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点击蓝字，关注我们 中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会, 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会. 小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(1): 65-75. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240905-00383. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  肺癌是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，小细胞肺癌是一种具有高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，与严重的烟草暴露密切相关，占所有肺癌类型的13%～15%。小细胞肺癌具有生长迅速、易早期转移等特征，诊断时大约70%已经出现转移，为广泛期小细胞肺癌。1980—2018年，化疗和放疗是小细胞肺癌主要的治疗策略。依托泊苷联合铂类化疗一直是小细胞肺癌一线标准治疗方案。尽管小细胞肺癌对初始治疗非常敏感，但绝大多数患者在6个月内出现疾病进展，而且复发后的治疗选择非常有限，中位生存时间也只有8～10个月左右。随着免疫检查点抑制剂尤其是程序性死亡受体配体1和程序性死亡受体1抑制剂的出现，为小细胞肺癌患者带来了新的希望，免疫检查点抑制剂联合化疗使广泛期小细胞肺癌患者的生存获得显著延长，成为广泛期小细胞肺癌一线治疗新的标准。目前，已有越来越多的免疫检查点抑制剂在国内获批用于治疗小细胞肺癌，这为小细胞肺癌患者提供了更多的治疗选择。为进一步规范小细胞肺癌免疫治疗临床实践，基于国内外指南、共识和相关循证医学证据，中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会和中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会组织专家制定了《小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2025版）》，以期为中国临床医师提供参考和指导。 【关键词】肺肿瘤；小细胞肺癌；免疫治疗；免疫检查点抑制剂；专家共识 肺癌是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）属于神经内分泌肿瘤，占所有新发肺癌患者的13%～15%，具有生长快、侵袭性高、转移早、预后差等特点，约80%～85%的患者首次确诊时处于广泛期阶段。1980—2018年，化疗和放疗始终是SCLC重要的治疗策略。尽管SCLC对化疗和放疗高度敏感，依托泊苷联合铂类药物一线治疗的总体缓解率＞50%，但大多数患者会在短期内复发，后线治疗药物选择和疗效均有限，SCLC的复发一直是临床治疗的棘手难题。 近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）在广泛期SCLC（extensive-stage SCLC, ES-SCLC）的治疗中获得巨大成功，多项Ⅲ期研究证实，免疫联合化疗策略能为ES-SCLC患者带来显著的总生存获益，开启了ES-SCLC免疫治疗新时代，并被中国指南作为ES-SCLC一线标准治疗推荐。伴随着ICIs在ES-SCLC中的取得进展，局限期SCLC（limited- stage SCLC, LS-SCLC）的免疫治疗也成为研究的热点，免疫巩固治疗LS-SCLC也有一项Ⅲ期研究获得阳性结果，更多的Ⅲ期研究仍然在进行中。目前临床仍面临较多问题、缺乏高级别证据的指导，因此中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会和中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会组织多学科专家对已有循证医学证据进行系统梳理和深入讨论，并结合临床经验形成专家共识，旨在为SCLC的免疫治疗提供规范化指导。 一 共识制定方法学 1. 专家组成员：本共识由中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会和中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会共同发起，组织专家根据现有的国内外循证学依据和临床经验，广泛征集肿瘤科、呼吸科、外科、放疗科和病理科等多学科专家意见，最终由核心专家组讨论定稿。 2. 文献检索：本共识的文献检索数据库包括PubMed、Embase、中国知网和万方数据知识服务平台，英文检索词以“small cell lung cancer”，”SCLC”和“immunotherapy”, “immune checkpoint inhibitors”, “ICIs”为主；中文检索关键词以“小细胞肺癌”和“免疫治疗/免疫检查点抑制剂”为主。纳入研究涉及SCLC免疫治疗相关的系统性综述和荟萃分析、随机对照研究、队列研究、回顾性研究等，剔除重复文献、述评、编辑点评、来信、新闻报道等。检索时限为建库至2024年7月30日。 3. 共识形成方法：本共识中的循证医学证据等级评价参照了证据评价与推荐意见分级、制定和评价（grading of recommendations, assessment, development and evaluation, GRADE）分级标准，证据质量分为高、中、低和极低4个等级，推荐强度分为强和弱2个等级（表1），证据质量仅为决定推荐强度的因素之一，低质量证据亦有可能获得强推荐。召开专家研讨会，与会专家进行讨论、表决并提出修改意见［表决选择：（1）完全同意；（2）同意，有部分保留意见；（3）反对，有部分保留意见；（4）完全反对；以（1）+（2）表决人数＞80%认为达成共识，纳入本共识意见］。 二 临床问题与共识建议 临床问题 1 ES-SCLC免疫一线治疗有哪些可选择的方案？ 共识意见1：推荐程序性死亡受体1（programmed cell death-1, PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）抑制剂联合铂类化疗作为一线治疗ES-SCLC的标准治疗方案，免疫药物包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗、斯鲁利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗（证据等级：高，推荐强度：强推荐）。 