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来自匹兹堡大学等机构的科学家们通过对患有黑色素瘤的小鼠进行研究后发现，益生菌能从肠道中游走并在肿瘤中建立起来从而直接刺激免疫细胞，让癌症免疫疗法变得更加有效起来。 如今，癌症患者对益生菌的使用正在不断增加，包括那些接受免疫检查点抑制剂（ICI）疗法的患者等。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment”的研究报告中，来自匹兹堡大学等机构的科学家们通过对患有黑色素瘤的小鼠进行研究后发现，益生菌能从肠道中游走并在肿瘤中建立起来从而直接刺激免疫细胞，让癌症免疫疗法变得更加有效起来。 研究者表示，罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)能通过分泌名为吲哚-3-醛（I3A，indole-3-aldehyde）的化合物来刺激杀伤性T细胞发挥功能；当研究人员给予小鼠富含氨基酸色氨酸（细菌能将色氨酸转化为I3A）的饮食时，免疫疗法药物在抑制肿瘤尺寸和延长小鼠生存率上表现出更强的效果，相关研究结果或为研究人员进行临床试验来检测是否I3A疗法或将益生菌和饮食结合来改善接受免疫疗法的黑色素瘤患者的治疗结局奠定了一定的基础。 揭示饮食和益生菌增强黑色素瘤免疫疗法反应的分子机制。 图片来源：Cell (2023) doi:10.1016/j.cell.2023.03.011 研究者Marlies Meisel说道，我们都知道，肠道微生物会影响免疫疗法的反应，但对于其是如何做到这一点的，以及是否其能从肠道中发挥作用或者其是否必须在肿瘤部位发挥作用，还有很多问题需要去解答。本文研究首次揭示了，口服细菌或许就能促使细菌移动到肠道外部的肿瘤中，并直接影响肿瘤中的免疫细胞从而增加癌症免疫疗法的疗效。肠道微生物组是免疫疗法（能帮助宿主机体免疫系统识别并杀灭癌细胞）为何对一些患者有效而对其它患者无效的一个重要因素，最近多项研究发现了黑色素瘤患者机体中益生菌补充剂和免疫疗法反应之间的关联。 为了了解更多，研究人员就给予黑色素瘤无菌小鼠喂食罗伊氏乳杆菌，该菌通常是市售益生菌的一部分，研究者发现，罗伊氏乳杆菌能从肠道转移到肿瘤中，并在其中建立生存地并长期存在。相比没有接受细菌的对照组小鼠而言，给予罗伊氏乳杆菌的小鼠的肿瘤部位有着更多且更加有效的CD8+ T细胞，且肿瘤会萎缩很多，小鼠的寿命也会更长。而且罗伊氏乳杆菌的影响效应并不仅限于黑色素瘤中，在腺癌、纤维瘤和乳腺癌的小鼠模型中，其都能同样移动到肠道外的肿瘤中并抑制癌症生长。 通过深入研究后，研究人员发现，罗伊氏乳杆菌能通过产生I3A来刺激肿瘤的免疫力，而I3A能激活CD8细胞中的受体；尽管该受体在机体几乎所有的细胞中都存在，但I3A能专门作用于CD8细胞从而增强机体杀灭癌症的能力；当研究人员移除这些细胞中的受体时，细菌就不会再诱导机体的抗肿瘤免疫力了，这就表明，这种效应或许依赖于CD8+ T细胞的这种受体，I3A对于细菌增强机体的抗肿瘤免疫力和肿瘤抑制的效果非常重要。尽管包括黑色素瘤子安诶的肠道以外的肿瘤微生物组如今已经被描述过了，但肿瘤微生物在介导癌症免疫疗法中所扮演的积极性角色的概念尚未被阐述过；因此，研究人员非常惊讶地发现，肿瘤中的罗伊氏乳杆菌所产生的I3A能增强免疫疗法反应，而肠道内罗伊氏乳杆菌的存在却并不足以具有一定的抗肿瘤效应。 图片来源：https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(23)00271-4 为了观察是否I3A在人类对免疫疗法的反应上所扮演的关键角色，研究者Meisel等人进行了联合研究；此前他们发现，通过粪便移植来修饰肠道菌群或能改善黑色素瘤患者的免疫反应。当分析了接受免疫检查点抑制剂疗法的黑色素瘤患者机体的血液样本后，研究者发现，对免疫疗法反应较好的患者机体中I3A的水平较高，在治疗前机体中高水平的I3A或许与患者更好的生存机会有关。将来在这些研究发现的基础上，研究人员或许能利用I3A的水平来作为生物标志物预测哪些患者更会对免疫疗法产生反应；研究者非常感兴趣的另一个方向就是开发临床试验来评估是否将I3A与免疫疗法结合就能改善患者的治疗结局。 