BFE和SE彼此正相关。这些发现大多数变量之间在统计学上得到显著的皮尔逊相关性的支持（表2）。有趣的是，虽然BFE和SE非常接近，但二者之间的相关性很弱且在统计学上不显著。SE和D10以及D90也是如此。另外位于相关负荷图的相对两端的变量彼此相关。因此区域A中的变量与区域D中的变量呈负相关。较大粒径（D10和D90）的颗粒的流动性更好（BFE较高，AvT、AvE和HR值较低），但可压片性较差。与小孔径喷嘴制备的颗粒相比，较大孔径的喷嘴制备的颗粒可能具有较小的粒径、较差的流动性和较好的可压片性。 3.6制粒工艺变量对颗粒性质的影响颗粒的大小和形状共同影响颗粒的流动性、可压片性和可压缩性。在粒度和形状描述中，只有D10和D90对数据集合中的方差有显著影响（图3b）。使用Minitab对D10和D90及制粒工艺变量进行分析。表3汇总了每个响应变量的具有统计意义项。每个工艺变量的相对影响都取决于模型中系数的大小。与喷液速度和喷液时间相比，从更大的回归系数可以看出，无论喷嘴孔径多大，制粒工艺中润湿剂用量对D10和D90影响最大。而用喷嘴SP02制备的颗粒的粒度仅对润湿剂的用量敏感。用喷嘴SP03和SP04制的颗粒受切刀速度和制粒时间影响更明显，特别是用喷嘴SP03制的颗粒。可以看出D10和D90均与润湿剂用量和切刀速度呈正相关。表4总结了颗粒的性质。喷嘴的孔径不同会影响液体的流速，这可能会导致颗粒的物理性质不同。 4.讨论 4.1喷嘴孔径对制粒液体分布的影响通过喷液法加入润湿剂，润湿剂以较小的分散液滴形式加入时，液体与粉床的接触面积增大。与其他加液方式（倒入、泵入）相比，喷液法能够将润湿剂分散地更均匀。在该研究中，由于可以比较LD值，发现润湿剂分布的均匀性与喷嘴的孔径无关。这可以归因于设备能够有效混合。在喷嘴下方的粉末局部润湿并将湿物料分散到粉末中，同时将粉末转至喷雾区域，这有利于液体的分散和分布。由于所用液体主要成分是纯净水，粘度低，有助于制粒过程中液体的分散，从而消除了喷嘴对液体分布影响的差异。 4.2 喷嘴孔径对颗粒粒径、形状和流动性的影响采用喷雾法加液，润湿剂渗透到粉末中的能力、控制润湿和成核过程的加液速率是决定湿法制粒工艺的因素。液体的渗透时间取决于粘合剂和粉末之间的相互作用，主要是接触角、表面张力和黏度。由于所有批次均使用相同的处方，因此当发现颗粒性质发生变化时，与润湿剂分布的均匀性有关的可能性更大。当使用较小孔径的喷嘴时，润湿剂以较慢的速度加进去，需要更长的时间完成加液。所需加液时间越长，湿法制粒聚集时间就越长。这可以更好地控制成核并且初始颗粒的生长时受剪切力影响更小。这使得颗粒能生长成更大的颗粒且粒度分布更窄。相反，较大孔径的喷嘴制的颗粒较小、粒度分布较宽。喷嘴孔径越大，液体输送越高就导致了颗粒形成更快。最初形成的颗粒可能被搅拌桨的摩擦力分解。Ax等人的研究表明，当制粒时间短时，喷嘴的孔径大小对颗粒的大小有显著影响。随着制粒时间的延长（超过5分钟），由于切刀施加的机械应力越来越占主导地位，并且出现了更多破碎和重新团聚的过程，这种区别变得不那么明显。发现的颗粒大小和粒度分布的差异也可能是由于无量纲喷雾通量的差异所致。无量纲的喷雾通量是指喷嘴到成核区域的喷雾区域。