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这个世界上存在“点石成金”吗？ 可能生物制造就算作一种。从人类开始掌握生物制造到今天，已经过了上万年。从古代的酿酒，到二战时期的青霉素，再到当下受到热捧的玻尿酸，背后都离不开生物制造。可以说，生物制造是一门与我们吃穿用度密切相关的科学。 最近，我们请来了合生科技创始人&首席科学家、上海交通大学生命科学技术学院特聘教授刘天罡，为我们揭开生物制造行业的神秘面纱。 在刘教授眼里，微生物相当于一个“舞台”，能让物质释放出新的价值。即使我们已经发现了40余万种天然产物，但生物制造的潜力远没有被释放出来，“就像银河系里的恒星数量和整个宇宙相比，也只是很小的一部分”。 丰叔和刘教授就生物制造展开了深入交流，他们讨论的话题包括但不限于： 什么是生物制造，它早期是如何发展的？酿酒和生产玻尿酸有何共通之处？ 为什么说青霉素促成了现代制药企业的诞生？ 如何从基因层面挖掘新物质？基因编辑技术对生物制造行业有哪些影响？ 相较于欧美，中国在生物制造领域有什么潜在优势？ 生物制造是否会取代传统的化工产业？未来哪些技术可能成为行业发展的重要推动力？ 下一步，AI会改变生物制造吗？ 提前剧透一些“冷知识”： 青霉素刚被研发出来时，生产成本非常高，买一支青霉素的价格相当于一根金条。但现在青霉素制剂的成本甚至比输液管还低。 上世纪三十年代，微生物探索浪潮兴起。从家里后院挖一瓢土，就能用简单的培养设备分离微生物。当时大公司甚至鼓励员工出差时随手带点土样回来，还能报销差旅费。 过去，人们只能从种植的番茄中提取用于保健的番茄红素。如今，通过酿酒酵母合成的番茄红素，成本已经远低于农业提取。 我们将部分对话内容整理成文，希望能带来不一样的角度和思考。欢迎移步小宇宙APP/Apple Podcasts(苹果播客)，搜索并订阅「高能量」收听这期节目。 互动福利 你期待生物制造技术给生活带来什么样的变化？欢迎在评论区留言，我们将随机挑选5位读者，分别送出《地图里的人类史》一书。 / 01 /  生物制造是什么： 酿酒和生产玻尿酸有何共通之处？ 李丰：对于中国的经济发展而言，生物制造是一项重要的未来产业。有一本很有趣的书叫《地图里的人类史》，书里提到了为什么人类诞生于非洲，为什么主要的文明都集中在亚热带或温带，这些问题和我们将要讨论的生物制造有关。 简单来说，文明的起源地与不同纬度区域如何吸收和利用太阳能密切相关。非洲之所以能成为人类的起源地，是因为它吸收和转换太阳能的总量较大，食物资源充足。早期人类改造自然能力较弱，非洲这些条件对人类生存和发展非常重要。 刘天罡老师曾经提到一个很重要的观点，即许多自然现象，不管是从植物到人类的演化，还是人的吃穿用度，基本上都是碳基生命的表现形式。 传统上，我们用石油化工或煤化工生产塑料袋、餐盒等产品，而石油和煤本质上是古代碳基生物（动物和植物）被埋藏在地下，经过数万乃至数百万年的高压、高温和微生物发酵形成的。这些物质蕴含高密度的能量，被用于制作化工产品。 天然产物则是另一种形态。比如我们古代用的胭脂、染料，是从植物中浸泡或提取获得的，这是天然产物的一个部分。除此之外还有其他更复杂的应用，比如我们现在可以用天然合成的方法制造胰岛素，它是一种典型的碳链产品。 碳是生命的核心元素。碳链是由碳原子通过共价键连接形成的链状结构。碳链的长度以及碳链上其他原子的排列方式影响了有机分子的性质和功能。将油、煤等化学物质进行裂解后，长链烃（碳氢化合物）断裂成短链烃，再加上功能团或其他附属成分，我们就可以制造出许多熟知的多种化学产品，如合成橡胶、塑料等等。 复杂的长碳链需要依靠人类、动植物或微生物的代谢反应才能实现。这种自然界的演变过程，可以类比现代的生物制造工艺。过去的化工制造擅长处理小分子，而中等分子量的天然产物只能从自然界中获取，例如特定植物的根、茎、种子或动物的分泌物等，但现在我们可以通过生物制造的方式来生产各种各样的物质。 刘天罡：如果从学术的角度，生物制造指的是利用生物技术来生产各种分子或物质，我主要从事生物制造里偏天然产物这个方向。按照分子的分子量，我们大致可以将生物制造分为三类： 第一类是分子量较小的分子，通常在100道尔顿(Dalton)以下。这些物质通常是细胞的主要代谢产物，化学结构修饰较少，但产量大，比如生物染料、生物材料、大宗氨基酸等。这一类产品一般按吨计价。 第二类是分子量在100到1000道尔顿之间的天然产物，这是我的主要研究领域。这些产物通常是生物活性物质，广泛应用于药物、食品和化妆品等行业。几乎所有化学小分子药物都属于第二类的范围，而对于食品行业的香精和香料，以及应用于化妆品和日化领域的产品，它们需要的天然产物的体量和重要性也不亚于药物。这一类产品通常以公斤为单位计价。 ▲圆柚酮（Nootkatone），一种天然倍半萜类化合物 图片来源：合生科技 第三类是分子量更大的产品，通常是几千到几万道尔顿的多肽或蛋白质，比如抗体药物和功能性蛋白。这一类产品普遍以克甚至是毫克计价。 李丰：天然产物里，一个有趣的例子是玻尿酸。玻尿酸之前是从鸡冠中提取的，后来人们研究发现，它是一种由特定菌种合成的产物。人们提取这种产物后，再经过加工、筛选、定向选择等环节，才能大规模生产出用于美容的玻尿酸。 中国是全球化工大国，占据全球化工总产能的近一半，涵盖天然提取物、石油裂解、煤化工等，整个行业约占中国能源消耗 1/3，占工业碳排放接近 20%，但在整个中国的消费者碳排放中占比不到 10%。目前，这个行业在中国的规模已经超过 8 万亿元人民币。 从石化煤化产业转向生物制造，不仅是复杂的科技挑战，也是降低能源消耗、缓解碳排放问题的重要方向。从背景上看，生物制造和传统化工行业在碳链转化、太阳能利用以及动植物资源开发上具有本质的联系。 