罗伊氏乳杆菌需要色氨酸（一种存在于诸如鸡肉、大豆等食物中的氨基酸）来旨在I3A，当黑色素瘤小鼠摄入富含色氨酸的食物时，其机体的肿瘤就会生长缓慢，而且小鼠的寿命也要比摄入较低水平色氨酸的相同饮食的对照小鼠更长，因此，高色氨酸的饮食会增强免疫疗法促使肿瘤萎缩的影响效应。研究者提醒道，后期或许还需要进行更多的研究（包括控制良好的临床试验）来理解是否富含色氨酸的饮食能影响癌症患者的治疗结果。 本文研究或许并不应该作为一项建议，而是作为一种开端，研究者希望其或许能促使其它研究调查饮食如何影响机体的免疫力和癌症治疗结局。目前他们的实验室非常感兴趣理解诸如饮食或生活方式改变等整体策略，从而增强免疫疗法和其它癌症疗法的疗效。综上，本文研究结果揭示了I3A在促进晚期黑色素瘤患者接受免疫检查点抑制疗法疗效和生存率上所扮演的关键角色。（生物谷Bioon.com） 原始出处： Mackenzie J. Bender，Alex C. McPherson，Catherine M. Phelps, et al. Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment, Cell (2023) doi:10.1016/j.cell.2023.03.011

近年来，益生菌火爆全网。提到益生菌，人们对此并不陌生，生活中最常见的莫过于酸奶、乳酸菌饮品等，甚至有些人会主动去购买一些益生菌补剂。一直以来，对益生菌的看法两极分化严重——此前，首医校长饶毅曾声称“全中国现在推广的益生菌无一不是假药”，在他看来现在市面上推出的益生菌多少有些“一无是处”了；但也有些观点极端地吹捧益生菌能“包治百病”，防腹泻便秘、防治高血压、降低胆固醇、增强抵抗力等等，听上去神乎其神。客观来讲，益生菌无用论和万能论都有些“偏激”。益生菌，说白了就是对人体有益的细菌，具体来说是指服用一定数量后对人体有益的活性微生物，比如人们熟知的乳酸杆菌、双歧杆菌、革兰氏阳性球菌等等。所以，饶毅校长怒踩的并非是益生菌“本身”，而是市售益生菌产品（益生菌能有什么坏心思呢？只想对人体有益罢了）。既然能被称为“益生菌”，那一定是对人体有益的，而本文中想和大家探讨的也是真真正正的肠道益生菌。近日，Cell发布的重磅研究揭示了益生菌的新用途——口服益生菌或能改善癌症疗效！来自匹兹堡大学的研究团队发现，一种常见的益生菌，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri，Lr），在口服后能从肠道转移至肠道外的肿瘤部位，其释放出的代谢物能直接影响免疫细胞的功能，从而促进免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的疗效！https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2023.03.011随着科学界对癌症治疗领域的不断深入探究，人们对肿瘤的态度也逐渐从“谈癌色变”转变为“与癌共存”。ICI是癌症治疗的核心组成部分，能够恢复机体的抗肿瘤免疫力。因此，想要获得更强的抗肿瘤免疫力，自然要想办法提高ICI的疗效，可以从内源性（肿瘤抗原表达、肿瘤突变负担）和外源性（微生物组组成、益生菌）因素入手。其中，益生菌在抗肿瘤领域的作用引起了研究者的强烈兴趣。于是，他们在临床前黑色素瘤的模型中，测试了四种最常见的益生菌对肿瘤生长以及ICI疗效的影响，包括长双歧杆菌（Bl）、罗伊氏乳杆菌（Lr）、约氏乳杆菌（Lj）、大肠杆菌（Ec）。在肿瘤模型中，每天口服Bl、Ec和Lr这三种益生菌能有效抑制黑色素瘤的生长，增加患癌小鼠的存活率；而Lj却无法介导肿瘤抑制。可见，不同益生菌有着不同的抑制肿瘤生长能力，具有物种差异性。四种益生菌的肿瘤抑制能力存在差异于是，研究者将目光投向了这四种益生菌中肿瘤抑制能力最强的Lr，并深入探究其抑制黑色素瘤生长的深层机制。首先，研究者发现，口服益生菌后小肠中Lr的相对丰度显著增加，但并不会影响整体的肠道微生物组。换言之，Lr抑制黑色素瘤的生长与预先建立的微生物组无关，自然也不会破坏肠道中的“原住民”。Lr的安全性，确认！