Obrixtamig

点上方蓝字“ioncology”关注我们， 然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标” CCHIO微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫疗法在肺癌治疗领域迅猛发展，但仍存在免疫治疗单药疗效有限、联合治疗副作用增加等局限性。多靶点联合治疗是免疫治疗进一步发展的潜在手段，其中，双特异性抗体基于其可同时靶向两种不同的抗原或表位，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤作用的特性，成为领域关注热点。 在2024年11月17日2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）肿瘤临床化疗分会场，来自南开大学天津人民医院王华庆教授以《免疫双抗在肺癌领域的探索》为题作主题报告，聚焦免疫双抗在肺癌领域的研究进展，展望未来探索方向。《肿瘤瞭望》特此整理相关要点内容，以飨读者。 王华庆教授 王华庆  教授 医学博士 主任医师 教授 博士研究生导师 天津市南开大学人民医院 肿瘤诊治中心主任 国家药物临床试验机构主任 天津市中西医结合肿瘤研究所所长 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第四届主任委员 中国抗癌协会全国理事 中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委 中国医师协会肿瘤分会常委 中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员 天津市中西医结合学会肿瘤专业委员会主任委员 天津抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员 天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员 天津市医学会肿瘤专业委员会副主任委员 天津市医学会血液专业委员会常务委员 国家食品与药物监督管理局新药评审专家 PART 1 双特异性抗体的研发概况 双特异性抗体（Bispecific Antibody，BsAb）经细胞融合、重组 DNA、蛋白质工程等技术制成，可同时或先后结合两种抗原或同一抗原不同表位，是有别于单抗及单抗联合用药的 “单药”。 自1960年概念提出，历经技术演进，截至2024.10，NMPA/FDA已批准12个双抗上市用于肿瘤治疗，其中7个用于血液肿瘤治疗，5个用于实体瘤治疗，5个正申请上市；全球范围内超过470个双抗进入临床开发，超过1000个双抗处于临床前研究阶段。 01 双特异性抗体的结构分类 含Fc片段（IgG样）：将两个不同靶点的抗原结合单元组合而成IgG形态。具有Fc片段，因此可以发挥Fc介导的效应功能（如 ADCC/CDC/ADCP）。也可能根据功能需求，将 Fc段静默处理。通过 Fc片段与受体 FcRn 结合，半衰期相对更长，可能在给药频次方面更加具有优势，如 Amivantamab - vmjw、依沃西单抗等。 不含Fc片段（非IgG样）：通过片段化的分子设计，将多个抗原结合单元结合在没有Fc区域的分子上，可能避免了链交联问题，同时也缺乏Fc介导的相关效应功能。非IgG样的双抗主要通过抗原结合的特性发挥相应的效应机制，具有清除速度更快、半衰期短的特点，如贝林妥欧单抗。 02 T 细胞重定向 (T-cell redirection)：常见类型为以 CD3 为靶点的双抗，将肿瘤与免疫细胞相连，促免疫杀伤肿瘤，多用于血液肿瘤治疗。 双信号抑制 （Dual signaling inhibitions）：靶向肿瘤细胞表面异常高表达或特异性的受体(影响细胞存活、增殖或迁移)，阻断信号传导，抑制肿瘤生长，如 EGFR×MET 双抗埃万妥单抗。 同抗原非重叠表位 (Biparatopic bsAbs ) ：靶向同一抗原两个不同的表位，完全阻断该肿瘤发展相关信号通路，如 HER2×HER2 双抗 KN026，阻断肿瘤信号。 共定位阻断（Co-localized blockage）：靶向肿瘤细胞和微环境，抑制两个或多个肿瘤细胞内部或外部的信号通路，相较于单药治疗，可能提升抗肿瘤活性，如PD-L1× TGF-β双抗M7824、PD-1×VEGF双抗依沃西单抗(AK112)。 