微生物制造现在发展为合成生物学，即能够让微生物和细菌定向工作，生产高产率、高精度的玻尿酸等产品，从你的视角看，我们是如何达到今天这个水平的呢？ 刘天罡：从人类开始掌握生物制造到今天，其实已经经过了上万年的时间。最早的生物制造是酿酒。当时可能还不清楚这就是微生物反应，或者具体认识到酶这样的催化剂，但人类在一次次的经验中学会了如何去控制这些过程。比如，酿酒时要避免氧气的进入，如果氧气没控制好，可能就变成了醋。 生物制造发展史上，一个质的飞跃大约发生在100年前，也就是西方开始研究微生物和抗生素。西方在科技发展上有两个里程碑，一个是天花疫苗，另一个是青霉素。 天花疫苗从用人痘接种到用牛痘接种，是一个非常重要的进步。这证明了西医的方法可以被复制并大规模推广，颠覆了东方依靠传承的方式。 再看青霉素，它的问世源自研究人员偶然发现一种真菌可以在培养基上杀死其他微生物。青霉素在第二次世界大战期间实现了大规模的生物制造，成为一个完整的产业链条。 将微生物的产物投入到规模化的生产、提纯和制造，这一套过程奠定了现代生物制造技术的基础。从那时开始，我们逐步进入了大规模、有控制的发酵阶段。 最初，发酵是在酒桶里面进行的，通过控制温度来完成，是一个自然接种的过程。后来则发展为基于明确的微生物筛选，分离出一种能够特定产生青霉素的菌种。接下来，人们进一步优化条件，比如用什么样的养料会更好，在什么阶段通氧气，什么阶段不通氧气，要用什么样的搅拌速度和力度等，确保菌种能够规模化复制并有序地生产。 但这一阶段和现代的分子生物学技术还没有直接关联。当时的重点只是找到一个有效的菌种并对其合理控制，“找到”的过程实际上是自然筛选，需要不停地挑选、优化。比如，哪个菌能产生更大的抑菌圈，或者用紫外线照射菌种使其突变，甚至将其送到太空，用太空射线诱导突变。这是生物制造的第一个阶段。 李丰：在这个阶段，发酵刚刚成为了一门学科和产业。 刘天罡：是的，当时叫发酵工程（Fermentation Engineering）。 李丰：从历史看，这一轮生物制造促成了发酵工程的起点。除了科学发现，主要的推动力来自战争。例如，为了解决伤员的疼痛、感染和炎症问题，抗生素和止痛剂成为当时的重大需求。这些需求也推动了发酵产业和工业的发展。 刘天罡：这里我想给“合成生物学”“发酵工程”和“代谢工程”下一个简单的定义，仅供参考。 合成生物学，我们可以简单理解为点石成金：原来这个菌种不具备某种能力，但经过基因编辑或导入外源基因后，我们赋予它生成目标物质的能力。这样，它就可以凭空制造我们想要的东西。 像传统的酿酒是筛选天然菌种，然后控制外部条件实现高效生产，我们称这种方式为发酵工程。当我们找到特定的研究对象，比如一种天生就会做某种事的菌种，通过改变它的代谢途径，让它有更高的产量和生产效率，我们称这种过程为代谢工程（Metabolic Engineering）。 / 02 /  怎么让微生物加快“进化”？ 李丰：刘老师刚才提到，我们获得一个菌种或微生物后，需要进一步提升它的效率，让它只专注于生产目标产物，有更高的产量和产率，这就是“进化”的过程。 但在自然环境中，这种进化的速度是很慢的。所以，我们通常会用一些外部手段来刺激它的突变，比如各种射线或者外太空环境。我们筛选出突变后产量更高、产率更高，且产物更纯净的菌种，再对筛选出的菌种重复上述这个过程，最终得到效率最高的菌种。 刘天罡：这个过程可以追溯到上世纪六七十年代。随着基因工程的出现，我们对 DNA双螺旋结构的理解加深，开始能够用剪切和编辑的方法来认识这些微生物、植物甚至动物的基因层面的内容。我们逐渐明白，这些基因编码了哪些酶，这些酶作为催化剂是如何发挥作用的。 经过几十年的研究，目前人们对很多分子合成的过程都有了全面的理解。虽然不敢说掌握了一切，但对大部分已经发现和应用的物质，人们都能解释它们是如何产生的。 李丰：这个过程可以分为两个阶段：第一阶段是物质种类层面的研究，认识到某个菌能做某件事，第二阶段是基因层面的研究，搞清楚它为什么能做这件事。 刘天罡：对的，而且研究范式的转变带来了革命性的变化。以前，我们对某些物质的发现是笼统的，比如说知道某种草药有效，但无法聚焦到具体的分子层面。而青霉素的发现改变了这一点。我们从土壤或空气中分离出某个菌，明确它可以产生某种物质。从青霉素开始，我们的研究就聚焦到了具体的单一物质。 正是这种研究范式的转变，开启了上世纪三十年代的微生物探索浪潮。我们可以花很小的代价，比如从家里后院挖一瓢土，在家中用简单的培养设备分离微生物。当时的大公司甚至鼓励员工出差时随手带点土样回来，还能报销差旅费。 像青霉素这样的物质，发现概率相对较高。还有许多抗生素，比如红霉素、金霉素，这些如今几乎被淘汰的药物，当年可是辉瑞的明星产品，带来了巨大的商业收益。 李丰：从历史上看，这些发现奠定了许多制药公司的起点。 刘天罡：没错，比如当年参与青霉素开发的公司就随之发展为现代制药企业。 这种研究范式的变化极大地降低了研发成本，同时也大幅提高了研发成果的数量。每个公司都像是发现了一片新大陆。这种技术革命不仅改变了科研的方式，还带来了工业上的巨大进步。 后来，有了基因工程，大家开始从基因层面研究这些微生物是如何合成目标产物。这一过程的推动力非常明显，当自然进化的手段无法满足需求时，我们就采用人为干预。比如，在合成天然产物时，如果知道某个微生物内有几千个基因，其中有几个是关键的，就可以增加这些基因的数量，去除那些会分解目标产物的基因，减少中间产物的生成，提高产物的纯度。 这种研发方式大约从上世纪90年代到21世纪初在全球范围内推行，掀起了一场革命。现在的工业菌种，基本已经完成了一次全面的迭代。 李丰：那用酿酒举例，假设酒菌种比较少的情况下，我们是不是可以改良菌种，提高酒的产量，这样就不需要扩建生产线，也可以得到更好、更纯的酒。 刘天罡：没错，这个方式在青霉素的生产中得到了应用。