共识意见2：推荐贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及铂类化疗作为一线治疗ES-SCLC的标准治疗方案（证据等级：高，推荐强度：强推荐）。 有研究显示，PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗的Ⅲ期研究均显著改善ES-SCLC患者的总生存时间（overall survival, OS）。IMpower133研究：阿替利珠单抗+EC方案（依托泊苷联合卡铂）化疗4周期联合治疗后阿替利珠单抗维持治疗；CASPIAN研究：度伐利尤单抗+依托泊苷联合顺铂/卡铂（EC/EP方案），4个周期联合治疗后度伐利尤单抗维持治疗；CAPSTONE-1研究：阿得贝利单抗+EC方案，4～6个周期联合治疗后阿得贝利单抗维持治疗。2020年2月13日，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）批准阿替利珠单抗联合EC方案用于ES-SCLC患者一线治疗的适应证；2021年7月14日，NMPA批准度伐利尤单抗联合EC/EP方案用于ES-SCLC患者一线治疗的适应证；2023年3月3日，NMPA批准阿得贝利单抗联合EC方案用于ES-SCLC患者一线治疗的适应证。 有研究显示，PD-1抑制剂联合化疗一线治疗的Ⅲ期研究显著改善ES-SCLC患者的OS。如：ASTRUM-005研究：斯鲁利单抗＋EC方案，4周期联合治疗后斯鲁利单抗维持治疗；EXTENTORCH研究：特瑞普利单抗+EC/EP方案，4～6个周期联合治疗后特瑞普利单抗维持治疗；RATIONALE-312研究：替雷利珠单抗+EC/EP方案，4周期联合治疗后替雷利珠单抗维持治疗。2023年1月17日，NMPA批准斯鲁利单抗联合EC方案用于ES-SCLC患者一线治疗的适应证；2024年6月12日，NMPA批准特瑞普利单抗联合EC/EP方案用于ES-SCLC患者一线治疗的适应证；2024年6月28日，NMPA批准替雷利珠单抗联合EC/EP方案用于ES-SCLC患者一线治疗的适应证。 ETER701研究是一项随机、双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究，纳入既往未经系统治疗的ES-SCLC受试者，按照1∶1∶1随机分配至3个治疗组，贝莫苏拜单抗+安罗替尼+EC方案、安慰剂+安罗替尼+EC方案、安慰剂+安慰剂+EC方案，主要终点为OS和无进展生存时间（progression-free survival, PFS）。中位随访时间14.0个月，与安慰剂+安慰剂+EC方案相比，贝莫苏拜单抗+安罗替尼+EC方案显著改善了中位PFS（6.9和4.2个月，HR=0.32，P＜0.000 1）和中位OS（19.3和11.9个月，HR=0.61，P=0.000 2）。与安慰剂组相比，四药联合组在客观缓解率（objective response rate, ORR；分别为81.3%和66.8%）和应答持续时间（分别为5.8和3.1个月）方面均显示出显著获益。此外，四药联合模式在安全性方面也显示出良好的可耐受、可管理性。在ES-SCLC的一线治疗中，免疫联合化疗基础上加用抗血管生成药物安罗替尼获得了历史上最长的OS数据。2024年5月9日，NMPA批准贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、EC方案用于ES-SCLC患者一线治疗的适应证。 BEAT-SC研究是一项随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期研究，评估阿替利珠单抗+EC（AEC方案）联合贝伐珠单抗对比安慰剂联合AEC方案一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性，研究的主要终点是研究者评估的PFS。中位随访10.2个月时，与安慰剂+AEC方案相比，贝伐珠单抗+AEC方案显著延长中位PFS（5.7和 4.4个月，HR=0.70，P=0.006），首次OS分析时的OS数据尚不成熟，与安慰剂+AEC组相比，贝伐珠单抗+AEC组未能改善中位OS（13.0和16.6个月，HR=1.22），研究将进一步进行后续随访OS数据。 临床问题 2 ES-SCLC免疫联合化疗一线治疗中增加胸部放疗的疗效和安全性如何？ 共识意见：推荐符合标准的ES-SCLC患者参加免疫一线治疗联合胸部放疗的临床试验（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。 胸部巩固放疗能够提高ES-SCLC局部控制率，改善2年的生存率。放疗与免疫治疗存在协同作用。免疫一线治疗的基础上增加胸部放疗成为ES-SCLC一线治疗的重要研究方向。 免疫联合化疗诱导治疗后巩固胸部放疗目前仅有几项小样本研究公布结果。一项胸部放疗（≥30 Gy/分10次完成或≥50 Gy/分25次完成）和阿得贝利单抗巩固治疗ES-SCLC的Ⅱ期研究纳入了67例患者，45例患者接受了胸部放疗，中位PFS为10.1个月，中位OS为21.4个月，2年生存率为39.7%，≥3级治疗相关的不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs）为58.0%，≥3级肺炎为6.0%。提示免疫联合化疗后维持胸部放疗，具有良好的疗效且不良反应可接受，值得进一步进行探索。TREASURE研究是一项Ⅱ期随机对照研究，在阿替利珠单抗联合化疗一线治疗没有进展的ES-SCLC中比较了胸部放疗联合阿替利珠单抗治疗与阿替利珠单抗治疗的疗效和安全性。这项研究虽然没有观察到新的安全性信号，但联合治疗组有更高的严重不良事件和死亡事件。提示胸部放疗联合免疫巩固治疗需要更多的数据支持。 MATCH研究是一项低剂量胸部放疗（15Gy/分5次完成, 每日1次）同步阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅱ期研究。研究纳入56例患者，ORR为87.5%，中位PFS为6.9个月，OS仍然没有达到，≥3级肺炎的发生率为3.6%，因肺炎、肺栓塞导致死亡1例。