Thiopental Sodium

拥有“药王”修美乐的艾伯维和知名“奶粉公司”雅培原本是一家公司，2013年，正处在鼎盛时期的百年雅培，做出了出人意料的事情，就是将艾伯维拆分出去，当时艾伯维是雅培公司最赚钱的部分。但是为了摆脱巨额的债务和对创新药的担忧等多种因素，让雅培狠心抛弃艾伯维。然而艾伯维青出于蓝而胜于蓝，超越母公司雅培，成为国际制药巨头。新雅培也确实得到了更好的发展，当年的分道扬镳，似乎是成就了更好的彼此。百年雅培是如何孕育一个创新药巨头的。雅培的诞生Abbott laboratories（雅培公司）创立于1888年，创始人是芝加哥的一名年仅30岁的医生华莱士·雅培（Wallace Calvin Abbott），雅培正是以他自己的名字来命名的。19世纪末期，现代制药工业还没有出现，当时人们使用的药品就是直接提取天然药物，使用时也没有什么剂量的概念，Abbott就创办了一个药厂，将植物草药做成药物颗粒，大大增加了便利性。美国当时还没有药物审核监督机构，生产的药品可以立刻上市，靠着草药颗粒，雅培在成立的第一年营收就达到了2000美元，这在那个年代是一笔巨款。Abbott很擅长使用媒体，1891年，他在《Medical World》期刊上刊登了他的第一则广告，主要面向医生；1894年，联合朋友出版了预防和治疗疾病的杂志《Alkaloidal Clinic》，内容包括自己公司的广告。1902年的时候，美国四分之一的医生都有这本杂志。到1905年，雅培已经是一个年销售额达20万美元的大公司；1907年，雅培在英国伦敦设立办事处，首次打开美国以外的市场；1910年，公司的新产品数量已经达到了700多种。二十世纪初期，化药开始蓬勃发展，公司转型改名为Abbott Laboratories，并一直沿用至今。战争加速雅培的成长战争中能受益的产业除了军火就是医药，雅培也不例外。1914年一战爆发，雅培将研发重心从生物碱类药物转向合成药物。1916雅培推出第一款合成药物氯氮烯（Chlorazene），由英国化学家HenryDakin博士开发，用于治疗第一次世界大战中的受伤士兵。除了伤口护理药，还有麻醉药。1922年，科学家Ernest Volwiler博士和Roger Adams博士开发了Butyn，这是雅培一系列突破性麻醉剂中的第一种。公司的普鲁卡因和巴比妥取代了德国生产的诺瓦卡因（novocaine）和Veneral，因为一战美国和德国是敌对国家，德国麻醉药无法进入美国，给雅培创造了机会。1921年，Abbott博士去世。1929年，雅培公司登陆芝加哥证券交易所上市，公开发行2万股，每股32美元。但是虽然是经济大萧条，但是雅培却逆势而上，股票一路大涨，到今天，雅培的股价已经上涨了10000倍。自从雅培开发出了Butyn（丁卡因）之后，麻醉药物就一直是雅培的一大特色，在Butyn之后，雅培又推出了Nembutal（戊巴比妥钠）和Pentothal（硫喷妥钠）两大顶流麻醉药。二战期间，雅培的麻醉剂在战争中起到重要作用。1942年，雅培加入药厂联盟，应美国政府的要求生产战时青霉素，是当时的五大青霉素巨头之一。靠着麻醉剂和青霉素，雅培成为一个制药巨头。开启多元化时代虽然麻醉剂和青霉素让雅培大赚了一笔，但是这两种产品并没有专利限制，营收很快受到威胁。困境中的雅培必须思变。1964年，雅培收购了营养品巨头M&R Dietetics，获得了奶粉业务，从此成为全球营养品龙头。此后雅培的五花八门的消费品开始层出不穷，包括Pream牌无脂奶精、Glad牌橡胶手套、Faultless牌高尔夫球和Sucaryl牌甜味剂等。但是消费品销售费用太高，利润并不大，只有甜蜜素是公司营收的支柱。