青霉素刚被研发出来时，生产成本非常高，买一支青霉素的价格相当于一根金条。但现在青霉素制剂的成本甚至比输液管还低。 李丰：玻尿酸也经历了类似的过程。 刘天罡：对，不过玻尿酸的成本还没达到青霉素那么低廉的程度。目前，玻尿酸的市场体量和规模还远达不到类似抗生素那种万吨级别的生产需求。 李丰：确实，抗生素主要是解决更严重的疾病健康问题，而玻尿酸则是“锦上添花”型的产品。那在工业菌种基本完成一次全面迭代后，下一个阶段是什么？ 刘天罡：到现在，对物质合成过程的认知，以及如何人为干预定向优化这个过程已经基本完成。接下来面临的一个挑战是，还有很多物质目前无法由人工合成，还需要从自然界获取。比如熊胆，在治疗肝病方面，熊去氧胆酸是一种刚需药物，它的最佳成分仍然需要从熊胆中提取。但这种提取方式非常不人道，非常残酷，需要活熊提供胆汁。 我们已经清楚了这些物质的形成路径，但过去只能在自然界获取，如今可以利用新技术构建一个全新的系统。 / 03 /  基因工程对生物制造的影响： 下一个研究范式即将来临 李丰：你刚才提到，从上世纪六七十年代开始，人们对基因组学的理解逐步深入，包括酶的作用机制、基因片段的功能，再到后来改良菌种的阶段，直接把普通菌株改造成“优等生”，甚至是“天才菌株”。在整个过程中，基因编辑技术的出现对生物制造业产生了什么影响？ 刘天罡：基因编辑的起点可以追溯到美国生物技术公司基因泰克（Genentech）。他们用基因工程的方法将人胰岛素基因转入到大肠杆菌中，从而实现了胰岛素的合成，这成为一项开创性的技术，叫基因工程（Genetic Engineering）。但当时转基因的能力非常有限，只能转一个基因进去，让菌株完成单一任务，比如生产胰岛素蛋白。 随着工具和技术的发展，现在我们不仅能转一个基因进去，还可以把不需要的基因删除，把几十个基因片段组合到一起，让它们协同工作，生成更复杂的产物。所以，今天的合成生物学已经从最初简单的基因改造，发展到可以处理极其复杂的生物合成过程。 李丰：现在我们发现和使用的很多天然提取物，其实只是生物种类的一小部分，还有很多产物可能从未被发现和开发。从发现新物质的角度看，你认为生物制造和相关技术未来会走向怎样的图景？ 刘天罡：这是个非常好的问题。回到天然产物的研究范式，大约从100年前开始，人类从自然界的植物、动物或微生物中分离出单一物质来研究它的功能。这种研究范式带来了巨大的进步，我们可以提取原材料来鉴定并提纯目标物质，评估它的功能。 到今天，人类大约已经发现了40万种天然产物。放在整个世界的维度来看，这是个很小的数字，因为理论上，碳基分子的组合可以形成的物质数量是极其庞大的，就像银河系里的恒星数量和整个宇宙相比也只是很小的一部分。 其中，我们日常用到的大约只有5000种，包括降血糖、降血脂、抗肿瘤、抗生素等药物，还有一些不常被注意的产物，比如叶绿素、番茄红素，甚至是橡胶这种材料类的天然产物。 但目前，我们发现新物质的速度正在下降。即使我们拥有比过去更先进的技术手段，但就像挖矿一样，这个我们看得见的矿已经被挖了100年了，研究人员探索的范围也从家里后院的土壤到南极、北极，甚至到外太空，由于样本范围的不断缩小，这种天然产物的研究范式在今天迎来了挑战。但海洋其实是在等待进一步开发的。 李丰：前段时间，中国首艘大洋钻探船“梦想”号正式入列，它可以连续航行120天以上，最大钻深可达11000米。“梦想”号的入列是不是也可以帮助我们进一步扩大研究的范围？ 刘天罡：是的，除了传统的探索方式，还有一种模式，就是在基因层面发现新物质。过去，我们需要先知道某种物质的存在，然后去提取它。而现在，我们可以用基因测序找到相关基因，即使这些基因暂时不活跃，甚至是在特定环境下才会发挥作用。 比如植物产生的驱虫物质。我们不用刻意先让虫子去咬健康的植物，然后再去植物中提取驱虫物质，可以通过基因测序，把物种的基因序列逐一破译并收集，然后在实验室里将这些基因导入微生物中从而产生相应的物质。我们甚至可以借助AI，预测这些基因可能会合成出哪些新物质。 ▲揭示艾蒿中高效驱虫成分艾蒿醇 图片来源：“Gene-directed in vitro mining uncovers the insect-repellent constituent from mugwort (Artemisia argyi)” 如果看到一种东西，我们无法用已有的知识积累去解释，那它很可能是个全新的发现。还有一种情况，我们可以把已知的部分重新组合，制造出一个完全未知的产物或物质。新的技术以及新的工具平台，正在催生一种全新的研究范式。 李丰：这是不是和你刚才提到的一样，当多种技术的进步一同达到一个临界点后，研究范式就会随之发生变化？ 刘天罡：是的，现在已经到了这个阶段。 第一个是基因组大数据体量的庞大。我们遇到一个物种时，可能并不知道它生成物质的全部潜力，比如产生青霉素的真菌，它的基因组中还编码了几十种其他物质，而这些物质的功能可能包括生成气味或风味等。大数据让我们可以从基因组层面深入挖掘物质的潜力。现在的“挖矿”的范围已经从传统的土壤样本转移到了基因序列上，基因组序列已经被数字化储存在数据库中，变成了“线上矿藏”。 第二个是算法和算力的提升。比如，AlphaFold 2和其他AI技术出现后，我们可以基于现有知识去预测未知的可能性，而不需要大量盲目的实验。预测结果靠谱后再去实验，实验的效率会高很多。 第三个重大突破是实验自动化技术的成熟。过去，一项技术的可复制性可能很差，实验需要懂技术的博士生才能操作，效率非常低。我读博士的时候，5年能完成一个项目就已经很不错了。但现在，许多重复性的实验工作可以由机器完成。机器不仅更高效，且结果更加可控和一致。 最后一个关键点是我们对微生物“舞台”掌控能力的提升。 这些微生物是一种 “舞台”。比如说，我们有一个高产青霉素的微生物，你可以去掉它的青霉素生产能力，生成和青霉素类似，但又不是青霉素的其他物质。