另一项Ⅱ期研究（LEAD）也探索了低剂量胸部放疗（15 Gy/分5次完成，每日1次）同步度伐利尤单抗和化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。研究纳入30例患者，中位PFS为8.3个月，OS仍然没有达到，≥3级治疗出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）发生率为80%，3例TEAEs导致的死亡。 现有的证据提示，胸部放疗可能增加免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效，但胸部放疗的介入时机，胸部放疗的剂量，分割方式需要进一步探索，安全性需要进一步评估。 临床问题 3 LS-SCLC是否能够从免疫治疗中获益？ 共识意见1：推荐同步放化疗后无进展的LS-SCLC患者，使用度伐利尤单抗巩固治疗，治疗时间为2年（证据等级：高，推荐强度：强推荐）。 共识意见2：推荐符合标准的LS-SCLC患者参加从诱导治疗开始免疫治疗的临床试验（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。 共识意见3：推荐接受度伐利尤单抗巩固治疗的LS-SCLC患者进行预防脑照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）治疗（证据等级：中，推荐强度：强推荐）。 近年来，在同步放化疗的基础上增加免疫治疗的研究成为LS-SCLC的研究热点。ADRIATIC研究是一项国际多中心的Ⅲ期研究，纳入了完成同步放化疗后没有进展的LS-SCLC患者，分别接受度伐利尤单抗、度伐利尤单抗联合替西木单抗或者安慰剂进行巩固治疗，最多2年。主要终点为度伐利尤单抗与安慰剂组比较的经独立评审委员会评估的PFS和OS。这项研究一共纳入了来自19个国家的730例患者，其中中国纳入120例。首次期中分析的结果显示，度伐利尤单抗组和安慰剂组分别纳入了264例和266例患者，Ⅲ期的患者大约占87%，度伐利尤单抗组和安慰剂组中位的OS分别为55.9和33.4个月，2年生存率分别为68.0%和58.5% （HR=0.73，95% CI：0.57～0.93，P=0.010 4），中位PFS分别为16.6和9.2个月（HR=0.76，95% CI：0.61～0.95，P=0.016 1），24个月无进展生存率分别为46.2%和34.2%；两组≥3级不良事件发生率是相似的，分别为24.4%和24.2%，度伐利尤单抗组免疫相关不良事件的发生率为32.1%，3/4级的免疫相关不良事件的发生率为5.3%。ADRIATIC研究首次证实了在同步放化疗后免疫巩固治疗给LS-SCLC带来PFS和OS的双重获益。 阿得贝利单抗联合同步放化疗治疗LS-SCLC的Ⅲ期研究中，阿得贝利单抗与第1周期化疗同步给予，胸部放疗在第3周期开始时介入，研究分为安全性导入和随机对照两部分。安全性导入部分纳入28例患者，安全性方面最常见的不良反应是血液学不良反应，治疗相关的肺炎的发生率为14.3%，均为2级，没有不可预期的不良反应，中位PFS达到17.9个月，2年生存率为64.3%，诱导部分的数据支持进一步开展随机对照研究，目前这项研究的随机对照部分已经完成入组。 围手术期免疫治疗为可手术的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）带来显著获益，在LS-SCLC中也开始探索围术期免疫治疗的价值。NeoSCI研究是一项阿替利珠单抗联合化疗新辅助或者转化治疗LS-SCLC的多中心单臂Ⅱ研究。17例患者符合方案，13例患者接受手术治疗，病理完全缓解（pathological complete response, pCR）率达到61.5%，主要病理学缓解（major pathological response, MPR）率为92.3%，pCR患者的中位OS和接受手术患者的中位无事件生存时间（event-free survival, EFS）尚未达到；然而，非pCR患者的中位OS为18.2个月，非手术患者的中位EFS为9.5个月。LungMate-005研究探索了贝莫苏拜单抗+EC方案化疗诱导治疗后手术或放疗的安全性和疗效。手术队列共有21例患者，9例（42.9%）患者达到pCR，13例（61.9%）患者达到MPR。以上小样本研究提示，围术期免疫治疗用于可手术LS-SCLC具有良好的病理缓解获益，但需要更长时间的随访明确OS是否获益，也需要大样本研究证实。 在化疗时代，诱导治疗有效的LS-SCLC患者，接受PCI能够降低脑转移的发生率，改善生存。在免疫治疗时代，PCI的价值、联合免疫治疗的安全性数据非常有限。ADRIATIC研究中度伐利尤单抗治疗组大约54%的患者接受了PCI治疗，接受PCI治疗的患者OS仍然没有达到，中位PFS为28.2个月，未接受PCI的患者中位OS和PFS分别为37.3和9.1个月，显示出接受PCI治疗有获益的趋势；接受PCI治疗和未接受PCI治疗的患者3～4级不良事件发生率分别为28.4%和19.8%，接受PCI治疗的患者3～4级不良事件发生率更高，但是不良事件导致的停药方面，接受PCI治疗和未接受PCI治疗的患者发生率相似（分别为17.0%和15.7%）。但是ADRIATIC研究并没有将度伐利尤单抗巩固治疗组接受PCI治疗与没有接受PCI治疗患者的疗效和安全性作为预设的亚组进行分析，PCI在LS-SCLC免疫治疗的作用和安全性需要开展前瞻性研究明确。 临床问题 4 复发SCLC有哪些新的免疫治疗可选？ 共识意见1：推荐塔拉妥单抗作为复发SCLC的治疗选择（证据等级：中，推荐强度：弱推荐）。 共识意见2：推荐符合标准的SCLC患者加入靶向Delta样蛋白3 （delta-like protein 3, DLL3）的双特异性T细胞连接器（bispecific T cell engagers, BiTEs）、双抗、BTLA抑制剂等新药的临床试验（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。 BiTEs由靶向肿瘤细胞抗原的单链可变片段（scFv）与靶向T细胞上CD3的另一个scFv和延长半衰期的片段（Fc）组成，可诱导不依赖主要组织相容性复合物-I （major histocompatibility complex I, MHC-I）的T细胞活化，导致肿瘤细胞溶解。DLL3是NOTCH信号的抑制性配体，与SCLC发生发展密切相关。与正常组织相比，SCLC中DLL3高表达，是SCLC潜在的治疗靶点。塔拉妥单抗是一种靶向DLL3的BiTEs。