1969年，甜蜜素的销售额高达5000万美元，占到公司消费品业务营收的三分之一。但是好景不长，很快甜蜜素被定性为致癌。1970年8月，甜蜜素被FDA禁止在美国销售。1972年，雅培推出ABA-100血液化学分析仪和Ausria，这是一款用于检测血清中肝炎病菌的放射免疫检测产品，标志着雅培启动体外诊断行业。此后的十几年，雅培共计推出70多种全新的诊断产品，直到今天，雅培、罗氏、丹纳赫、西门子还被并称IVD行业前四强。1985年，雅培推出了世界上第一个HIV检测试剂，直到今天，雅培仍然是HIV检测的龙头企业。1987年，Hytrin（特拉唑嗪）获得FDA批准用于妊娠高血压，随后TAP pharma的头孢甲肟和亮丙瑞林也获批上市，制药业务的发展迎来了第二次春天。80年代，雅培确立以药品、营养品和体外诊断为核心的战略方向，让公司进入了快速发展时期。大举收购时代迅速成长的雅培，开启了全球收购模式。1996年，以8.67亿美元的价格收购血糖仪制造商MediSense。1997年，雅培又花费2亿美元从赛诺菲美国子公司中买下了大输液产品线。1999年，雅培花6亿美元收购术后封堵器制造商Perclose，从而进入心血管器械市场。2000年，雅培宣布以69亿美元收购德国化工巨头BASF旗下Knoll制药公司，增强其在免疫学方面的研发能力，雅培获得了Meridia（西布曲明）和Synthroid（左甲状腺素钠）等畅销产品，将雅培药品销售额瞬间提高了20亿美元。在这次交易中，雅培还获得了一种名为D2E7的在研药物，这就是如今的“药王”阿达木单抗的前身。2002年，雅培收购Vysis公司，进入了分子诊断领域。进入21世纪后，虽然有BASF的三大产品加持，但是雅培药品销售额一直不足营收的三分之一，在2002年时药品销售额42.3亿美元，占总营收的27.6%。很快阿达木开始扛起大旗，在2005年时，修美乐的销售额已经达到14亿美元。到2010年时，雅培的药品销售额已达200亿美元规模，首次登上了全球十大制药巨头的宝座。在二十一世纪的第一个十年间，雅培收购了二十多家相关的公司，两大部门在2010年的销售额近70亿美元，盈利达15亿美元。但是仅仅靠收购并不是长久之计，研发投入的减少，导致管线过于单一，在阿达木单抗专利到期后，雅培将面临危机。旧雅培的分裂2013年初，雅培创新药部门组建成一家全新的公司Abbvie（艾伯维）上市，原雅培的首席运营官Richard Gonzalez担任CEO和董事长。分家之后，雅培保留了营养品、医疗诊断用品和非专利药品的业务。有人认为雅培的分裂是因为公司内部存在着两种力量的争斗，公司发展理念出现分歧，雅培内部管理层分化出保守派和激进派。保守派认为公司应该着重发展低风险的医疗器械和保健品，激进派认为应该发展高投入、高风险、高回报的创新药。还有人认为是因为债务，雅培希望通过转嫁自己的巨额债务到新公司艾伯维身上，来缓解公司的债务压力。分开时，艾伯维背负着157亿美元的债务，持有资金只有72亿美元。新雅培债务只有75亿美元，持有的资金却达50亿美元。不过，对于分裂的原因，雅培对外声称拆分是为了让投资者更好地了解两个业务部门，以在差异化的投资中获益。拆分之后，2013年雅培的销售额为218.5亿美元，净利润21.8亿美元，而艾伯维因为带走几乎所有的专利药物，包括修美乐、Niaspan、Creon和Tricor等畅销产品，2013年销售额为187.9亿美元，净利润达41.3亿美元。新雅培新雅培继续将发展的重心放在体外诊断产品和医疗器械上，在拆分的第一年就花5.6亿美元收购Idev Technologies和OptiMedica，前者专注于冠状动脉植入物，后者专注于激光辅助眼科手术。