双免疫检查点阻断（Dual checkpoint blockade）：靶向两条不同的免疫检查点通路，调节抗肿瘤免疫反应，如PD-1×CTLA-4双抗卡度尼利单抗。 肿瘤靶向的免疫调节(Tumor-targeted immunomodulators ) ：靶向肿瘤相关抗原抑制相关信号通路，同时可靶向免疫调节的受体调节肿瘤免疫反应，增强目标肿瘤的免疫治疗，如PD-1×HER2的双抗IBI315。 03 在研抗肿瘤双特异性抗体的靶点选择 全球（除中国外）: 主要基于T细胞重定向双抗的开发，且聚焦于基于CD3的靶点组合。 中国: 聚焦于双免疫检查点阻断，且研究趋势逐渐增加；且更多关注基于PD-1/PD-L1通路的双抗。 04 在研抗肿瘤双特异性抗体的临床开发进度和适应症分布 国的双抗研发走在世界前列，多项II/III期临床研究开展中。 中国的双抗适应症开发主要以实体瘤治疗为主，而除中国外的全球其他地区实体瘤和血液肿瘤约各占一半。 具体适应症方面选择有中国特色，胃、胃食管结合部癌、膀胱癌、胆道恶性肿瘤、鼻咽癌的临床研究数量更多。 PART 2 免疫双抗在肺癌中的研究进展 01 PD-L1×TGF-β 双功能融合蛋白— Bintrafusp alfa（M7824，PD-L1×TGF-β）  一项开放标签、I期研究（NCT02517398）探索了bintrafusp alfa单药二线治疗晚期NSCLC（免疫初治）的安全性和有效性。截至2018.7.23，中位随访持续51.9周，总人群mOS 13.6个月。其中，II期推荐剂量（1200mg）ORR 25.0%、mPFS 4.0个月、mOS 17.1个月、24/36个月OS率为39.7% / 23.2% 。不论鳞癌或非鳞癌，PD-L1表达水平增加，ORR、PFS、OS均有增加的趋势。TRAE发生率为68.8%、irAE发生率为17.5%，展现了初步疗效。 然而，在一项评估M7824对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达晚期 NSCLC 的疗效的国际多中心、随机对照、开放标签、适应性Ⅲ期临床研究（INTR@PID LUNG 037研究）中，基于研究无法达到共同主要终点，尤其PFS终点，于2021年1月，研究被终止。 此外，一项评估cCRT后度伐利尤单抗巩固治疗对比，M7824联合cCRT后M7824 巩固治疗在不可手术Ⅲ期NSCLC的疗效及安全性的多中心、双盲、对照、Ⅱ期临床研究（INTR@PID LUNG 005研究），同样因为无法实现疗效终点优于SoC而被终止。综上，Bintrafusp alfa（M7824）在肺癌领域探索未能展现临床优势。 SHR-1701（PD-L1×TGF-β） SHR-1701是一款PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白，能够在抑制PD-1/L1通路基础上，同时抑制TGF-β通路，促进效应性T细胞的活化，增强免疫应答，发挥免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。 一项探索SHR-1701治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的I期研究（NCT03774979）结果显示，SHR-1701治疗晚期PD-L1阳性、EGFR TKIs耐药和既往PD-L1治疗失败的NSCLC患者的中位随访时间分别为20.3个月、14.3个月和14.8个月，ORR分别为36.8%、19.5%和9.1%，DCR分别为66.7%、46.3%、54.5%。SHR-1701在上述三类患者中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和安全性，有望为初治NSCLC、EGFR TKIs耐药和免疫耐药患者提供治疗新思路。在EGFR-TKI耐药晚期NSCLC中的III期研究正在进行中。 此外，一项探索免疫诱导治疗在III 期不可切NSCLC 患者中疗效和安全性的研究（TRAILBLAZER，NCT04580498）结果显示，针对III期不可切除NSCLC患者，SHR-1701联合化疗诱导后手术或放疗，有效性令人鼓舞，安全性可耐受。其中1/4患者手术转化成功，这些患者接受手术治疗后可能达到根治，显示出优于化放疗后免疫巩固治疗模式的优势，为 III 期不可切除 NSCLC 提供了新的治疗模式。 