塔拉妥单抗治疗既往复发SCLC的Ⅱ期研究（DeLLphi-301）评估了10 mg和100 mg两个剂量的疗效和安全性，两组分别有100例和88例患者可评估，其中既往接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者分别为73例和62例，脑转移的患者分别有23例和32例，10 mg组和100 mg组的ORR分别为40%和32%，中位PFS分别为4.9和3.9个月，10 mg组中位的OS为14.3个月，100 mg组中位的OS仍然没有达到，≥3级的TRAEs两组分别为26%和33%，细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）发生率分别为51%和61%，多数为1～2级，≥3级CRS发生在100 mg剂量组，为6%。提示塔拉妥单抗 10 mg治疗复发SCLC具有持久的抗肿瘤活性且安全性容易管理。2024年5月，美国食品药品监督管理局加速批准塔拉妥单抗用于治疗在铂类化疗期间或之后进展的SCLC患者。美国国立综合癌症网络2024年第3版SCLC治疗指南中也将塔拉妥单抗作为SCLC二线治疗推荐。塔拉妥单抗对脑转移的SCLC患者也初见疗效，DeLLphi-301研究中10 mg剂量组23例基线存在脑转移，塔拉妥单抗治疗全身的ORR为52%，中位PFS和中位OS分别为6.7和14.3个月。研究也评估了塔拉妥单抗颅内抗肿瘤活性，按照改良的神经肿瘤缓解评估标准，基线时17例患者（10 mg组：3例，100 mg组：14例）中枢神经系统（central nervous system, CNS）病灶≥10 mm，CNS肿瘤缩小≥30%的患者10例，颅内病灶控制率为94%，3例发生颅内病灶进展，塔拉妥单抗治疗脑转移SCLC显示初步抗肿瘤活性。塔拉妥单抗与标准治疗比较二线治疗SCLC的Ⅲ期研究（DeLLphi-304）、塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗维持治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究（DeLLphi-305）以及塔拉妥单抗巩固治疗LS-SCLC的Ⅲ期研究（DeLLphi-306）均在进行中。 BI 764532是另一款DLL3的BiTEs，在Ⅰ期研究中纳入57例SCLC患者，研究显示，在≥90 μg/kg时显示抗肿瘤活性，其中SCLC患者的ORR为26%，这也是一款SCLC治疗充满希望的新药。靶向DLL3的三特性抗体HPN328治疗SCLC和其他神经内分泌肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究纳入了56例SCLC患者，1 mg起始剂量后12 mg或24 mg目标剂量组有28例SCLC可评价，ORR为39%，颅外应答率为50%，CRS通常发生在第1周期治疗，为1～2级。目前这项Ⅰ期研究有多个候选剂量的单药治疗和联合治疗仍在探索。 PM8002是一款靶向PD-L1/血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A, VEGF-A）的双特异性抗体。PM8002联合紫杉醇治疗复发SCLC的Ⅱ期研究纳入了48例患者，其中22例（45.8%）接受过免疫治疗，经过中位4.2个月的随访，36例可评价，总体的ORR达到61.1%，中位PFS为5.5个月；未接受免疫治疗的患者22例可评价，ORR为72.7%，中位PFS为5.9个月，接受过免疫治疗的患者14例可评价，ORR为42.9%，中位PFS为3.9个月；安全性方面，≥3级TRAEs为62.5%，肺炎的发生率为12.5%，多数为1/2级，1例为5级。PM8002联合紫杉醇在复发SCLC，包括既往接受免疫治疗的患者有良好的疗效。PM8002联合化疗对比阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅱ/Ⅲ期研究在进行中。AK112是靶向PD-1/VEGF双特异性抗体，2024年5月获得NMPA的批准用于NSCLC。AK112联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅰb期研究纳入35例ES-SCLC患者，ORR 为80%，疾病控制率（disease control rate, DCR）为91.4%，中位PFS为6.9个月。 JS004（Tifcemalimab）是一款BTLA抑制剂。JS004联合特瑞普利单抗治疗复发SCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究中纳入43例患者，其中15例（34.9%）既往接受过抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗，40例可评价，总体的ORR为27.5%，DCR为55.0%。既往接受过免疫治疗的患者ORR为15%，未经免疫治疗的患者ORR达40.0%，≥3级TEAEs的发生率为37.2%，≥3级免疫治疗相关不良反应的发生率为4.7%。可见JS004联合特瑞普利单抗治疗复发SCLC具有良好的安全性，也显示出初步的疗效。JS004联合特瑞普利单抗巩固治疗LS-SCLC的Ⅲ期研究和JS004联合特瑞普利单抗和化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究正在进行中。 临床问题 5 脑转移、肝转移、功能状态（performance status, PS）评分差的患者，老年患者以及转化性SCLC能否从免疫治疗中获益？ 共识意见1：推荐脑转移患者依据是否有症状进行治疗，如果无中枢系统症状，可以先行化疗±免疫等全身治疗，之后行颅脑放疗；如果有中枢系统症状，则应先行颅脑放疗，症状稳定后再开始全身治疗（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。 共识意见2：推荐肝转移患者接受免疫联合化疗或者贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗治疗（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。 共识意见3：推荐PS 2分或因疾病导致的PS 3～4分的患者，在充分知情同意基础上，使用PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗；非SCLC疾病导致的PS评分较差的患者，在对症治疗后，症状缓解，一般情况改善，可以重新评估是否接受PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。 