我们预测到它可能会生成某些有价值的东西，这样就可以利用这个微生物做“底盘”，释放它的新能力。 现在，基因组大数据、AI预测算法、自动化实验技术和微生物底盘技术，这四大要素经过多年的积累到达了一个新高点，正好汇聚成一个新的研究范式的起点。 / 04 /  新范式下的初步成果已经出现， 下一步，AI 会改变生物制造吗？ 李丰：我记得最初接触合成生物学时，看到过一张非常复杂的图，就像地铁线路图一样，充满了各种各样的功能和路径。结合你刚才讲的发现过程，如果这些新技术逐步发展，导致研究范式发生转变，那么在今天是否已经出现了一些初步的成果或者形态？ 刘天罡：曙光已经出现了。以我们研究的萜类化合物为例，它是天然产物中非常重要的一类，大约占到了天然产物的四分之一，目前已知的有8到10万种。这类化合物的合成路径相对通用，就像修了一条高速公路，而不同的出口通向不同的物质。 ▲三萜生物合成 图片来源：“Discovery of non-squalene triterpenes” 过去我们寻找植物或微生物，只能发现有限的物质。但现在，我们能够用基因预测，识别那些尚未被理解或预测的物质，就可以进一步拓展这条“高速公路”，找到更多以前未被发现的出口。 正是这种研究范式的改变，让我们进一步扩展了那张原本已经非常复杂的“地铁线路图”。如果能够将其转变为工业化、可复制的过程，那么“地图”还会迅速扩张。 李丰：2024年诺贝尔奖有不少涉及AI的研究成果，比如AlphaFold的蛋白质结构预测。这类技术被认为是一个基座模型，具有广泛适用性和强大的实用性。那么，你觉得在合成生物学或生物制造领域，是否也可能出现类似的基础AI计算模型或预测模型？还是说在这个领域中AI更多会被当作一个工具，大家各自基于特定的需求、数据和组学结果去使用？（延伸阅读《AI for Science：站在科研范式的转折点上 | 峰瑞报告》） 刘天罡：我不是AI专家，但我觉得这两种情形都在发生，而且理论上都是可行的。 从生命构成的角度来看，或许有希望研究出一个统一的大模型，可以被应用到很多领域。因为一些已知生命的基础化学反应，比如葡萄糖的利用，不管是昆虫、微生物，还是人类，其实都共用一套体系。 套用高速公路的比喻，主干线是一样的，只是分支会有所不同。所以从理论上看，建立一个通用模型是可行的。但是，谁能够做出来并做好，这非常具有挑战性。 关于第二种情形，我相信没有人会排斥AI在具体研究领域中的应用。大家都愿意去利用AI总结经验性和归纳性的规律，帮助解决实际问题，但实际应用的效果取决于具体问题上的数据积累，以及如何利用AI有效应用这些数据。 在生物制造领域，特别是在酶这种催化剂的研究上，AI的应用可能会带来巨大的变化，而且目前已经有所显现。以前我们做酶改造，希望它的反应更快，减少副产物。2018年，诺贝尔化学奖的一半颁给了“酶的定向进化”的研究，这种方法可以在单位时间内制造大量可能性，再筛选出目标结果。但现在的AI可以梳理出更多的已知信息，帮助我们发现变化的规律，精准地指导酶的设计和改造。这是一种完全不同的研究范式。当前，这两种方法还在并行发展，但未来理性化设计的方向可能会更有优势，带来更精准的结果。 / 05 /  在生物制造领域， 中、美、欧各自的实力如何？ 李丰：放眼全球，当下中国、美国和欧洲在生物制造或合成生物学方面的研究和产业能力，分别处于什么位置？ 刘天罡：整体来看，现在三方可以说是旗鼓相当，各有优势。 从生产的角度，生物制作的成本主要来源于三方面：原材料、基础设施和人力资源。从大宗产品来看，原材料占据了大部分成本。如果规模做得足够大，发酵工厂只需要很少的人管理，可以实现现代化、大规模的生产。所以，做大宗产品的关键在于如何降低原材料成本。 美国在原材料供应和能源成本上有优势，他们生物质的量更丰富，在大宗产品上更具有优势。生物质是指来自植物、动物或微生物的有机物质，可转化为能源。 而中国的石油资源相对较少，但可以用其他方式弥补，比如国家大力发展的碳利用技术。我们在这个方向上需要重点发力，争取在大宗产品的赛道上与其他国家竞争。 中国在中间类产品上具有优势，比如天然产物类的生产制造。对大多数天然提取物而言，原材料成本大致是每公斤几百块到几千块，而且中间类产品的生产量较小，种类也较多，因此原材料成本占比不会很高，主要成本在劳动力上。与欧洲和美国相比，中国的人工成本相对较低，生产具有成本优势。 中间类产品既要求生产的精细化，也要求工厂具有一定的竞争力。中国目前工厂的规模和配置使得我们能够与欧美竞争，因为欧美很难出现成千上万家生物制造企业生产中间类产品。 但在高附加值领域，欧洲的优势较为明显。比如像减肥药司美格鲁肽的制造和研发，这类产品的生产成本较低，且大部分附加值体现在创新上，而不是生产过程。因此，在这些领域，欧洲仍拥有较强的原创性优势，这也是我们需要大规模追赶的地方。 从整体投入来看，我对中国的未来非常有信心。我们有大量优秀的工程师和科研人员，还有稳定增长的教育和科研投入。未来，中国在生物制造领域有长远的发展潜力。 李丰：从你目前的观察来看，你觉得未来生物制造有哪些让人激动的蓝图和大方向？ 刘天罡：在大宗原料方面，我们可以看到一些即将发生的突破，特别是如何将一碳资源有效地转化为生物质。 比如说将二氧化碳转化为长链碳链，从二氧化碳生成一个二碳单位（如乙醇），集中捕获、利用、转化。如果这一领域实现突破，将让生物制造在跟石油的竞争中占据优势。从理论上看，这是可行的，就像之前提到如何利用太阳能，即太阳能赋予一碳物质能量，并将一碳物质转化为可用的能源物质。 李丰：这听起来很有意思，像是一种重演或者加速演化的过程。地球早期也是从无机物开始，经过能量和环境的作用，包括温度和压力等长时间的刺激，逐步演化成有机物，进而形成复杂的生命体。 刘天罡：这是很激动人心的。如果这个突破能够实现，就能为碳减排提供新的路径。 