02 PD-(L)1×CTLA-4 卡度尼利单抗（AK104，PD-1×CTLA-4） 卡度尼利单抗是一种创新的PD-1和CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，目前已被NMPA附条件批准上市，用于既往接受含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌治疗及胃癌一线治疗。 在NSCLC领域探索中，一项开放标签、多中心、II期研究（AK104-202研究，NCT04172454），旨在评估卡度尼利单药在先前治疗过的晚期转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，卡度尼利单抗二线治疗含铂化疗失败晚期NSCLC，其疗效与其他PD-L1抑制剂相当，安全性良好，可作为联合治疗策略的潜在搭档。 AK104-208研究（NCT04646330）旨在评估卡度尼利联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性，截至2022年5月17日，共69例初治NSCLC患者纳入疗效和安全性分析。PD-L1阳性NSCLC患者ORR为60.5%、PD-L1阴性NSCLC患者ORR为42.3%。此外，6例可疗效评估的抗PD-1/L1耐药的NSCLC患者中，ORR为16.7%、 DCR为100%。综上，卡度尼利单抗10mg/kg Q3W联合安罗替尼安全性良好，在晚期NSCLC一线“去化疗”模式中疗效令人鼓舞，在PD-(L)1耐药患者中观察到积极的信号。 由此可见，卡度尼利单药在晚期肺癌患者中可见长期生存获益，联合安罗替尼后，无论在晚期初治NSCLC患者亦或是免疫耐药患者中，都获得了初步的疗效，同时安全可耐受。 Volrustomig（MEDI5752，PD-1×CTLA-4） MEDI5752是一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，经改造后可优先结合PD-1阳性、活化T细胞中的CTLA-4，可更强效促进T细胞增殖。 在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的一项探索MEDI5752一线治疗非鳞状（Nsq）NSCLC疗效及安全性的Ib/II期研究（NCT03530397）初步结果显示，与帕博利珠单抗联合化疗相比，MEDI5752（1500mg Q3W）联合化疗用于非鳞状NSCLC一线治疗时，可改善患者DOR、PFS和OS。尤其在PD-L1<1%亚组中，M750+C方案显示出相似的令人鼓舞的疗效，耐受性也得到改善。 2024 年世界肺癌大会 (WCLC) 上公布的最新数据显示，Volrustomig 联合化疗即使在 PD-L1 表达低于 1% 的患者中也有效，非鳞状细胞癌患者的缓解率为43%，而鳞状细胞癌患者的缓解率为50%，而传统免疫疗法对这类患者无效。基于上述研究结果，Volrustomig有望为NSCLC带来更加精准和高效的治疗手段，目前正在进行 III 期研究。 Erfonrilimab（KN046，PD-L1×CTLA-4） 一项Ⅱ期、开放、多中心临床研究（KN046-202、NCT04054531），旨在评估KN046联合含铂双药化疗用于晚期非小细胞肺癌患者的疗效、安全性和耐受性。研究结果显示，确认的ORR为46%。非鳞癌组和鳞癌组的DoR分别为9.7个月和7.3个月，mPFS分别为5.8个月和5.7个月，mOS分别为27.2个月和26.6个月，且安全性可控，综上，两年随访结果证实了非鳞状和鳞状晚期非小细胞肺癌患者均能从KN046一线治疗中长期获益。 2023年5月19日，在KN046用于晚期鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验（KN046-301）中，因OS未达到统计学显著性差异，未能成功揭盲。2024年9年8日更新数据，化疗组有66.3%接受免疫交叉治疗，合理的模型校正后，OS具有统计学差异，但CDE审评审批存在不确定性。 此外，一项多中心、随机、开放、阳性对照Ⅱ/Ⅲ期临床研究（KN046-302），评估KN046 联合仑伐替尼对比多西他赛在既往接受过抗PD-L1治疗后疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者中的有效性、安全性和耐受性，因总体安全性可控，但疗效未达预期，2023年2月终止研究。 