共识意见4：推荐年龄≥65岁的老年人ES-SCLC患者，在治疗前进行全面的体能状态评估，体能状态好的患者接受免疫联合EC方案治疗（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。 共识意见5：推荐转化性SCLC患者尝试PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。 脑转移是SCLC患者最常见的远处转移部位，发生脑转移的患者预后差，中位生存时间仅4～5个月。全脑放疗是SCLC脑转移的标准治疗选择，但疗效有限。一项研究对32例SCLC脑转移样本进行检测发现，93.8%有淋巴细胞浸润，75%样本中肿瘤细胞有PD-L1表达，34.4% PD-L1表达超过5%，分别有25%和28.1%的样本观察到浸润的T细胞和巨噬细胞上有PD-L1表达，提示SCLC脑转移灶具有较为活跃的免疫微环境，可能从免疫治疗中获益。目前免疫治疗在SCLC脑转移患者的疗效主要来自Ⅲ期研究亚组分析的数据和真实世界的研究、回顾性分析的结果。 目前ES-SCLC一线免疫治疗的Ⅲ期随机对照研究中，纳入了无症状或者经治疗稳定的脑转移患者，比例在0.4%～12.9%之间。脑转移亚组的分析中, ASTRUM-005研究（HR=0.61, 95% CI：0.33～1.13）、CASPIAN研究（HR=0.69, 95% CI：0.35～1.31）和ETER701研究（HR=0.64，95% CI：0.29～1.41）中，脑转移患者接免疫治疗有获益趋势。在CASPIAN研究探索性分析中，与化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗延长了脑部疾病进展或脑部放疗的时间。 一项真实世界研究纳入了156例初治ES-SCLC患者，50.6%接受单纯化疗，49.4%接受阿替利珠单抗联合化疗，两组患者基线特征差异无统计学意义。接受PD-1/PD-L1抑制剂的患者具有更好的颅内疾病控制，发生颅内进展的比例低于单纯化疗组（分别为20.8%和34.2%），新发颅内病灶的比例也更低（分别为18.2% 和30.4%），中位颅内PFS（分别为11.7和8.2个月，P=0.003）和12个月颅内无进展生存率（分别为48.6%和30.2%，P=0.001）均显著延长。对年龄、初始转移部位和PCI等因素进行矫正后，结果仍保持一致。免疫组也显示出更佳的中位OS获益（分别为12.6和10.2个月，P=0.001）。 颅脑放疗是伴脑转移SCLC的重要治疗手段，目前尚缺乏前瞻性研究探索颅脑放疗联合化疗和PD-1/PD-L1抑制剂的疗效和安全性。多项回顾性研究呈现不一致的结论，大部分研究支持颅脑放疗联合化疗和PD-1/PD-L1抑制剂能够改善颅内疾病控制。 肝转移SCLC预后差，常规化疗疗效有限。目前缺少专门针对肝转移SCLC进行免疫治疗的研究。现有的ES-SCLC一线免疫治疗的Ⅲ期研究纳入肝转移患者的比例在25%～41%。其中，ASTRUM-005研究中肝转移患者接受斯鲁利单抗联合化疗有OS获益的趋势（HR=0.58，95% CI：0.40～0.84）。RATIONALE-312研究中肝转移患者接受替雷利珠单抗联合化疗也有OS获益趋势（HR=0.65，95% CI：0.44～0.95）。ETER701研究中肝转移患者接受贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗有PFS获益趋势（HR=0.36，95% CI：0.24～0.53），但OS没有显著的获益（HR=0.79，95% CI：0.53～1.18）。 在真实世界数据研究中，高达1/3的SCLC患者PS评分为2分，15%的患者PS评分为3～4分。PD-1/PD-L1联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究中，仅纳入了东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）PS 0～1分的患者，对于ECOG PS评分≥2分的患者，PD-1/PD-L1抑制剂的疗效和安全性数据较为有限。 一项回顾性研究分析了梅奥诊所医疗系统在2016年1月至2021年1月期间接受免疫联合化疗治疗的ES-SCLC患者的数据。共纳入 82 例患者，其中26 例患者ECOG PS为2～3分。结果显示，ECOG PS 0～1分组和ECOG PS 2～3分组PFS和OS均相似，中位PFS分别为5.8和4.1个月（P=0.299 4），中位OS分别为10.6和9.3个月（P=0.271 8）。回顾性研究提示部分PS 2～3分的患者可能从PD-1/PD-L1抑制剂中获益。 值得注意的是，ES-SCLC中ECOG PS评分较差的患者具有异质性，部分患者因为疾病导致PS评分较差，而其他患者可能因为年龄或合并疾病导致PS评分较差，以上研究未对PS评分较差的原因进行区别和分析。因此对于疾病造成PS评分较差的患者，可能是潜在能够从PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂化疗中获益的人群。 IMpower133、ASTRUM-005研究和ETER701研究亚组分析中，年龄≥65岁的患者接受免疫为基础的治疗均有OS获益的趋势，提示年龄并不是SCLC患者接受免疫治疗的禁忌。一项Meta分析纳入了包括IMpower133、CASPIAN、KEYNOTE-604在内的2 775例患者，结果显示，在≥65岁人群中，免疫联合化疗带来的OS获益与＜65岁人群相似，HR分别为0.84和0.86。也有真实世界研究探索了年龄更大的老年患者接受PD-1/PD-L1抑制剂的疗效和安全性。一项研究中，98例患者年龄＜75岁，57例患者年龄≥75岁，＜75岁患者和≥75岁患者的中位PFS分别为5.1和5.5个月，中位OS分别为14.1和12.0个月，差异无统计学意义。另一项真实世界研究使用70岁作为分组标准，老年组（n=36；中位年龄74岁）和非老年组（n=29；中位年龄67 岁）中位PFS（分别为5.5和4.9个月，P=0.18）和中位OS（分别为15.4和15.9 个月，P=0.24）差异均无统计学意义。两组患者安全性特征相似。尽管尚未有研究提示老年患者接受PD-1/PD-L1抑制剂的安全性风险更高，但是因为老年患者常伴有合并疾病，且器官功能储备相对较差，因此治疗过程中仍需密切关注TRAE。 