至于天然产物领域，我们将原本依赖自然资源的获取过程，转变为可控的工业化发酵过程。前者从植物或动物获取物质，后者利用发酵等技术解决某些物质的获取问题，这种突破在一个个案例中逐步实现，正因为这些实际案例的成功，生物制造现在受到如此多的关注。 李丰：现在你做的研究和产业化中，有哪些让人激动的进展或方向？ 刘天罡：我们已经成功实现了几十种植物来源产品的工业化生产。比如番茄红素，这是一种40个碳原子的长链物质，会让番茄呈现红色，有很好的保健功能。过去它只能通过种植番茄来提取，但现在，我们用酿酒酵母合成，成本已经远低于农业提取。这样不仅改变了生产模式，还能更好地利用土地资源。番茄可以用来食用，而不是浪费在提取工艺上。 ▲番茄红素的产业化 图片来源：合生科技 类似的案例还有很多。虽然现有的生产方式已经形成规模，也支持着整个行业的进步，但更激动人心的是未被发现的天然产物。我们目前发现了约40万种物质，但未来还有多少？这些空白可以用新的研究范式逐步填补。 现在，整个生物制造领域正处于一个“跑马圈地”的阶段，大家就像回到100多年前那个探索天然产物的时代。世界还有无数未知的物质等待被发现，这些物质并不是随机产生的，它们在自然界中都是有功能的，只是当我们发现某种物质时，可能并没有立刻意识到它的用途。 当这种物质积累得足够多时，就会出现一条工业化的链条。就像瑞士拥有很多制药厂，而制药厂有一个大的相关产业是香精香料行业。人们在探索制药物质的过程中，可能会发现一些物质没有药物活性，但有非常好的气味，于是这些物质被转用于香精香料行业。而如果再进一步研究，发现它还有杀虫的活性，又可以转向农药领域。 这是一条物质利用的链条，我们发现的物质不是只能用于某一种功能。当你发现了足够多的物质，就可以用它们去满足那些尚未被填补的需求。这是生物制造行业未来更广阔的市场和探索空间。 / 06 /  从教授到创业者的角色转变中， 有什么感悟？ 李丰：身为创业者，你在做科技成果转化和产业化时，有什么心得和体会？特别是从教授到创业者的角色转变过程中，你有什么特别的感悟？ 刘天罡：我最大的感悟是，做科学研究，尤其是应用基础研究时，一定要贴近市场。很多时候，我们的成果转化的结果不好，往往是因为我们并不知道市场需要什么。 不少人选择跟随文献热点，重复别人已经做过的事情，试图在现有方向上做得更好。其实，如果能够选择一些尚未被解决的问题，可能会以更小的代价获得更大的成功。而这些问题往往来自于实际的工业需求和市场反馈，贴近市场需求做科研，才会事半功倍。 李丰：确实不要闭门造车。那在这么多年从事科研和产业化的过程中，你觉得哪些阶段或时间节点是最困难的？这些困难是由什么原因造成的？ 刘天罡：不同阶段肯定有不同的困难。读博士期间，最大的难点是解决问题的能力不足。你可能知道问题在哪里，但没有掌握解决问题的方法和思路。 到了博士后阶段，如何选择研究方向则成为关键，它会直接决定你职业发展的轨迹。在同样的努力程度下，选择了不同的课题或方向，你可能就会进入一个完全不同的处境。 然而，对于整个科研过程来说，最难的阶段是刚开始建立课题组和实验室的那几年。当时，你需要平衡很多事情，要做到“既要又要还要”：既要想办法获得研究经费，又要静下心来带学生，还要选择研究方向。我认为，那个阶段是所有年轻人面临发展时最重大的问题。 但就像我前面说的，如果你能在那个阶段找到一个别人尚未解决的问题，而这个问题恰好是市场上存在的痛点，那么你成功的几率会大很多。相反，如果进入一个已经高度内卷的研究方向，在资源有限的情况下，竞争会更加激烈，你的发展也会更为艰难。 李丰：非常理解。自从国家把生物制造列入未来产业规划之后，你能感受到这一政策对你或者行业有什么影响吗？另外，你觉得现在不管是做科研还是做企业，你最需要的合作或资源类型是什么？ 刘天罡：第一个问题，我能明显感觉到，2024年以来，大家对生物制造领域越来越重视，也越来越关注。 第二个问题，我们现在最需要的是应用的出口，即更多的需求，而且这种需求必须是确定的。我们把一个东西做出来其实不难，难的是做出来的东西能不能形成闭环，能不能形成一个产业规模。你做出来的东西要能卖出去，最好是生产多少就能卖多少，但往往在实际中，这个通路不畅通。 李丰：明白。这不仅是一个需求问题，还涉及到上下游的生产工艺、利益链条的构成等问题。比如，当原有的技术贵、少、不稳定或供应分散时，市场有动力去寻找替代方案。这种替代方案需要价格合理、供应稳定且纯度和效率高，但真正找到这样的机会并满足它还是很难的，对吧？ 刘天罡：是的，你不仅要抓住市场的强烈需求，还要在需求被满足之前快速找到切入点，把事情做成。 李丰：从你的个人理想来看，不论是科研、科学，还是公司研发，如果站在更长远的时间轴上，你希望最终能做成什么事情或者实现什么目标？ 刘天罡：从公司层面来说，中国目前还没有一家企业能够达到西方大的天然产物公司的水平。像辉瑞、拜耳，这些公司最初是从发现天然产物开始，一步步从明星分子拓展到各个方向。 过去，我们错过了这个发展过程。当全球都在“挖矿”时，我们并未参与，确实错失了一些机会。 然而，现在由于技术迭代和积累，以及新机会的出现，这种错过的差距已经在一定程度上缩小了。新的技术让我们回到了相对平等的起跑线上。当然，全球在各个方面仍存在差异，有些地区在AI计算技术上更先进，有些地区在底盘技术积累上更有优势。但整体来看，大家的能力差距并没有非常悬殊。 现在，关键在于，谁能在新的研究范式上跑得更快。谁拥有足够多的化合物，谁能生产足够多的产品，谁就可能在未来快速成长，占据优势。 互动福利 你期待生物制造技术给生活带来什么样的变化？欢迎在评论区留言，我们将随机挑选5位读者，分别送出《地图里的人类史》一书。 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“ 点击蓝字 关注我们 黄永焯 中国科学院上海药物研究所/中科中山药物创新研究院研究员。