2014年，雅培推出“辅理善”瞬感动态葡萄糖监测系统，改变了糖尿病护理；2016年，雅培再次推出Alinity免疫诊断系统。2017年，雅培创下公司最大一笔收购，以250亿美元收购圣犹达医疗，这也让雅培在心血管健康的各个领域展开竞争，并在市场中排名中位列前茅。拆分后的新雅培并没有放弃制药业务，在卖掉了盈利较低的仿制药业务后，收购了CFR Pharma和Veropharm，重新构建了制药部门，2017年药品销售额达43亿美元，总销售额达到145亿美元。自2013年以来，雅培的股票高速增长，2017年底的市盈率高达216。2021年雅培市值达到最高点时接近2500亿美元，如今也有1784亿美元的市值。2013年将艾伯维分拆出去时，新雅培的市值仅为500多亿美元。新冠疫情爆发后，雅培迅速推出了多种新型新冠检测试剂，2021年和2022年，公司新冠检测相关的营收高达76.79亿美元和83.68亿美元。2022年，雅培全年营收437亿美元。目前公司的产品涉及药品、诊断产品、营养产品和医疗器械。2022年财报显示，诊断产品全年营收165.84亿美元、医疗器械总营收为146.87亿美元、营养品部门总营收为74.59亿美元、成熟药品部门营收49.12亿美元。振翅高飞的艾伯维拆分之后的艾伯维更是展翅高飞，2021年，艾伯维成为全球制药企业TOP3。2022年，艾伯维的总营收达到580.54亿美元，远超雅培。到2023年，艾伯维才上市十年。上市之初市值仅为180亿美元，被定义为一家“小而美”的企业。如今艾伯维的市值已经高达2688亿美元，成了“大而美”。艾伯维的成功的原因离不开阿达木单抗，阿达木并没有像人们看衰的那样，而是撑起了艾伯维的一片天。销售额逐渐上升，一直占据着“药王”宝座。推荐阅读：药王易位，K药大卖209亿美元超越修美乐自2013年以来，修美乐有7年时间为艾伯维贡献的销售占比超过50%。2018年，修美乐销售额199.36亿美元，而当年艾伯维年销售总额为328亿美元，药王修美乐贡献了60%。除了阿达木单抗，艾伯维的研发投入，也是营收增长的原因之一。在拆分之后，艾伯维很快就把研发投入提高到了的一流制药巨头的平均水平。艾伯维的两款自免产品Rinvoq（upadacitinib，乌帕替尼）和Skyrizi（risankizumab，瑞莎珠单抗）有望接棒阿达木单抗。乌帕替尼的适应症包括类风湿性关节炎、溃疡性肠炎、银屑病关节炎、克罗恩病，以及特应性皮炎等多种炎症性疾病。这款产品2021年销售额达16.51亿美元。瑞莎珠单抗于2019年获FDA和欧盟批准，用于中重度斑块型银屑病成人患者的治疗。瑞莎珠单抗上市销售第二年，其全年销售额就达到15.9亿美元；2021年瑞莎珠单抗的销售额已经达到了29.39亿美元，同比增长84.9%。从中似乎看到了阿达木单抗当年的影子。此外艾伯维的剂伊布替尼是第一个被批准的BTK类药物，2021年，伊布替尼进入全球畅销药第9名，销售额达到76.07亿美元。成为艾伯维又一款重磅产品。十年的时间，艾伯维已成长为市值超过2500亿美元的全球TOP大药企。其研发管线也从免疫学拓展到肿瘤、神经学、眼科、医美等多个领域。总结矛盾和危机总会产生，对于一个药企来说也是如此。像雅培这样的百年企业，也是经历了众多危机和矛盾，但是正是因为一代代有智慧的领导者，让百年大厂依然熠熠生辉。创新果断的决策，孕育出艾伯维这样一个超级新星。但是无论是新雅培，还是艾伯维，都依然各自面对各种潜在的危机。如今，创新、重视研发、聚焦于解决临床需求，成为应对不同时代不同危机，以不变应万变的利器。参考来源：1.https://m.antpedia.com/news/wx_article/485614.html2.