转化性SCLC（transformed SCLC, T-SCLC）预后与原发性SCLC相似，T-SCLC缺少接受免疫治疗高级别的证据。目前的数据主要来自回顾性研究和病例报道。一项回顾性研究纳入47例表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）耐药后的T-SCLC患者，其中11例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗（I/O组），36例未接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗（Non-I/O组）；11例接受PD-1/PD-L1抑制剂的T-SCLC患者中，9例接受ABCP（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇）治疗，2例接受ECT方案（阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂）治疗，ORR为73% （8/11），中位PFS为5.1个月（95% CI：2.8～7.4个月）。I/O组与非I/O组的中位PFS差异无统计学意义（分别为5.1和4.1个月，HR=0.76，95% CI：0.39～1.50，P=0.45）。然而，I/O组的患者中位OS较非I/O组显著延长（分别为20.2和7.9个月，HR=0.30，95% CI：0.16～0.58，P＜0.01），提示T-SCLC患者可能从ICIs联合含铂化疗±贝伐珠单抗治疗中获益。另一项回顾性研究纳入21例组织学类型发生转化后使用ICIs的肺癌患者（12例转化为高级别神经内分泌肿瘤，9例转化为其他NSCLC亚型），15例患者接受了PD-1/PD-L1单药治疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，ORR为7%，中位PFS仅为1.3个月（95 % CI：0.7～1.8个月），6例患者接受化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂，3例患者达到部分缓解（50%），中位PFS为5.6个月。这一结果也提示EGFR-TKI耐药后的T-SCLC可能从ICIs联合化疗中获益。 临床问题 6 SCLC免疫治疗疗效能否预测？ 共识意见：推荐SCLC患者参加探索疗效预测标志物的研究，为标志物指导的SCLC免疫治疗提供依据（证据等级：低，推荐强度：弱推荐）。 SCLC免疫治疗疗效的预测标志物仍然在探索中。PD-L1表达、肿瘤突变负荷这些常用的标志物在SCLC中未能预测免疫治疗的疗效。根据转录组中关键转录因子的表达不同，SCLC可以分为A、N、P、I亚型。基于IMpower133研究的探索性分析，所有SCLC的亚型都有从阿替利珠单抗联合化疗中获益的趋势，与其他亚型相比，SCLC-I亚型获益更显著（HR=0.566，95% CI：0.321～0.998）。然而，来自CheckMate 032研究和KEYNOTE-604研究的回顾性分析中并没有证实SCLC分子亚型与免疫治疗疗效相关。一项小样本的回顾性分析显示，肿瘤浸润淋巴细胞高（tumor-infiltrating lymphocytes high, TIL high；69/mm2）的患者接受阿替利珠单抗联合化疗有更长的PFS，而且对3例PFS超过1年的患者分析发现，患者均为TIL high的患者，免疫组化分型是A亚型，而SCLC-P患者即使是TIL high的患者对免疫治疗也没有持久应答。基于CheckMate 032研究的回顾性分析显示，高表达抗原提呈机制基因谱与SCLC接受纳武利尤单抗OS获益显著相关，与接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗有OS获益趋势。肿瘤组织中，相对于CD8+T细胞＜1%的患者，CD8+T≥1%的患者接受免疫治疗有更长的OS，另外MHC-I高表达SCLC也有免疫治疗OS获益的趋势。KEYNOTE-604研究标志物分析显示，无论化疗组还是免疫治疗组中高T细胞相关炎症基因表达的患者都有更长的PFS和OS，可能倾向是预后标志物，而不是预测标志物。这项探索性分析中也评价了髓系抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）与疗效的相关性，结果显示，低单核型MDSCs和粒细胞型MDSCs的患者接受帕博利珠单抗联合化疗有更长的PFS，这与既往研究中MDSCs肿瘤微环境中关键的免疫抑制因素一致，但是否可以作为免疫联合化疗一线治疗疗效的预测标志物还有待进一步研究证实。ZFHX3突变SCLC患者能从PD-1/PD-L1联合化疗新辅助治疗中获益。另外，阿替利珠单抗联合化疗的疗效取决于效应T细胞与肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage, TAM）浸润的平衡，低TAM但高效应T信号的神经内分泌SCLC患者接受免疫治疗有更长的OS，而高TAM和高效应性T信号的非神经内分泌-SCLC接受免疫联合化疗并没有显著的OS获益。PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗治疗初治ES-SCLC的Ⅲ期研究汇总数据见表2。 三 结语 免疫治疗已在SCLC的临床管理中占据重要地位，已贯穿于局限期、广泛期和复发期阶段的全程治疗，为部分患者带来显著获益。近年来，伴随着循证医学证据和临床实践经验的积累，专家组撰写了该共识为国内SCLC患者免疫治疗管理和诊疗方案提供了参考性意见，以期进一步提高我国SCLC的诊疗水平。