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1  引言 NENs治疗现状 神经内分泌肿瘤（NENs）起源于弥漫神经内分泌系统的罕见恶性肿瘤，主要位于胃肠道、胰腺和支气管肺树。其诊断依赖实验室检查、临床检查、影像学和功能研究，组织学和免疫组化是金标准。治疗方法多样，但缺乏预测生物标志物，治疗方案依患者个体情况而定。 DLL3在NENs中的作用 DLL3在多种NENs中过表达，可作为潜在诊断靶点。分子成像研究显示，以DLL3为靶点的免疫PET扫描在检测SCLC和NEPC肿瘤及转移灶方面有潜力。 2  DLL3的结构概述 DLL3的结构 Delta-likeprotein3（DLL3）是结构特殊的DSL家族成员，和其他DSL配体不一样，它主要定位在高尔基体，只有在过表达时才会出现在细胞表面。这种独特的定位方式使其区别于其他配体，影响其与受体的作用模式和信号传导途径。         图1 DLL 和 Notch 受体的结构 DLL3是Notch信号通路的一部分，Notch信号通路是一个复杂的细胞调控途径。在正常细胞中，Notch受体与相邻细胞表面的配体结合，导致正常的细胞过程。而在肿瘤细胞的多种生命活动中Notch信号通路发挥关键作用，DLL3作为该通路的重要组成部分，与肿瘤的发生发展密切相关。  DLL3的氨基酸序列 Extracellular Helical Cytoplasmic 27-492 493-513 514-618 图2 DLL3的氨基酸序列 3  DLL3在癌症中的作用机制和角色 Notch 通路 Notch通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、周期停滞和细胞凋亡、上皮到间充质转化以及神经内分泌分化抑制有关。Notch信号通路包含四个受体（Notch1-4）、五个来自DSL家族的配体（DLL1、3、4和Jag1、2）以及非经典配体DLL1同源物（DLK1）。DLL蛋白家族与细胞膜上Notch受体上的EGF重复序列相互作用，触发Notch信号传导。 在经典Notch信号传导中，配体结合导致受体被金属蛋白酶细胞内切割，然后Notch胞内结构域转位到细胞核并调节Notch反应基因的转录。这些基因在驱动肿瘤发生或抑制肿瘤中的特定作用取决于配体、细胞环境和肿瘤环境。 图3 DLL3 在 Notch 信号通路中的作用机制 DLL3是Notch通路的抑制性配体 DLL3作为Notch受体的抑制性配体发挥作用，已被证明与NEC/NET肿瘤发生有关。由于Notch激活与抑制的NE分化有关，因此通过DLL3的Notch沉默和降解似乎促进了各种肿瘤中的NE表型转换。在胸腺细胞中，DLL3对Notch信号的抑制作用有助于增强阳性选择过程。总体而言，DLL3被认为是Notch信号的抑制剂，这使得它成为治疗Notch活性异常相关癌症的重要靶点。 图4 DLL3 在恶性肿瘤中的表达和治疗潜力 4  DLL3 的表达和功能 DLL3 在NEN中的表达 图5 DLL3 在NEN中的表达 DLL3的功能 表1 DLL3 在肿瘤细胞中的分布和功能 DLL3作为Notch受体的抑制性配体，它不能直接结合Notch受体激活信号通路，而是通过顺式作用使Notch信号失活，当以反式形式存在时，它不会结合或激活Notch受体。具体来说，DLL3能够通过细胞内保留机制，阻止Notch和（或）DLL1在细胞表面定位，进而抑制Notch信号传导。 DLL3是转录因子ASCL1的直接下游靶点，而ASCL1与肺神经内分泌细胞的发育相关。这一关系提示DLL3可能和神经内分泌肿瘤的发生存在联系，特别是在肺癌方面。