研究方向为药物新剂型与递药新技术。入选中科院百人计划、科技部中青年创新领军人才、上海浦江人才计划。获得国家优秀青年基金和杰出青年基金、中国药学会 - 赛诺菲青年生物药物奖。发表 SCI论文170余篇。担任Int J Pharm 亚洲区编辑，Nano Lett，J Control Release， Acta Pharm Sin B，Cancer Biol Med， Med Drug Discov及《药学进展》《药学学报》《中国现代应用药学》《中药新药与临床药理》 等期刊编委。担任中国药学会药剂学专委会委员、中国药学会纳米药学专委会委员、中国抗癌协会纳米肿瘤学专委会常务委员、上海市药剂学专委会副主任委员等。 中药活性成分共晶的开发与应用进展 PPS  李泽宇 1,2#，申欢 2#，刘二刚 2，蒙钰珏 2，黄永焯 2,3* （1. 广州中医药大学中药学院，广东 广州 510006；2. 中科中山药物创新研究院，广东 中山 528400；3. 中国科学院上海药物研究所原创新药研究国家重点实验室，上海 201203） [ 摘要 ] 中药活性成分广泛存在水溶性低、稳定性差等问题，这在一定程度上限制了其成药性和临床应用。共晶技术作为一种常用的晶体工程策略，在改善中药活性成分的理化性质及提升其成药性方面展现出了巨大潜力。综述系统介绍了中药活性成分共晶的开发与应用进展，探讨共晶在改善中药活性成分成药性方面的潜力及局限性，以期为中药活性成分的共晶技术研究与新药开发提供参考。 药物活性成分（ active pharmaceutical ingredient， API）既是中药现代药理、药效研究的分子基础，也是构成中药性味归经特色的物质基础，是中药质量控制和标准化过程所依据的基本要素以及评价药物质量的基本指标。根据2020版《药品注册管理办法》的规定，以中药所含活性成分为药效成分，可开发为1.2类中药新药。然而，与基于靶点设计和优化的化药分子不同，中药活性成分为天然物质，其多成分、多靶点的性质增加了药效验证的难度，制约了1.2类新药开发的进展。在中药活性成分为主的新药开发过程中，常存在稳定性差、溶解性差、吸收差及胃肠道稳定性差等诸多问题。例如，以槲皮素 [1]、柚皮素 [2] 为代表的黄酮类成分，其水溶性与膜透过性均较差，导致口服生物利用率低；番茄红素 [3]、虾青素 [4] 等天然抗氧化成分，其化学稳定性不高，在常规储存条件下易发生氧化变质。以薄荷油 [5]、广藿香油 [6] 等为代表的挥发油是另一类重要的有效部位，但其不仅存在易挥发、易降解等稳定性问题，还存在溶解性问题，对于其赋形和制剂带来巨大挑战。为解决中药活性成分为主的新药开发过程中所面临的上述问题，国内外学者开发了多种剂型，如固体分散体 [7]、脂质体 [1]、微球 [8]、包合物 [9]、滴丸 [10]、微胶囊 [10] 等，并探索了多种制剂工艺，如热熔挤出 [11]、微胶囊 [10]、冷冻喷雾干燥 [10]、微射流 [12]、微流控 [13]、 3D打印（three dimensional printing， 3DP） [14] 等。创新制剂和工艺的开发与应用，在改善药物稳定性、溶解性、提高药物口服吸收率和生物利用度方面，取得了巨大进步。然而，新制剂的研究亦伴随挑战：为促进药物的溶解和释放，制剂中活性成分一般被制备成无定形态（如固体分散体 [7]、包合物 [9]、滴丸 [10] 等），或通过纳米技术将 API 颗粒的尺寸减小至纳米级（如脂质体 [1]、纳米晶 [15] 等）， 纳米药物因蕴含较高能量，需依赖稳定剂来遏制储存期间的重结晶现象 [15]；此外，天然产物分子在结构层面往往缺乏独特的专利特征，而无定形、微粉化或纳米技术的应用，虽然能优化药物的宏观物理形态（可申报制剂专利），但未改变药物的固体存在形态（晶型、盐型），从而难以对已知天然活性成分构建强有力的专利壁垒，而有效的专利壁垒是推动新药研发进程的重要保障。尽管我国在全球中药提取物与单体生产及出口领域占据领先地位 [16]，但市场上以中药活性成分为基础的 1.2 类新药仍较为罕见。统计显示，2008—2013 年国家药品审评中心承办审评的中药新药注册申请总数共计604个，其中创新度高的1类新药仅占 3.31% [17]，凸显了中药新药研发中亟待解决的关键问题。 晶体是药物分子在三维空间上的周期性堆积，是固体药物的基本存在形式之一。随着晶体工程的快速发展，通过结晶技术精细调控药物的晶型，已成为优化药物的固体性质（形状、流动性、堆密度、可压性等）和理化性质（溶解速率、引湿性等）的有效手段 [18]，该策略在制药工业得到广泛应用。其中，药用共晶以其独特的优势，为传统结晶形式（盐类、水合物、多晶型等）提供了创新性替代方案（见图1）[19]。与受限于电离性质的盐类不同，共晶技术对于非电离化合物展现出更大的适应性与设计灵活性，能够赋予药物更高的热力学稳定性，同时保留其溶解度优势。与无定形固体相比，共晶也可提供更高的热力学稳定性，且可保持溶解度优势。然而对于特定结构的药物，其分子在三维空间的组合形式是有限的，且绝大多数化合物亚稳晶型和稳定晶型间的溶解度差异并不显著（通常为 2 ~ 5倍）[18]，这限制了通过多晶型筛选来大幅提升药物溶解度的可能性。 共晶技术是通过引入第二分子作为共晶形成物（cocrystal former， CCF），与药物分子协同构建出具有全新分子堆积模式的二元晶体结构，为提高药物的成药性和晶体的可设计性提供了有力的工具 [20]。与单一晶体的多晶型变化相比，共晶可更显著地调控晶体产品的熔点、稳定性、机械性质、溶解性、固有溶出速率等 [21]。更重要的是，共晶中活性成分与配体形成的晶体在新药注册法规中被认定是一种新的药物固体形态。