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 本文编辑 | 殷宝侠 公众号 | 苏在明 滑动查看所有专家名单 共识专家组组长 程颖（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 王洁（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 共识专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 董晓荣（华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心） 段建春（中国医学科学院肿瘤医院山西医院内科） 樊旼（复旦大学附属肿瘤医院放疗科） 范云（浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 郭其森（山东第一医科大学附属肿瘤医院） 郭人花（江苏省人民医院肿瘤科） 胡洁（上海市老年医学中心复旦大学附属中山医院闵行梅陇院区呼吸科） 黄诚（福建省肿瘤医院内科） 李慧（吉林省肿瘤医院肿瘤转化医学实验室） 刘基巍（大连医科大学附属第一医院肿瘤科） 刘晓晴（解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部） 刘云鹏（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科） 柳菁菁（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 柳影（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 卢铀（四川大学华西医院胸部肿瘤科） 马丽霞（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 史美祺（江苏省肿瘤医院肿瘤内科） 宋勇（东部战区总医院） 邬麟（湖南省肿瘤医院） 杨润祥（云南省肿瘤医院内二科） 于雁（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院呼吸内科） 张良（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 张爽（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 赵艳秋（河南省肿瘤医院内科） 执笔人 张爽（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 柳菁菁（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 张良（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 段建春（中国医学科学院肿瘤医院山西医院内科） 阅读原文：#指南与共识# 合集 （来源：中华肿瘤杂志） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

1  引言 NENs治疗现状 神经内分泌肿瘤（NENs）起源于弥漫神经内分泌系统的罕见恶性肿瘤，主要位于胃肠道、胰腺和支气管肺树。其诊断依赖实验室检查、临床检查、影像学和功能研究，组织学和免疫组化是金标准。治疗方法多样，但缺乏预测生物标志物，治疗方案依患者个体情况而定。 DLL3在NENs中的作用 DLL3在多种NENs中过表达，可作为潜在诊断靶点。分子成像研究显示，以DLL3为靶点的免疫PET扫描在检测SCLC和NEPC肿瘤及转移灶方面有潜力。 2  DLL3的结构概述 DLL3的结构 Delta-likeprotein3（DLL3）是结构特殊的DSL家族成员，和其他DSL配体不一样，它主要定位在高尔基体，只有在过表达时才会出现在细胞表面。这种独特的定位方式使其区别于其他配体，影响其与受体的作用模式和信号传导途径。         图1 DLL 和 Notch 受体的结构 DLL3是Notch信号通路的一部分，Notch信号通路是一个复杂的细胞调控途径。在正常细胞中，Notch受体与相邻细胞表面的配体结合，导致正常的细胞过程。而在肿瘤细胞的多种生命活动中Notch信号通路发挥关键作用，DLL3作为该通路的重要组成部分，与肿瘤的发生发展密切相关。  DLL3的氨基酸序列 Extracellular Helical Cytoplasmic 27-492 493-513 514-618 图2 DLL3的氨基酸序列 3  DLL3在癌症中的作用机制和角色 Notch 通路 Notch通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、周期停滞和细胞凋亡、上皮到间充质转化以及神经内分泌分化抑制有关。Notch信号通路包含四个受体（Notch1-4）、五个来自DSL家族的配体（DLL1、3、4和Jag1、2）以及非经典配体DLL1同源物（DLK1）。DLL蛋白家族与细胞膜上Notch受体上的EGF重复序列相互作用，触发Notch信号传导。 在经典Notch信号传导中，配体结合导致受体被金属蛋白酶细胞内切割，然后Notch胞内结构域转位到细胞核并调节Notch反应基因的转录。这些基因在驱动肿瘤发生或抑制肿瘤中的特定作用取决于配体、细胞环境和肿瘤环境。 图3 DLL3 在 Notch 信号通路中的作用机制 DLL3是Notch通路的抑制性配体 DLL3作为Notch受体的抑制性配体发挥作用，已被证明与NEC/NET肿瘤发生有关。由于Notch激活与抑制的NE分化有关，因此通过DLL3的Notch沉默和降解似乎促进了各种肿瘤中的NE表型转换。在胸腺细胞中，DLL3对Notch信号的抑制作用有助于增强阳性选择过程。总体而言，DLL3被认为是Notch信号的抑制剂，这使得它成为治疗Notch活性异常相关癌症的重要靶点。 图4 DLL3 在恶性肿瘤中的表达和治疗潜力 4  DLL3 的表达和功能 DLL3 在NEN中的表达 图5 DLL3 在NEN中的表达 DLL3的功能 表1 DLL3 在肿瘤细胞中的分布和功能 DLL3作为Notch受体的抑制性配体，它不能直接结合Notch受体激活信号通路，而是通过顺式作用使Notch信号失活，当以反式形式存在时，它不会结合或激活Notch受体。具体来说，DLL3能够通过细胞内保留机制，阻止Notch和（或）DLL1在细胞表面定位，进而抑制Notch信号传导。 DLL3是转录因子ASCL1的直接下游靶点，而ASCL1与肺神经内分泌细胞的发育相关。这一关系提示DLL3可能和神经内分泌肿瘤的发生存在联系，特别是在肺癌方面。在SCLC中，DLL3过表达可促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，通过调节Snail信号通路发挥作用；在其他NENs中，如LCNEC、MTC、宫颈NECs、GEP-NENs、膀胱NENs、NEPC和MCC等，DLL3表达与肿瘤特征和预后相关。在非NENs中，DLL3也有不同作用，如在乳腺癌中与不良预后和免疫细胞浸润有关。 图6 Notch 信号通路在 SCLC 中的作用 5 DLL3在癌症免疫治疗中的应用 图7 靶向DLL3的免疫治疗策略 ADC（如Rova-T） Rova-T由人源化抗DLL3抗体与细胞毒性药物连接而成，是首个针对DLL3的ADC。