在SCLC中，DLL3过表达可促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，通过调节Snail信号通路发挥作用；在其他NENs中，如LCNEC、MTC、宫颈NECs、GEP-NENs、膀胱NENs、NEPC和MCC等，DLL3表达与肿瘤特征和预后相关。在非NENs中，DLL3也有不同作用，如在乳腺癌中与不良预后和免疫细胞浸润有关。 图6 Notch 信号通路在 SCLC 中的作用 5 DLL3在癌症免疫治疗中的应用 图7 靶向DLL3的免疫治疗策略 ADC（如Rova-T） Rova-T由人源化抗DLL3抗体与细胞毒性药物连接而成，是首个针对DLL3的ADC。在SCLC临床试验中，虽有一定疗效，但III期试验因疗效不佳和毒性问题终止，不过为后续研究提供了经验。其与免疫治疗药物联合使用可降低毒性并增强疗效。 图8 靶向 DLL3 的 ADC 的作用机制 BiTEs（如tarlatamab） BiTEs能连接T细胞和肿瘤细胞，激活T细胞杀伤肿瘤。BI764532和Tarlatamab在SCLC及其他DLL3阳性NENs的临床试验中展现出有前景的疗效和可接受的耐受性，HPN328在晚期DLL3表达肿瘤患者的试验中显示出初步的抗肿瘤活性和可管理的毒性。 图9 靶向 DLL3 的 BiTE CAR-T疗法（如AMG119） AMG119对DLL3阳性SCLC细胞有强大细胞毒性，在体外和体内研究中显示出疗效，I期研究评估了其安全性和抗肿瘤活性，显示出一定安全性和疗效。还有其他CAR-T候选疗法及CAR-NK细胞疗法处于研发阶段。 联合免疫检查点抑制剂 DLL3靶向疗法与免疫检查点抑制剂联合，理论上可形成正反馈增强疗效，但在SCLC中，CAR-T细胞与免疫检查点抑制剂联合的效果存在不一致，多模式联合治疗或为优化方向。 表2 目前正在进行的靶向DLL3的研发药物 近红外光免疫疗法（NIR-PIT） NIR-PIT利用抗体-光吸收剂偶联物，在近红外光照射下破坏肿瘤细胞并诱导免疫反应，针对DLL3的NIR-PIT在临床前研究中展现出抑制肿瘤生长的效果。但在人体中的可行性、安全性和耐受性尚待确定。 图10 DLL3 靶向近红外光免疫疗法的机制 放射性药物疗法（RPT） Lu-177标记的抗DLL3单克隆抗体在肿瘤异种移植模型中显示出疗效和较低毒性。将抗DLL3抗体与放射性同位素结合，对DLL3表达的SCLC细胞有选择性照射作用，临床前研究效果良好，未来需优化剂量等。 6  DLL3在不同癌症中的研究进展 根据肿瘤类型和细胞生长环境的不同，DLL3的激活可以发挥促癌或抑癌作用。有报道，DLL3在小细胞肺癌、乳腺癌、垂体瘤、急性髓系白血病中有促癌作用，但在肝癌、神经胶质瘤和恶性胶质瘤中却发挥了抑癌作用。 神经内分泌癌（NEC） 小细胞肺癌（SCLC）：它与肿瘤发生相关，通过调节SNAI1/Snail信号通路促进细胞增殖、迁移和侵袭，DLL3的表达与神经内分泌特征呈正相关，且与Notch家族基因的表达呈负相关。此外，它对患者预后的影响存在争议。 大细胞神经内分泌癌（LCNEC）：DLL3阳性与STK11/KEAP1突变相关，可作为预后不良和辅助化疗敏感性的标志物。 髓样甲状腺癌（MTC）：DLL3表达与间质纤维化、淋巴结转移相关，可用于识别侵袭性更强、易早期转移的肿瘤。 妇科癌症：在子宫内膜癌（EC）中，DLL3表达显著上调，其过表达、肿瘤分期以及淋巴结转移都是独立的预后预测因素。在卵巢癌（OC）中，DLL3等Notch信号通路相关基因的表达与不良总生存期相关，且随着癌症进展表达增加。