这为天然活性成分的专利保护提供了一种新的物质形态，使共晶技术在 1.2类中药新药研发中具有独特的优势 [22]。因此，药物共晶作为一种新型药物固体形态和优效改良手段，为中药活性成分的新药开发提供了新思路。近年来，天然活性成分的共晶研究在全球范围内取得了长足进展。本文概述了共晶的基本原理、制备工艺，并通过实际案例展示其在提升中药活性成分成药性方面的应用进展。 1 共晶的概念与形成原理 药物共晶是API和共晶形成物通过非共价键（氢键、π-π堆积作用、范德华力等）以固定的化学计量比结合在同一晶格中形成的晶体，是多组分物质的一种固态聚集形式 [20]。共晶的形成实际上是一个由溶解度及分子间相互作用力驱动的超分子自组装过程。共晶体系中超分子网络影响晶体的堆积形式（晶型）以及晶体生长的各向异性，进而决定了微观分子堆积而产生的宏观固体形态（晶习）[23]。 2 共晶的制备工艺 共晶的形成过程是打破共晶组分各自的一元分子晶体结构，重新组装形成二元晶体的过程。因此，制备过程一般利用共晶与原料晶体在溶解性或能量上的差异，通过合适的方法实现原料晶体的拆分和分子的重组[18]。根据制备过程中物料的状态，现有共晶的制备方法通常分为固体法和溶液法。固体法主要有研磨法和熔融法等，制备过程中API与 CCF均是固体，在共晶合成中不需要或只需要较少的溶剂 [24]。溶液法包括溶剂蒸发结晶法、反溶剂结晶法、冷却结晶法和混悬结晶法等 [25]。在溶液法中，溶解共晶成分需要消耗大量溶剂 [26]。目前如何选择合适的共晶制备方法仍以经验为主导，药物共晶制备方法特点如表1所示。 2.1 研磨法 研磨法制备共晶主要分为干法研磨和湿法研磨两种。干法研磨指将API和CCF混合，并通过机械研磨的方法制备共晶 [27]。湿法研磨则是在干法研磨的基础上，额外引入微量的溶剂（如水、乙醇等）以促进研磨过程中分子之间发生相互作用 [28]。研磨为表面扩散和迁移提供能量，从反应物表面除去生成的共晶，从而产生新的表面，以便生成更多的共晶。与干法研磨相比，湿法研磨通过添加少量液体可以增强分子扩散，可用于生产具有高产率和高结晶度的共晶产品。由于液体可作为加速共晶形成的催化剂，液体的选择和用量在机械化学反应中起关键作用，影响固体产物的形成和晶体的质量 [29-30]，因此湿法研磨适用于快速共晶筛选。通过比较球磨法制备茶碱-对乙酰氨基酚共晶的不同条件发现，在制备共晶的过程中，溶剂具有介导作用，但加入的量过多将导致共晶生成速率降低 [27]。在加入等量乙醇条件下，球磨时间越长，越有利于共晶生成。因此，在制备共晶时，加入少量溶剂有利于提高生产速度。中药活性成分七叶素可以通过加入少量异丙醇湿法研磨制备得到七叶素-烟酰胺共晶（见图 2）[28]。 2.2 熔融法 熔融结晶法是将药物成分与配体在合适的温度下共同熔融并充分混合，然后进行降温，冷却处理析出共晶 [26]。熔融结晶过程无需使用溶剂，显著降低了环境污染的风险，因此是一种绿色制备工艺；在实际操作中应评估药物与配体的热稳定性，以保证产品的质量与安全。熔融结晶法适合于耐热，且API与配体熔点接近的体系，制备条件相对苛刻。热熔挤出法（hot melt extrusion， HME）制备药物共晶本质也是利用熔融法的原理，常用于连续结晶。 2.3 溶液法 溶液法是最常见的共晶制备方法之一，其原理是利用溶剂作为媒介，首先削弱并打破 API 与 CCF原有的晶格能，随后通过精细调控，使两者在溶剂中重新排列组合，最终形成稳定的共晶体 [31]。溶剂蒸发法尤为常见，共晶组分以适当的化学计量比完全溶解在合适的溶剂中，随后通过缓慢蒸发溶剂，诱导溶质分子逐渐析出并自发组装成共晶结构[32]。溶剂的选择在此过程中至关重要，它不仅决定了反应物在溶液中的溶解度，还直接影响共晶的形成效率与品质。因此，采用溶剂蒸发法制备共晶的首要任务是筛选出适宜的溶剂体系，使API与 CCF在该溶剂中能够展现出相近的溶解度，从而拓宽共晶析出的热力学窗口，提升共晶形成的可能性，并为后续的工艺优化与产品应用奠定基础。有研究显示，采用溶剂蒸发法制备姜黄素-间苯二酚共晶，其溶解度与原料药相比提高了150倍 [33]。 悬浮结晶法也适用于两组分溶解度接近的共晶制备，相较于蒸发结晶法，其优势在于能显著降低能耗、减少使用溶剂量，并提高产率。然而悬浮结晶法在获取高纯度共晶方面存在一定挑战 [34]。当两组分溶解度相差较大时常选择反溶剂结晶法，通过添加反溶剂进行共结晶，反溶剂可降低API、CCF以及共晶的溶解度，使溶液迅速达到过饱和状态，诱导共晶的析出 [24]。溶剂与反溶剂的选择起关键作用，需保证共晶在反溶剂中溶解度极低，且2种溶剂还须具备良好的互溶性。 冷却结晶法是大规模制备高纯度晶体的经典方法，其晶体特性（如尺寸分布、纯度、形貌）与过饱和度密切相关，而过饱和度又与质量传递、热交换等工艺参数的调控紧密关联 [25]。因此，在共晶制备过程中，需从固液平衡关系着手，对这些因素进行精准控制。值得注意的是，结晶操作窗口的确定还需考虑共晶的化学计量比及其在起始与终止温度下的热力学稳定区域。 2.4 新型共晶制备技术 热熔挤出法作为一种成熟的工业制造技艺已广泛应用于橡胶、塑料、食品及制药工业等多个领域。采用 HME 技术可改变药物释放特性，增加药物的溶解度和生物利用度。例如，中药多酚类活性成分白藜芦醇熔点高达267℃，在熔点下加热3 min，其降解率高达40%，但是与烟酰胺通过热熔挤出制备共晶可将熔点降至135℃，且几乎无降解 [35]。HME 装置主要由输送系统和模具系统两部分组成（见图 3）[36]。输送系统通过螺杆泵将物料输送到料筒中，进行分配与混合；模具系统负责将材料加工成所需的形状。共晶生产过程包括在受控条件下通过料筒进料，该料筒配备一个或多个朝向模具的旋转螺杆；在高温下，螺杆和料筒之间的摩擦有助于促进材料的熔化与充分混合，冷却后形成共晶。