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1739148491491988868&wfr=spider&for=pc3.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1752897486049389469&wfr=spider&for=pc4.https://www.abbott.com/about-abbott/our-heritage.html近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看，传递信息♥

药物选择何种溶媒由药物的理化性质所决定。在心内科，由于氯化钠注射液的水钠潴留、加重心脏负荷，在充血性心力衰竭、急性左心衰等疾病中需慎用；而葡萄糖注射液在糖尿病患者中的使用常受限，需加入胰岛素抵抗。本文盘点了 5 种心血管常用的需以葡萄糖注射液为溶媒的药物，并加以分析，希望对大家有所帮助～盐酸多巴胺：配伍可糖可盐，与胰岛素不相容儿茶酚胺类药物具有酸碱两性，可以与酸或碱成盐，由于与碱成盐不稳定，易氧化变色，所以注射剂均与酸成盐，呈酸性。通常情况下多巴胺在酸性环境中较稳定。多巴胺在 5% 碳酸氢钠的碱性溶液中失活，与呋塞米、硫喷妥钠等碱性药物不相容²。因此在溶媒的选择上，盐酸多巴胺不能选择碱性溶液。盐酸多巴胺的药品说明书中只提到 5% GS 液作为溶媒，因为葡萄糖注射液的 pH 为 3.2～6.5¹，呈酸性，所以是适合作为溶媒的。那 NS 是否可以作为盐酸多巴胺的溶媒呢？氯化钠注射液的 pH 值为 4.5～7.0¹，为酸性或者中性溶液，它的酸碱度不足以达到碱性，所以理论上盐酸多巴胺是可以与生理氯化钠配伍并作为溶媒的。马丁代尔药物大典中提到盐酸多巴胺可以稀释在 5% GS、NS 或者其他合适的稀释液当中。如果盐酸多巴胺按照说明书的要求选择 5% GS 作为溶媒，是否可以加入胰岛素来抵消葡萄糖呢？有文献提到盐酸多巴胺与胰岛素存在不相容的情况³。所以选择盐酸多巴胺溶媒的原则就是尽可能的偏酸性，不能用碱性溶液。无其他特殊情况，宜选择 5% GS。如果合并糖尿病，用 NS 替代也是可以的。常规情况下最好不要加入胰岛素。去甲肾上腺素：配伍优选糖，与胰岛素不相容去甲肾上腺素作为儿茶酚胺类的一种，在理化性质上是与多巴胺相似的。成盐后都为酸性溶液，在碱性环境中更容易氧化变色，所以宜选择偏酸性的溶媒。理论上也是可以用生理氯化钠配伍，而且它等渗调节剂用的就是氯化钠。但是在全球用药数据及用药资讯比较权威的马丁代尔药物大典中，均只推荐 5% GS 和 5% 葡萄糖生理氯化钠注射液作为溶媒，与我国药品说明书推荐使用 5% GS 和葡萄糖氯化钠（包含 5% 葡萄糖生理氯化钠）类似。那去甲肾上腺素在临床中究竟是否可以用生理氯化钠稀释呢？先来看部分实验性研究。Maryse Tremblay⁴ 研究将去甲肾上腺素（NE）溶液制备成四份，无菌稀释 1 mg NE 于 250 mL 的 5% GS 或 NS 中；稀释 4 mg NE 于 250 mL 的 5% GS 或 NE 中（最终浓度分别为 4 μg/mL 和 16 μg/mL) ，并在室温光下保存。分别在 0、24、48、72、120 和 168 小时对溶液进行取样，一式两份，并将它们储存在 -80 ℃ 以便稍后分析。无论是溶于 5% GS 还是 NS，4 μg/mL 去甲肾上腺素和 16 μg/mL 去甲肾上腺素的浓度均无显著下降。