由此可见，KN046联合治疗晚期初治NSCLC、免疫耐药的NSCLC ，研究结果不容乐观。 03 PD-1×TIGIT Rilvegostomig（AZD2936，PD-1×TIGIT） Rilvegostomig（AZD2936）是一种单价、双特异性、人源化IgG1抗体，构建在DuetMab分子的主链上，在临床前小鼠模型中显示出令人鼓舞的活性。 首次人体ARTEMIDE-01研究是一项开放标签、多中心研究，旨在探索AZD2936 在既往经历过免疫检查点抑制剂（CPI）治疗的晚期/转移性 NSCLC 患者中的安全性、PK、PD 及初步疗效。研究结果显示，在PD-L1高表达（超过50%）的患者中，ORR达到了61.8%，而PD-L1 1%-49%的患者的ORR为29%。在PD-L1高表达的患者群体中，无进展生存期延长至10.2个月，而PD-L1 1%-49%患者为6个月。耐受性良好，安全性可控。目前，在PD-L1高表达、晚期初治NSCLC中的III期研究正在开展。 04 PD-(L)1×VEGF 依沃西单抗（AK112，PD-1×VEGF） 早前1b/2期HARMONi-5试验（AK112-202；NCT04900363）研究结果显示了，依沃西单抗单药治疗晚期NSCLC，耐受性良好，在一线PD-L1＞1%人群中，RP2D剂量水平下（20mg/kg Q3W），ORR高达60%。基于这些积极结果，该剂量水平被选定用于3期HARMONi-2试验。 HARMONi-2是一项随机、双盲的Ⅲ期研究，旨在评估依沃西单抗单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。研究结果显示，接受依沃西单抗单药治疗的患者的mPFS高达11.14个月，这是首个证实相较于帕博利珠单抗显著改善晚期NSCLC疗效的III期研究，成为PD-L1>1%晚期NSCLC患者一线治疗的最佳选择。 此外，一项探索依沃西单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性的Ⅱ期研究（AK112-201研究）结果显示： 对于晚期EGFR/ALK阴性初治NSCLC患者，鳞癌（N=63）及非鳞癌（N=72）ORR分别为71.4%和54.2%、DCR分别为90.5%和75.8%、mPFS分别为11.1个月和13.3个月，中位OS均未达到，疗效优异，尤其在鳞癌中安全性良好。 对于晚期EGFR TKI耐药NSCLC患者，中位随访25.8个月，确认的ORR为68.4%、DCR为94.7%、DoR为8.7个月、中位PFS为8.5个月、中位OS为22.5个月、12个月OS率为73.7 %。基于此，一项对比依沃西单抗+化疗与化疗治疗EGFR-TKI耐药晚期NSCLC疗效及安全性的随机、双盲、Ⅲ期研究（HARMONi-A研究）随之开展，中位随访7.89个月，结果显示，依沃西单抗联合化疗能够显著延长EGFR-TKI经治NSCLC患者的PFS，同时初步显示出OS的获益趋势，且安全性可靠。依沃西单抗联合化疗将建立EGFR TKI耐药晚期NSCLC治疗的新标准。2024年5月24日，NMPA批准依沃西单抗上市，联合培美曲塞和卡铂，用于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的治疗。 对于晚期PD-1/L1耐药NSCLC患者，20例患者确认的ORR为40%、DCR为80%、DoR为12.7个月，中位PFS为7.1个月，中位OS为17.1个月、12个月OS率为65%。由此可见，依沃西单抗联合化疗用于PD-1治疗失败的晚期NSCLC展现了良好的应用前景，相关Ⅲ期研究正在计划中。 对于可切除NSCLC患者，AK112-205研究评估了依沃西单抗单药或联合化疗在可切除NSCLC患者围术期治疗中的疗效和安全性。研究结果显示，依沃西单抗联合化疗组的pCR率和MPR率在数值上较单药更高，在各亚组中均观察到积极的信号，包括不同临床分期、不同PD-L1表达水平。在新辅助治疗阶段，依沃西单抗单药或联合化疗的ORR和DCR也表现优异。此外，依沃西单抗单药治疗的1年EFS率为81.8%，而联合化疗的1年EFS率为80.3%，显示出依沃西单抗在围术期治疗中具有显著的疗效，且安全性可控良好。由此可见，依沃西单抗无论是作为单药还是与化疗联合使用，均已被证实在可切除NSCLC的围手术期治疗中是安全且有效的。 