较小孔径的喷嘴具有较低的无量纲的喷雾通量。对于低无量纲的喷雾通量，每个穿透粉末表面的液滴形成一个母核，从而获得较窄的粒度分布。粉体的流动性主要受粒度、粒度分布和形状的影响。就长宽比而言，不同孔径的喷嘴制的颗粒可以比较形状。较小孔径的喷嘴制的颗粒圆整度好。较小孔径的喷嘴的无因次通量较低，因此喷雾液滴分散好且重叠较少。由于母核的大小接近于喷雾液滴的大小，因此形成分散的母核便于颗粒生长。湿法制粒工艺的时间有助于形成更规则的颗粒。对于固定的较长的制粒时间，孔径较小的喷嘴制成的颗粒相对圆润，但是颗粒形状的差异很小，对颗粒流动性的变化贡献不大。颗粒流动性差异主要归因于颗粒粒度的差异。对于形状相似的颗粒，较大粒径的颗粒由于较低的颗粒间的相互作用和内聚力而具有更好的流动性。 4.3喷嘴孔径对颗粒可压缩性和可压片性的影响不同孔径的喷嘴制备的颗粒具有不同的可压缩性和可压片性，粒径较小的颗粒压制的片剂具有更好的片剂强度，这与文献报道相符。较小的颗粒意味着具有更大的表面成键，从而增加了片剂的机械强度。这从SP04喷嘴制的颗粒比SP02和SP03喷嘴制的颗粒具有更小的粒度和更高的α值就可以看出。颗粒的可压缩性研究表明使用大孔径的喷嘴制的颗粒Py值略低。Py的变化可以从颗粒的圆整度中显示的细微差异解释，其中孔径较小喷嘴制备的颗粒圆整度较好，如第4.2节。由于较长的聚集时间，孔径较小的喷嘴制的颗粒可以更紧密地固结。圆整度更高、更致密的颗粒具有更大的堆密度，在压缩时运动较少，这导致颗粒表现出更高的重排能和Py。虽然小孔径的喷嘴制的颗粒Py较高，但喷嘴的孔径对颗粒的可压缩性影响很小，而且可压缩性可能与组成颗粒的材料更相关。 4.4不同孔径喷嘴制粒对制粒参数的敏感性湿法制粒是一个复杂的工艺，其中颗粒性质受操作条件的影响。使用Box-Behnken设计确定了对颗粒性质具有重大影响的重要工艺变量。在研究的变量中，润湿剂用量对不同孔径的喷嘴制的颗粒粒度影响最大。采用最小孔径的喷嘴制粒，颗粒的性质主要受加液量的影响。对于较小孔径的喷嘴，湿法制粒团聚的总时间较长，并且在制粒工艺中给予粉体的能量相当，而与剪切速度或加液时间无关。当使用最小孔径的喷嘴制粒时，可以通过调节加液量来改变颗粒的大小。相反，用SP03和SP04制的颗粒的粒度对剪切速度和加液时间更敏感，这可能是由于固有的加液时间更短。 5.结论本文描述了喷嘴孔径对颗粒性质的影响。通过不同孔径和工艺变量的实验表明：喷嘴孔径越大，工艺变量之间的相互作用越复杂。建议解释制备的颗粒差异时不能将颗粒性质的变化归因于单个工艺变量。使用多元方法研究工艺变量制备的颗粒时，表明较小孔径的喷嘴制粒会形成较大的颗粒，具有更好的流动性。相反，使用较大孔径的喷嘴制的颗粒具有更好的可压片和较低的Py。采用低粘度的液体制粒，无论喷嘴孔径大小，均能使粘合剂分布均匀。虽然不同孔径的喷嘴制的颗粒长宽比相当，但使用较小孔径的喷嘴制的颗粒圆整度好。除了改变制粒工艺变量之外，还可以考虑改变加液方式制备需要的颗粒。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿各位朋友好，觉得本文对您有帮助，请随手点一下下方的在看，以便让你的朋友也能看到哦。