与基线相比，溶于 5% GS 和 NS 的 4 μg/mL 去甲肾上腺素，比例分别为 95.7% 和 96.4%，16 μg/mL 去甲肾上腺素比例分别为 104.5% 和 96.4%该研究证明：去甲肾上腺素溶液，不管是溶于 5% GS 还是 NS，在临床常用的浓度下，在室温和环境光照下，化学稳定性为 7 天。Scott E Walker⁵ 研究配制 32 袋去甲肾上腺素，每袋 64 mg/L；一半的袋子用生理盐水作为稀释剂，另一半用 5% GS。袋子被储存在 4℃ 或室温（23℃）下，避光。总的来说，每种稀释剂组合、温度和光照条件各有 4 袋。在研究的 0、1、2、3、4、8、9、10、11、14、18、21、23、25、28、30、36、42 和 61 天，采用液相色谱法测定每袋去甲肾上腺素的浓度。方差分析显示，剩余百分比的差异取决于研究的天数和光照条件，而不是稀释剂或贮藏温度。在 4 ℃ 遮光条件下，64 mg/L 的去甲肾上腺素溶液，能够在 NS 或者 5% GS 中保存 61 天，在 23℃ 条件下，允许的有效期为 24 小时；在 4 ℃ 未遮光条件下，保存 39 天后只能保留初始浓度的 90%。这种没有遮光的情况，可以在室温下保存 24 小时。单就这两项研究来看，去甲肾上腺素选择生理盐水作为溶媒并无不妥。但美国某一去甲肾上腺素说明书中提到：不推荐去甲肾上腺素单独稀释于生理盐水中（Administration in saline solution alone is not recommended）。此外，与多巴胺相似，去甲肾上腺素与胰岛素不相容的现象也有报道³。综上，去甲肾上腺素的溶媒优选 5% GS 或糖盐水，且常规情况下最好不要加入胰岛素。胺碘酮：只可配糖，慎加胰岛素酸碱反应是药物不相容的最常见原因，当盐或者离子形式的有机药物稀释或混合导致沉淀时，最可能的原因是非离子形式药物的形成⁶。从盐酸胺碘酮的理化性质可知，无论是原料药还是制剂成品，其 pH 都呈酸性。因为与酸成盐，所以盐酸胺碘酮在酸性环境中比较稳定，另外，与碱容易发生酸碱反应，导致 pH 值改变析出沉淀。故选择 5% GS 比较合适。英国许可的产品信息表明，盐酸胺碘酮与氯化钠溶液不兼容²。为什么不用生理氯化钠（氯化钠的酸碱度并未达到碱性，理论上也可行），这可能与「同离子效应」有关。向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离子的化合物时，其溶解度降低，这就是同离子效应的影响。所以盐酸胺碘酮不能用生理氯化钠稀释。关于胺碘酮与胰岛素、5% GS 三者之间的配伍，不涉及氯化钠的话并没有查询到明确的配伍禁忌。但是就目前的药物使用来看，真正涉及到临床相关的临床药物化学、临床药剂学等是缺乏相关研究的。因此在胺碘酮中加入胰岛素还是需要谨慎使用。硝普钠：建议配糖，慎加胰岛素根据硝普钠的 pH 值，理论上选择生理氯化钠做溶媒更合适，pH 值更接近，但无论是我国的药品说明书还是美国的药品说明书，硝普钠的溶媒只有 5% GS，生理氯化钠究竟能不能用呢？硝普钠溶液的不稳定性一直有相当多的研究课题。虽然硝普钠在酸性溶液中比在碱性溶液中更稳定，但后来的研究发现，1% 溶液在初始光照下变暗与 pH 值无关，进一步降解导致蓝色沉淀的形成需要酸碱值；如果用铝箔包裹以防止光照，硝普钠 50 或 100 μg/mL 可在 5% GS、乳酸盐林格氏溶液和正常 NS 中保持稳定³。所以说严格避光的条件下，注射用硝普钠使用生理氯化钠在理论上是可行的。此外，根据相关文献及用药助手上的查询结果，硝普钠与胰岛素是没有配伍禁忌的，正如胺碘酮一样，硝普钠与胰岛素的配伍使用应谨慎评估获益与风险。去乙酰毛花苷：建议配糖，慎加胰岛素根据去乙酰毛花苷的 pH 值，理论上选择生理氯化钠做溶媒更合适，为什么不推荐生理氯化钠呢？