在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）领域，依沃西单抗联合化疗方案亦进行了相关探索。AK112-103研究（NCT05116007）探索了依沃西单抗联合依托泊苷和卡铂方案在ES-SCLC中的初步疗效和安全性。结果显示，依沃西单抗联合依托泊苷和卡铂一线治疗ES-SCLC，安全性良好，抗肿瘤疗效优越，可能成为该人群潜在的治疗选择。 05 DLL3×CD3 Tarlatamab（AMG757，DLL3×CD3） Tarlatamab（AMG757）是一个靶向DLL3、半衰期延长的双特异性T细胞衔接器（HLE BiTE®），能够特异性结合肿瘤细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3，造成T细胞依赖的肿瘤细胞杀伤。 DeLLphi-300是一项国际性、开放标签、首次人体研究，旨在评估Tarlatamab在既往治疗失败的成人SCLC患者中的安全性和药代动力学特征。结果显示，Tarlatamab在既往治疗失败的小细胞肺癌患者中表现出良好的药代动力学特征，支持每两周给药的方案。作为首个进入临床评估的DLL3靶向的免疫治疗药物，在经多线治疗的SCLC患者中， Tarlatamab表现出良好的抗肿瘤活性和DoR、安全性可控。 DeLLphi-301是一项评估Tarlatamab单药治疗二线以上ES-SCLC患者的Ⅱ期临床试验，旨在评估Tarlatamab 10mg/100mg两个剂量的有效性和安全性。研究结果显示，截至2023年6月27日，Tarlatamab治疗（10mg/100mg）的二线以上ES-SCLC患者ORR分别为40%和32%，mPFS分别为4.9个月和3.9个月，mOS分别为14.3个月和无法评估，10mg剂量水平中显示出良好的抗肿瘤活性，确定为后续研究剂量。截至2024年1月12日，100例患者接受10mg给药，中位随访16.6个月，OS中位随访20.7个月，ORR为40%、DCR为70%、mDoR为9.7个月、mPFS为4.3个月、mOS为15.2个月。2024年5月16日，基于DeLLphi-301的ORR和DoR，FDA加速批准Tarlatamab上市用于含铂化疗进展ES-SCLC的治疗。 DeLLphi-303进一步评估了Tarlatamab联合PD-L1作为ES-SCLC一线免疫（PD-L1单抗）联合化疗后的维持治疗的有效性及安全性。研究数据显示，Tarlatamab维持治疗的中位PFS为5.6个月，9个月OS率为89%。研究结果提示良好的风险获益，为正在进行的Tarlatamab联合度伐利尤单抗一线维持治疗的III期研究 (DeLLphi-305) 提供支持。 Obrixtamig*（BI 764532 ，DLL3×CD3） BI 764532是一个靶向DLL3、IgG样的T细胞衔接性双特异性抗体，可以诱导患者自身的T细胞定向裂解表达DDL3的肿瘤细胞。 NCT04429087研究是BI 764532开展的一项正在进行的I期首次人体、开放标签、剂量递增临床试验，用于治疗局部晚期/转移性DLL3表达阳性的SCLC、肺LCNEC或epNEC。截至2024年2月21日，共纳入168例患者，其中83例SCLC患者，有效剂量水平下，ORR 17%、DCR 43%、mDoR 8.5个月、6个月PFS率 20%，表现出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤信号。 06 免疫双抗在肺癌的III期临床研究概览：多项研究正在进行中，挑战最佳SoC 基于PD-(L)1靶点的双抗乘风破浪，已在NSCLC患者中取得突破性进展 PD-L1×TGF-β双抗最早投入研发，但尚未取得关键进展。 以PD-(L)1×CTLA-4为代表的双免疫检查点抑制的双抗，致力于开发PD-L1低表达或阴性晚期NSCLC人群，表现CTLA-4靶点的临床价值。 PD-1×VEGF靶免双抗 依沃西单抗已获NMPA批准上市，用于EGFR-TKI耐药NSCLC患者的治疗；与帕博利珠单抗头对头的首个III期研究达到主要终点，PFS显著延长近2倍，突破当前疗效瓶颈，可为患者带来更多获益。 DLL3×CD3双抗在小细胞肺癌首战告捷，AMG757已获FDA加速批准上市，同类靶点双抗研发火热进行中 AMG757在含铂化疗进展的SCLC中ORR可达40%，DoR 9.7个月，为复发SCLC患者带来新的治疗选择。 