2021-05-19

·GlobeNewswire

Emerging Drugs for the Chemotherapy Induced Peripheral

Los Angeles, USA , May 19, 2021 (GLOBE NEWSWIRE) -- Emerging Drugs for the Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy Treatment Will Soon Benefit Patients: A Focus on Recent Clinical Trials Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Pipeline Report covers a complete clinical trials analysis of 15+ drugs and 15+ companies, which are developing therapies to change the treatment outlook. DelveInsight’s “Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy (CIPN) Pipeline Insight” report provides comprehensive insights about 15+ companies and 15+ pipeline drugs in the Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy pipeline landscapes. It comprises CIPN pipeline drug profiles, including clinical and non-clinical stage products. It also includes the Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy therapeutics assessment by product type, stage, route of administration, and molecule type and further highlights the inactive CIPN pipeline products. Some of the key takeaways of the Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy Pipeline Report Get an overview of pipeline landscape @ CIPN Clinical Trials Analysis Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy (CIPN) is a common, dose-dependent adverse effect of many frequently prescribed chemotherapy and biotherapy drugs, including taxanes, platinum-based drugs, vinca alkaloids, thalidomide, bortezomib, and interferon. However, there are currently no approved drugs available to prevent or treat CIPN. Certain chemotherapy drugs are more likely to cause neuropathy. These include platinum drugs, such as oxaliplatin; taxanes, such as docetaxel; vinca alkaloids, such as vincristine; and myeloma treatments, such as bortezomib. Other chemotherapy drugs can also cause neuropathy. Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Emerging Drugs PledOx (akacalmangafodipir, SP-04), being developed by Pledpharma (now Egetis Therapeutics AB), is a first in class drug candidate developed for the prevention of nerve damage caused by chemotherapy treatment in colorectal cancer patients. Research and DevelopmentPhase III NCT03654729Phase III (POLAR-M): In October 2018, PledPharma initiated a Phase III, multicenter, double-blind, placebo-controlled study to establish the efficacious dose of PledOx in the prevention of chronic chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) induced by oxaliplatin. This Phase III trial enrolled 291 participants and got completed in August 2020. NCT04034355: Phase III (POLAR-A): In November 2018, PledPharm, in collaboration with Solasia Pharma, initiated a phase III, double-blind, multicenter, placebo-controlled study of PledOx used on top of modified FOLFOX6 (5-FU/FA and Oxaliplatin) to prevent CIPN in the adjuvant treatment of patients with stage III or high-risk stage II colorectal cancer. A total of 301 participants were enrolled in this trial, and this trial was completed in August 2020. ART 123 (recombinant human thrombomodulin alpha, marketed as Recomodulin® in Japan), the company’s lead product candidate, represents a promising new treatment for severe sepsis with coagulopathy. ART-123 is a soluble recombinant human thrombomodulin. ART-123 inhibits the coagulation process by accelerating the activation of protein C by thrombin. The drug is currently in phase 2 of clinical trials for the treatment of Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy Research and DevelopmentPhase IINCT04492436: In July 2021, Asahi Kasei Pharma will initiate a trial titled “A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-national, Multi-center, Parallel-group, Phase 2b Assessing ART-123's Effect on Preventing Sensory Symptoms of OIPN in Unresectable mCRC Subjects Receiving Oxaliplatin-containing Chemo”. The aim of this study is to compare the efficacy and safety of ART-123 (low and high dose) to placebo on sensory symptoms of oxaliplatin-induced peripheral neuropathy (OIPN) in patients with unresectable metastatic colorectal cancer who receive oxaliplatin-containing chemotherapy. The trial is expected to get completed by July 2024. For further information, refer to the detailed report @ Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Pipeline Therapeutics Scope of CIPN Pipeline Drug Insight Key Questions regarding Current Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Treatment Landscape and Emerging Therapies Answered in the Pipeline Report Table of Contents Get a customised pipeline report @ Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Drugs Pipeline Report Related Reports DelveInsight's CIPN - Market Insights, Epidemiology and Market Forecast - 2030 report provides a detailed overview of the disease and a depth understanding of historical and forecasted epidemiology. DelveInsight's Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy (CIPN) Epidemiology Forecast 2030 report delivers an in-depth understanding of the disease, historical, and forecasted epidemiology. DelveInsight’s ‘Gene Therapy for Ocular Rare Disease -Market Insights, Competitive Landscape and Market Forecast - 2026’ report delivers an in-depth understanding of the disease. Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) Infection Pipeline Insights, 2021 report by DelveInsight outlays comprehensive insights of present clinical development scenario and growth prospects. DelveInsight’s Hospital-Acquired and Ventilator-Associated Bacterial Pneumonia (HABP/VABP) Market Insights, Epidemiology and Market Forecast - 2030 report provides a detailed overview of the disease. DelveInsight' s IgA Nephropathy (IgAN) - Market Insights, Epidemiology and Market Forecast - 2030 report provides a detailed overview of the disease and a depth understanding of historical and forecasted epidemiology. DelveInsight's IgG4-Related Disease- Market Insights, Epidemiology and Market Forecast - 2030 report provides a detailed understanding of historical and forecasted epidemiology. About DelveInsightDelveInsight is a leading Business Consultant, and Market Research firm focused exclusively on life sciences. It supports Pharma companies by providing comprehensive end-to-end solutions to improve their performance. It also provides Healthcare Consulting services comprising credible market analysis that will help accelerate the business growth and overcome challenges with a practical approach.