查询了 Pubmed、Pubchem、万方、维普等数据库，并没有找到去乙酰毛花苷溶媒相关的文献及数据。唯一可以找到的证据是来自于中国药典，其中关于去乙酰毛花苷注射液「异常毒性」的检查中提到：取本品加氯化钠注射液制成每 1 mL 中含 0.01 mg 的溶液。依法检查（通则 1141），按静脉注射法给药，应符合规定。也就是说使用动物检查异常毒性，去乙酰毛花苷使用的溶媒就是生理氯化钠，如果存在配伍禁忌或者相互作用，作为一个国家的药物法典，是不可能使用生理氯化钠作为溶媒的。但这仅仅是从侧面得出的结论，具体使用生理氯化钠作为溶媒仍缺乏相关证据支持。针对去乙酰毛花苷注射液中是否可以加入胰岛素，从文献查询来看，仍缺乏证据。但美国糖尿病协会的指南⁷有提到：除非处方医师批准，不能将胰岛素和其他附加药物或稀释剂相混。总 结基于以上的证据，总结如下：对于临床使用的几点建议：1）正常情况下，严格按照说明书的溶媒要求配置注射液。能单组分别输注的尽量不加入其他药物；2） 特殊情况下，多巴胺、去甲肾上腺素、硝普钠理论上可以使用生理氯化钠作为溶媒，去乙酰毛花苷可能可以使用生理氯化钠作为溶媒。但这些情况在正常情况下是不被推荐的，具体使用请结合临床。3） 胺碘酮、硝普钠、去乙酰毛花苷是否可以加入胰岛素抵消葡萄糖，就目前来看，是缺乏证据的，具体使用请结合临床；多巴胺、去甲肾上腺素中加入胰岛素，有不相容的报道，原则上不在这两种药物中加入胰岛素。4）任何使用生理氯化钠做溶媒的药物，均不能加入胰岛素（电解质在蛋白质中的盐析作用）。编辑：ly投稿：wangliya1@dxy.cn题图来源：站酷海洛参考文献（▲▼上下滑动查看全部内容）1.  中华人民共和国药典二部.2. Martindale, the complete drug reference(38th Edition) .3. Yamashita SK, et al. Compatibility of selected critical care drugs during simulated Y -site administration. Am J Health-Syst Pharm 1996; 53: 1048- 51.4. Maryse Tremblay,Martin R, et al. Stability of norepinephrine infusions prepared in dextrose and normal saline solutions[J].CAN J ANESTH,2008,55(3):163-67.5. Scott E Walker,Shirley law,et al. Stability of Norepinephrine Solutions in Normal Saline and 5% Dextrose in Water[J].Can J Hosp Pharm,2010,63(2):113-18.6. David W.Newton.Drug Incompatibility Chemistry[J].Am J Health Syst Pharm，2009,66(4):348-57.7. American Diabetes Association. Insulin administration. Diabetes Care 2004; 27(suppl 1): S106-S109. Also available at: http://care. diabetesjournals.orgl cgi/reprint/27/suppl_l/s106. pdf (accessed 12110/09).