在SCLC临床试验中，虽有一定疗效，但III期试验因疗效不佳和毒性问题终止，不过为后续研究提供了经验。其与免疫治疗药物联合使用可降低毒性并增强疗效。 图8 靶向 DLL3 的 ADC 的作用机制 BiTEs（如tarlatamab） BiTEs能连接T细胞和肿瘤细胞，激活T细胞杀伤肿瘤。BI764532和Tarlatamab在SCLC及其他DLL3阳性NENs的临床试验中展现出有前景的疗效和可接受的耐受性，HPN328在晚期DLL3表达肿瘤患者的试验中显示出初步的抗肿瘤活性和可管理的毒性。 图9 靶向 DLL3 的 BiTE CAR-T疗法（如AMG119） AMG119对DLL3阳性SCLC细胞有强大细胞毒性，在体外和体内研究中显示出疗效，I期研究评估了其安全性和抗肿瘤活性，显示出一定安全性和疗效。还有其他CAR-T候选疗法及CAR-NK细胞疗法处于研发阶段。 联合免疫检查点抑制剂 DLL3靶向疗法与免疫检查点抑制剂联合，理论上可形成正反馈增强疗效，但在SCLC中，CAR-T细胞与免疫检查点抑制剂联合的效果存在不一致，多模式联合治疗或为优化方向。 表2 目前正在进行的靶向DLL3的研发药物 近红外光免疫疗法（NIR-PIT） NIR-PIT利用抗体-光吸收剂偶联物，在近红外光照射下破坏肿瘤细胞并诱导免疫反应，针对DLL3的NIR-PIT在临床前研究中展现出抑制肿瘤生长的效果。但在人体中的可行性、安全性和耐受性尚待确定。 图10 DLL3 靶向近红外光免疫疗法的机制 放射性药物疗法（RPT） Lu-177标记的抗DLL3单克隆抗体在肿瘤异种移植模型中显示出疗效和较低毒性。将抗DLL3抗体与放射性同位素结合，对DLL3表达的SCLC细胞有选择性照射作用，临床前研究效果良好，未来需优化剂量等。 6  DLL3在不同癌症中的研究进展 根据肿瘤类型和细胞生长环境的不同，DLL3的激活可以发挥促癌或抑癌作用。有报道，DLL3在小细胞肺癌、乳腺癌、垂体瘤、急性髓系白血病中有促癌作用，但在肝癌、神经胶质瘤和恶性胶质瘤中却发挥了抑癌作用。 神经内分泌癌（NEC） 小细胞肺癌（SCLC）：它与肿瘤发生相关，通过调节SNAI1/Snail信号通路促进细胞增殖、迁移和侵袭，DLL3的表达与神经内分泌特征呈正相关，且与Notch家族基因的表达呈负相关。此外，它对患者预后的影响存在争议。 大细胞神经内分泌癌（LCNEC）：DLL3阳性与STK11/KEAP1突变相关，可作为预后不良和辅助化疗敏感性的标志物。 髓样甲状腺癌（MTC）：DLL3表达与间质纤维化、淋巴结转移相关，可用于识别侵袭性更强、易早期转移的肿瘤。 妇科癌症：在子宫内膜癌（EC）中，DLL3表达显著上调，其过表达、肿瘤分期以及淋巴结转移都是独立的预后预测因素。在卵巢癌（OC）中，DLL3等Notch信号通路相关基因的表达与不良总生存期相关，且随着癌症进展表达增加。宫颈NECs中，81%的患者有DLL3表达，转移灶中表达更高且与PIK3CA、PTEN突变呈负相关。 胃肠胰NECs（GEP-NENs）：DLL3在低分化NEC中高表达，且在ECC4、ECC10和ECC12细胞系中表达上调，与无进展生存期和总生存期较短相关。 膀胱NEC：DLL3的表达与神经内分泌标志物正相关，高表达的DLL3蛋白与患者较短的总生存期和无进展生存期相关，并且在患者来源的异种移植模型中，针对DLL3的药物展现出疗效，提示DLL3可作为预后不良的生物标志物和潜在治疗靶点。 神经内分泌前列腺癌（NEPC）：DLL3的表达与侵袭性临床行为相关，多数去势抵抗性小细胞神经内分泌前列腺癌（CRPC-NE）和部分去势抵抗性前列腺腺癌中存在DLL3表达，而局限性良性前列腺癌中则无。单剂量的抗DLL3人源化抗体SC16LD6.5可使表达DLL3的前列腺癌异种移植物产生完全且持久的反应，说明DLL3是神经内分泌前列腺癌的潜在治疗靶点。 Merkel细胞癌（MCC）：多数患者DLL3阳性，但与总生存期无显著关联，目前还需要大量研究来确定DLL3能否作为Merkel细胞癌的预后生物标志物以及ROVA-T的疗效。 非神经内分泌（NE）肿瘤 肝癌：DLL3过表达可诱导细胞凋亡，与在NENs中的作用不同，且其与乙肝病毒（HBV）相互作用，HBx蛋白可通过诱导表观遗传修饰沉默DLL3，进而促进癌变。 胰腺癌：DLL3在癌细胞系中的表达是正常胰腺上皮细胞的3倍，抑制其表达可抑制癌细胞生长，且它与Notch1等表达呈正相关。 胶质瘤：DLL3表达与IDH突变型胶质瘤相关，突变亚型中表达更高，不过其与患者生存期的关系存在争议，有的研究表明高表达与较好预后相关，有的则显示低表达患者生存期更短。 乳腺癌：高表达的DLL3与患者低总生存期及较多的肿瘤浸润免疫细胞（尤其是调节性T细胞）相关，提示其与不良预后有关，也为乳腺癌免疫治疗提供了新方向。 垂体腺瘤：生长激素分泌型垂体腺瘤中，EGFL7与DLL3相互作用并调节其信号传导。EGFL7高表达与肿瘤侵袭性相关，敲低EGFL7可下调DLL3，表明EGFL7可能通过抑制DLL3表达成为新的治疗靶点。 表3 DSL家族的配体在癌症中的作用 7  DLL3靶向疗法的未来展望 DLL3在肿瘤进展中作用关键，但目前对其临床应用的理解存在局限。DLL3靶向药物的疗效和耐受性存在问题，缺乏标准化的DLL3表达评估方法。未来需深入了解DLL3生物学特性，整合前沿技术构建全面的DLL3表达和功能模型。诱导多能干细胞来源的免疫细胞治疗具有标准化、功能增强等优势，是潜在发展方向。未来需优化ADC的有效载荷和连接子，开发创新药物，并明确DLL3作为预测生物标志物的作用。此外，还需重新设计临床试验范式，促进跨学科合作，以推动DLL3靶向疗法的发展。 关于仁域生物 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。 公司核心技术平台包括全球最大的5000+天然驼源纳米抗体库(总库容＞3×10^12)、肿瘤细胞系免疫的骆驼免疫库、万亿级大容量全人源噬菌体展示scFv抗体库(总库容＞1×10^12)。 可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！ 科研专用—万亿级天然抗体库产品 （一步到位，轻松搭建基因工程抗体平台） 产品限量供应 protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 参考文献 Das S, Samaddar S. 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