BI 764532 在复发/难治SCLC和神经内分泌癌中表现出积极的信号，CRS为同类药物共有的不良反应，但主要为1-2级，可管可控。 PART 3 思考与展望 01 双抗定位 以临床价值为导向，解决单抗无法解决的临床问题，如改善安全性、提高有效性、克服耐药性等。 02 双抗的优势和未来探索方向 王华庆教授表示，双抗相较于单抗存在如下潜在优势：第一，介导免疫细胞对肿瘤的杀伤。第二，增强对免疫细胞的激活。第三，更强肿瘤特异性、靶向性和降低毒性。第四，介导更强的内吞作用。 针对以上双抗潜在优势，未来探索方向主要包括： （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击蓝字 关注我们 例例在望微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 Tarlatamab是一种靶向DLL3的双特异性T细胞接合剂，已迅速成为晚期广泛期小细胞肺癌（SCLC）的后线治疗的新标准。本文介绍一名转移性非典型类癌患者的病例，该患者在既往接受多种治疗后疾病进展，DLL3蛋白高表达，并对Tarlatamab治疗有临床应答。该病例表明，Tarlatamab可能是其他肺神经内分泌癌的有效选择。 肺类癌是肺神经内分泌肿瘤的一种罕见亚型，约占成人肺恶性肿瘤的1-2%。根据有丝分裂计数和有无坏死，肿瘤被分为“典型类癌”（低级别）或“非典型类癌”（中级别）。典型类癌通常惰性生长，转移发生率不高，而非典型类癌可能更具侵袭性，肿瘤生长和播散更快。对于被诊断为转移性肺类癌的患者，指南推荐的治疗方案很少，而且通常治疗缓解率较低[1,2,3]。DLL3表达通常见于高级别神经内分泌癌，例如小细胞肺癌（SCLC），但DLL3表达也发生于30%-40%的肺类癌[4]。因此，新型DLL3靶向药为SCLC以外的肺神经内分泌癌患者的有效治疗带来了新希望。例如，研究显示obrixtamig（DLL3靶向T细胞接合剂）治疗10名大细胞神经内分泌癌患者，其中7名产生客观缓解[5]。本文报告一例对多种疗法均耐药的转移性非典型类癌病例，其肿瘤强烈表达DLL3，并对Tarlatamab治疗产生强烈的临床反应。 病例介绍 一名61岁的女性，无吸烟史，既往有甲状腺功能减退症病史，在过去十个月内出现咳嗽和呼吸困难加重。胸部CT扫描发现一个5 cm肿块侵入纵隔，累及支气管，隆突下淋巴结肿大。利用超声支气管镜（EBUS）对右主支气管内肿块和隆突下淋巴结进行活检，发现肿瘤，最初诊断为小细胞肺癌。随后，患者来到弗吉尼亚大学癌症中心就诊。脑部MRI发现一个2 mm病变，性质不确定。FDG-PET/CT显示已知胸部肿块为高代谢，左肾上腺小结节存在不确定的摄取。多学科胸部肿瘤委员会一致认为可能是IV期（广泛期）疾病，因此给予患者卡铂、依托泊苷和阿替利珠单抗治疗。 鉴于患者从不吸烟，在开始全身治疗前一天，介入肺病学部门开展进一步检查，并进行了更多活检和右主支气管清创。病理学结果更符合非典型类癌（中等Ki-67增殖指数[30%]，RB基因保留，p53表达野生型）。血清嗜铬粒蛋白A升高至158。PET/dotatate显示原发病变和右锁骨上淋巴结的摄取增加，而没有其他部位摄取的确凿证据。值得注意的是，左肾上腺没有异常摄取。患者被诊断为IIIC期非典型类癌，需要局部疾病控制，没有肿瘤转移的确凿证据。患者从第2周期开始同步放疗，并停用阿替利珠单抗。化疗和放疗完成后，CT显示肿瘤大小无变化，但有右主支气管的软组织增厚，并伴有咳嗽加剧。 患者再次接受了支气管镜检查，包括肿瘤清创和氩气刀。右主支气管组织显示非典型类癌残留，EBUS活检显示转移性类癌，Ki-67为16.4%。鉴于存在残留病灶，患者开始每月注射长效释放奥曲肽（LAR）。不幸的是，在开始使用奥曲肽四个月后，PET/Dotatate显示发生多处新的骨转移和新的左腋窝淋巴结增大。对左腋窝淋巴结进行活检并证实为非典型类癌转移。脑部MRI发现10个新的转移瘤，均≤1cm。 在患者初次确诊后11个月（图1），基于其癌症具有侵袭性临床特征和先前文献记录的肺类癌中DLL3表达，患者开始接受Tarlatamab治疗。治疗开始后进行了DLL3免疫组化检查，结果显示100%的细胞均强烈表达（图2）。 图1 图2 在Tarlatamab治疗第1周期第3天，针对脑转移瘤接受了立体定向放射外科（SRS）治疗。Tarlatamab治疗6周后CT显示产生治疗反应，左腋窝淋巴结从1.5 cm缩小到0.9 cm，左肾上腺结节从1.3 cm缩小到0.5 cm（图3，A-D）。