既然没有改变小鼠的肠道菌群组，那Lr是如何发挥抗肿瘤作用的呢？为了探究Lr给药在整个肿瘤发育过程中发挥的作用，研究者采用流式细胞仪在肿瘤移植后的早（Day9）、中（Day11）、后（Day17）期三个时间点，分析了小鼠体内免疫反应的变化。结果发现，无论是早期、中期还是晚期，Lr治疗都会使肿瘤微环境（TME）转向抗肿瘤、免疫刺激环境的方向——表现为产生干扰素γ（IFNγ）的CD4 Th1和CD8 Tc1细胞迅速增殖，以及肿瘤浸润Th1和Tc1细胞产生更多的细胞毒性颗粒酶B。也就是说，在肿瘤微环境中，Lr能够选择性地诱导1型效应T细胞免疫反应，从而发挥抗肿瘤的效果。Lr在TME内有选择地介导效应T细胞反应不仅如此，口服Lr还能促进ICI治疗的疗效。具体来说，接受Lr和αPD-L1组合治疗的小鼠，在抗肿瘤方面表现出明显的改善，以及最明显的TME Tc1反应，证实了Lr具有增强ICI的能力。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，这是由于Lr治疗使得肿瘤浸润CD8+T细胞中Tigit、Pdcd1和Lag3的表达明显增加，而Tigit、Pdcd1和Lag3均是T细胞表面不同的抑制性免疫检查点。Lr治疗增强ICI反应当然，益生菌Lr还算个比较“大”的概念，真正发挥作用的是Lr释放出的免疫调节代谢物——吲哚-3-醛（I3A）。I3A是色氨酸（Trp）代谢物，能够通过激活芳香烃受体（AhR）激活CD8+T细胞中受体，来增强抗肿瘤的效果。进一步的小鼠体内实验也体现出了这一点：口服I3A能够显著提高TME中Tc1丰度和效应功能，抑制肿瘤生长，提高患鼠的生存率。此外，I3A还具有增强ICI的效果——在黑色素瘤小鼠模型中，与单独使用αPD-L1的相比，I3A与αPD-L1的联合治疗更大程度地抑制了肿瘤生长，降低了肿瘤的重量。原来，I3A才是“肱骨之臣”！益生菌Lr释放出来的I3A，能够有效地促进抗肿瘤Tc1免疫，抑制黑色素瘤，并进一步改善ICI疗效。I3A能够诱导Tc1效应功能以上讨论仅停留在动物实验的层面，在人体内I3A是否会出现“滑铁卢”呢？为直接调查I3A对人类黑色素瘤中ICI疗效的影响，研究者记录下四期黑色素瘤患者（晚期）对IFNα和αPD1联合免疫疗法的响应情况，并采用靶向质谱分析法测定患者的血清I3A水平。果不其然，与未响应者相比，对ICI响应的患者的血清中外源性I3A丰度明显升高。此外，研究者还对比了基线时血清I3A高水平（>70百分位）和低水平（<30百分位）患者的差异，发现前者比后者有着更长的无进展生存期（PFS）和整体生存率。因此，在临床黑色素瘤患者中，I3A依然具有促进ICI疗效的潜在作用，有助于延长癌症患者的存活时间。研究过程综上，本研究显示，口服益生菌罗伊氏乳杆菌会转移到黑色素瘤内，在肿瘤微环境中持续存在并发挥作用——Lr分泌的I3A是驱动抗肿瘤免疫的充分必要条件，I3A能够激活CD8+T细胞产生干扰素-γ，进一步增强抗肿瘤免疫力以及ICI疗效。益生菌又立大功！当然啦，研究者强调，益生菌罗伊氏乳杆菌的抗肿瘤作用可不局限于黑色素瘤，在腺癌、纤维肉瘤以及乳腺癌小鼠模型中同样管用，有效地抑制上述肿瘤的生长。或许在不久的将来，我们就能在临床上看到罗伊氏乳杆菌的身影，为更多癌症患者带去生存的希望！参考文献：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2023.03.011撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp来源 | 梅斯医学会议推荐点精彩推荐：1、警惕！BMC：我国学者调查44万人健康数据显示：每周1~3天食用腌菜，死亡风险提升0.32倍！2、长寿的秘密找到了！Nature Aging：我国学者分析300位百岁老人，发现肠道微生物群越像年轻人越健康长寿！3、扎心！收入少死的早？两篇JAMA研究超百万数据显示：低收入者比高收入同龄人的死亡率高10%至20%！4、安排！BMJ：盘点7大流行饮食模式，对健康益处最大的还是TA！5、小酌有益健康？不存在的！JAMA子刊超480万人研究：女性每日饮酒超25克、男性每日饮酒超45克全因死亡风险显著增加！