合作小分子药物基因疗法First in Class

100 项与 Calmangafodipir 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性肝功能衰竭	临床3期	-	Egetis Therapeutics AB	2023-06-13
转移性结直肠癌	临床3期	美国	Egetis Therapeutics AB	2018-11-07
转移性结直肠癌	临床3期	日本	Egetis Therapeutics AB	2018-11-07
转移性结直肠癌	临床3期	比利时	Egetis Therapeutics AB	2018-11-07
转移性结直肠癌	临床3期	捷克	Egetis Therapeutics AB	2018-11-07
转移性结直肠癌	临床3期	法国	Egetis Therapeutics AB	2018-11-07
转移性结直肠癌	临床3期	德国	Egetis Therapeutics AB	2018-11-07
转移性结直肠癌	临床3期	中国香港	Egetis Therapeutics AB	2018-11-07
转移性结直肠癌	临床3期	匈牙利	Egetis Therapeutics AB	2018-11-07
转移性结直肠癌	临床3期	意大利	Egetis Therapeutics AB	2018-11-07

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03654729 \| NCT04034355 (POLAR, Pubmed) 人工标引	临床3期	结直肠癌 \| 周围神经系统疾病辅助	592	Calmangafodipir 5 μmol/kg	遞獵壓鏇鬱蓋憲獵觸憲(夢窪淵醖齋積窪襯齋獵) = 壓鹽鹹蓋繭積築齋壓遞鏇願鑰鏇膚餘襯鏇窪鹹 (襯齋顧鑰艱獵鏇鑰膚鏇 ) 更多	不佳	2022-10-29
				Placebo	遞獵壓鏇鬱蓋憲獵觸憲(夢窪淵醖齋積窪襯齋獵) = 膚鑰膚膚願夢構壓壓範鏇願鑰鏇膚餘襯鏇窪鹹 (襯齋顧鑰艱獵鏇鑰膚鏇 ) 更多
POLAR program (ESMO_GI2021)	临床3期	周围神经系统疾病一线	486	Calmangafodipir 5μmol/kg	選願選淵鬱築製網鏇窪(鏇憲艱願鑰獵鹽鹽鬱齋) = There was a total of 14 SAEs on CaM vs 2 SAEs on PLC related to allergic-hypersensitivity reactions 簾鹹淵鬱願窪鏇襯鹽築 (艱夢夢築鹽製範餘鬱範 )	不佳	2021-07-03
				Placebo
NCT03177395 (PP100-01 (calmangafodipir) for overdose of paracetamol (The POP trial), CTgov)	临床1期	对乙酰氨基酚过量	24	NAC	網積積艱鹹淵醖製獵鬱(鹹選廠網壓簾膚觸構選) = 醖選積繭網願齋窪願襯構餘鹽遞壓鏇獵繭鹹壓 (繭衊醖範選製淵範餘窪, 醖繭獵鬱艱餘襯鏇範顧 ~ 壓鹹壓鹹鑰夢鹽鹹積窪) 更多	-	2019-10-03
NCT03177395 (PP100-01 (calmangafodipir) for overdose of paracetamol (The POP trial), EASL2019)	临床1期	对乙酰氨基酚过量 alanine transaminase (ALT) activity \| full-length keratin-18 (FLK18) \| microRNA-122 (miR-122)	24	NAC alone	鑰網鏇憲襯構蓋糧齋鏇(簾鑰蓋選遞壓膚淵選衊) = 衊齋遞遞範簾蓋觸艱構繭繭觸鏇齋衊夢鹹鏇鹹 (觸獵膚簾憲窪顧壓製膚, 118 ~ 2606)	积极	2019-04-12
				NAC+PP100-01 (2Âµmol/kg)	鑰網鏇憲襯構蓋糧齋鏇(簾鑰蓋選遞壓膚淵選衊) = 齋醖廠鹽夢膚餘遞餘鹹繭繭觸鏇齋衊夢鹹鏇鹹 (觸獵膚簾憲窪顧壓製膚, 98 ~ 572)