宫颈NECs中，81%的患者有DLL3表达，转移灶中表达更高且与PIK3CA、PTEN突变呈负相关。 胃肠胰NECs（GEP-NENs）：DLL3在低分化NEC中高表达，且在ECC4、ECC10和ECC12细胞系中表达上调，与无进展生存期和总生存期较短相关。 膀胱NEC：DLL3的表达与神经内分泌标志物正相关，高表达的DLL3蛋白与患者较短的总生存期和无进展生存期相关，并且在患者来源的异种移植模型中，针对DLL3的药物展现出疗效，提示DLL3可作为预后不良的生物标志物和潜在治疗靶点。 神经内分泌前列腺癌（NEPC）：DLL3的表达与侵袭性临床行为相关，多数去势抵抗性小细胞神经内分泌前列腺癌（CRPC-NE）和部分去势抵抗性前列腺腺癌中存在DLL3表达，而局限性良性前列腺癌中则无。单剂量的抗DLL3人源化抗体SC16LD6.5可使表达DLL3的前列腺癌异种移植物产生完全且持久的反应，说明DLL3是神经内分泌前列腺癌的潜在治疗靶点。 Merkel细胞癌（MCC）：多数患者DLL3阳性，但与总生存期无显著关联，目前还需要大量研究来确定DLL3能否作为Merkel细胞癌的预后生物标志物以及ROVA-T的疗效。 非神经内分泌（NE）肿瘤 肝癌：DLL3过表达可诱导细胞凋亡，与在NENs中的作用不同，且其与乙肝病毒（HBV）相互作用，HBx蛋白可通过诱导表观遗传修饰沉默DLL3，进而促进癌变。 胰腺癌：DLL3在癌细胞系中的表达是正常胰腺上皮细胞的3倍，抑制其表达可抑制癌细胞生长，且它与Notch1等表达呈正相关。 胶质瘤：DLL3表达与IDH突变型胶质瘤相关，突变亚型中表达更高，不过其与患者生存期的关系存在争议，有的研究表明高表达与较好预后相关，有的则显示低表达患者生存期更短。 乳腺癌：高表达的DLL3与患者低总生存期及较多的肿瘤浸润免疫细胞（尤其是调节性T细胞）相关，提示其与不良预后有关，也为乳腺癌免疫治疗提供了新方向。 垂体腺瘤：生长激素分泌型垂体腺瘤中，EGFL7与DLL3相互作用并调节其信号传导。EGFL7高表达与肿瘤侵袭性相关，敲低EGFL7可下调DLL3，表明EGFL7可能通过抑制DLL3表达成为新的治疗靶点。 表3 DSL家族的配体在癌症中的作用 7  DLL3靶向疗法的未来展望 DLL3在肿瘤进展中作用关键，但目前对其临床应用的理解存在局限。DLL3靶向药物的疗效和耐受性存在问题，缺乏标准化的DLL3表达评估方法。未来需深入了解DLL3生物学特性，整合前沿技术构建全面的DLL3表达和功能模型。诱导多能干细胞来源的免疫细胞治疗具有标准化、功能增强等优势，是潜在发展方向。未来需优化ADC的有效载荷和连接子，开发创新药物，并明确DLL3作为预测生物标志物的作用。此外，还需重新设计临床试验范式，促进跨学科合作，以推动DLL3靶向疗法的发展。 关于仁域生物 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。 公司核心技术平台包括全球最大的5000+天然驼源纳米抗体库(总库容＞3×10^12)、肿瘤细胞系免疫的骆驼免疫库、万亿级大容量全人源噬菌体展示scFv抗体库(总库容＞1×10^12)。 可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！ 科研专用—万亿级天然抗体库产品 （一步到位，轻松搭建基因工程抗体平台） 产品限量供应 protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 参考文献 Das S, Samaddar S. 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