先前放疗的右侧气管旁肿块从2.4 cm缩小到1.9 cm，隆突下淋巴结从1.6 cm缩小到1.1 cm。第12周的PET/Dotatate成像（图3E-F）显示右肺门肿块、左肾上腺结节和左腋窝淋巴结进一步减小。右侧气管旁的标准摄取值（SUV）从基线6.4降至4.7，左腋窝从2.2降至1.3，左额颅骨病变从2.4降至1.2。不幸的是，脑部MRI发现了两个非常小的新病变，采用SRS治疗第二疗程，并继续使用Tarlatamab。在前四个疗程的Tarlatamab治疗中，没有发生细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。第1疗程期间出现了1级疲劳，现已缓解，1级味觉障碍一直持续存在。 图3 讨论 今年5月，FDA加速批准Tarlatamab用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌，为SCLC患者的治疗带来了革命性的变化。鉴于除SCLC外的其他临床侵袭性神经内分泌肿瘤的有效疗法有限，有必要将这种新研发的疗法应用于可能受益的患者。虽然DLL3表达高可能在本病例中对Tarlatamab的治疗活性产生了影响，但尚不清楚产生临床获益需要什么水平的DLL3。一些病例报告（包括本病例）显示这类新疗法治疗非典型类癌的临床活性有前景（尽管随访时间有限），为开展进一步研究提供了依据，进而扩大这些新疗法的适应症。 结论 本病例证明，Tarlatamab在表达DLL3的非典型类癌患者中具有临床活性。该病例凸显了需要进一步研究Tarlatamab在治疗方案有限的罕见肺神经内分泌癌中的应用。 参考文献 （上下滑动可查看） 1. Yao JC, Fazio N, Singh S, et al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract （RADIANT-4）: a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2016 Mar 5;387（10022）:968-977. doi: 10.1016/S0140-6736（15）00817-X. 2. Chong CR, Wirth LJ, Nishino M, et al. Chemotherapy for locally advanced and metastatic pulmonary carcinoid tumors. Lung Cancer. 2014;86（2）:241-6. doi: 10.1016/j.lungcan.2014.08.012. 3. Crona J, Fanola I, Lindholm DP, et al. Effect of temozolomide in patients with metastatic bronchial carcinoids. Neuroendocrinology. 2013;98（2）:151-5. doi: 10.1159/000354760. Journal Pre-proof 4. Xie H, Boland JM, Maleszewski JJ, et al. Expression of delta-like protein 3 is reproducibly present in a subset of small cell lung carcinomas and pulmonary carcinoid tumors. Lung Cancer. 2019 Sep:135:73-79. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.07.016. 5. Wermke M, Gambardella V, Koboki Y, et al. Phase I Trial of DLL3/CD3 IgG-Like T-Cell Engager BI 764532 in Patients with DLL3-Positive Tumors: Patients with LCNEC. IASLS 2024 World Conference on Lung Cancer. San Diego, CA. September 7-10, 2024. Abstract: OA10.05. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。