HME 方法的优势是无需使用溶剂，不仅具有成本效益，还避免了额外的干燥步骤。作为一种可扩展且连续的生产过程， HME减少了处理步骤，是一种经济、高效的方法。此外，HME 能够精准控制整个生产过程，提高共晶纯度，并允许在过程中改变关键参数，如温度和混合强度等 [36]。 超临界流体（ supercritical fluid， SCF）技术是一种生产高质量共晶的环保制备方法 [37]。当气体（如二氧化碳）被压缩和加热到临界点时，兼具液体和气体双重性质，可使SCF具备优良的溶剂性质。可通过同轴喷嘴改善雾化性能，其较高的密度增强了剪切力，有利于生成更小的液滴和降低共晶颗粒的尺寸。此外，通过调整 SCF 的压力和 SCF- 溶剂混合物的停留时间，可调控共晶的形态和尺寸分布，进而调控共晶的溶解性质，例如中药黄酮类活性成分槲皮素的水溶性低，通过SCF法与脯氨酸制备共晶，其溶解度比反溶剂法制备的共晶提高了 2倍[37]。 喷雾干燥是制药工业中广泛用于获得固体粉末的技术，能够应用大规模生产共晶，在改善产品纯度、粒径、形态和密度方面具有较大优势 [38]。颗粒的微观特性对于优化其吸入性能（空气动力学）、生物利用度（提高在吸收部位的溶解速率）和可压缩性（片剂和胶囊的制造）至关重要。喷雾干燥便于调节产品的生产规模，可满足不同的生产需求。在制药工业中进行材料加工和放大生产时通常优先考虑喷雾干燥法。 超声辅助共晶技术（ultrasound-assisted solution co-crystallization，USSC）可通过缩短诱导周期以及减小亚稳区来诱导晶体在较低过饱和度下成核 [39-40]。溶液结晶（包括悬浮转晶）经常与超声技术结合使用。从溶液中产生共晶的主要挑战是需要同时达到共晶组分的过饱和，特别是当其溶解度明显不同时，即非一致可溶系统。超声波可缩短诱导时间和亚稳区宽度来改变三元相图区域，但不易建立三元相图和USSC之间的关系。咖啡因/马来酸是一对非同向可溶的化合物，可通过溶液共结晶、悬浮/浆料共结晶和研磨技术，以化学计量比 1 : 1 和 2 : 1形成共晶体 [41-42]，但获得的产物并非纯的共晶体，常伴有少量到大量的咖啡因。采用甲醇作为溶剂时，咖啡因与马来酸的溶解度差异很大，通过超声辅助技术可制备得到咖啡因-马来酸共晶 [39]，超声波在咖啡因-马来酸2 : 1 或 1 : 1 共晶体的形成和纯共晶体产物的产生过程中具有选择性，这表明超声波可促进非一致可溶对（即咖啡因 / 马来酸）的系统中形成共晶。与其他技术相比， USSC在共晶纯度方面效果更好。几种新型共晶制备技术的比较如表 2 所示。 3 药物共晶的表征 为了全面解析共晶的结构特性，包括粉末X射线衍射（powder X-ray diffraction，PXRD）、单晶 X射线衍射（single-crystal X-ray diffraction， SXRD）、红外光谱（fourier transform infrared spectroscopy，FTIR）、拉曼光谱、太赫兹时域 光谱（terahertz time-domain spectroscopy ， THz-TDS）和固态核磁共振（solid-state nuclear magnetic resonance， ssNMR）在内的一些光谱技术陆续用于共晶的结构解析与表征。这些技术共同构建了共晶结构的多维度认知框架。在物理性质探究方面，利用熔点仪、差示扫描量 热 法（differential scanning calorimetry， DSC）、差热分析（differential thermal analysis， DTA）、热重分析（thermogravimetric analysis，TGA）和冷热台显微镜等技术 [43]，能够精确测定并解析共晶的热力学稳定性、热行为及相变特性。XRD在共晶验证中起核心作用，其图谱如同“指纹”般独特，能够清晰展示共晶所特有的、异于 API 与配体的衍射特征峰，从而确证共晶的形成。FTIR、拉曼光谱和THz-TDS等光谱学技术可深入揭示共晶内API与配体间的氢键网络，是解析共晶内部相互作用机制的重要工具 [43]。 SXRD是判断共晶最有效的方法之一，其对晶体结构解析精度最高，但也对晶体的完整度和尺寸要求较高。SXRD通过测定单晶的结构，可在原子水平上确定晶胞中原子的三维空间坐标，获取晶系、空间群、键长、键角、晶胞参数、原子占有率、分子间相互作用等大量微观信息。PXRD是提供有关晶体结构信息的主要方法之一。PXRD测定晶体结构的原理是将晶体的三维衍射重叠为唯一的衍射图谱，对样品要求较低。由于同一物质的不同物相具有不同的衍射图谱，故 PXRD仍是晶型鉴别的“金标准” [44]。通过湿法研磨制备吡嗪酰胺-黄芩苷共晶，其 PXRD图谱（见图4）显示该共晶的特征峰分别出现在27.10°、24.43°、21.09°、16.49°、17.97°、10.40°、8.31°和10.71°处，与吡嗪酰胺和黄芩苷单组分的特征峰存在明显差异 [24]，故利用PXRD图谱可判断共晶的形成。 热分析技术（DSC、DTA和TGA）用于确定物理性质，如熔融、结晶、升华、分解、固态转变和挥发性组分定量（即残留溶剂或气体副产物）。热台显微镜（heating stage microscope， HSM）可用于确定固相化合物的相变和热行为。扫描电子显微镜（scanning electron microscope， SEM）用于固相特性的显微观测及其表征，例如晶体形状、尺寸和表面特性。原子力显微镜（atomic force microscope， AFM）也可用于表征固相化合物的表面性质 [45]。 FTIR 即分子的振动光谱，可提供形成共晶的分子间作用力的信息，被广泛应用于定性判断药物共晶是否成功制备。如果API与配体分子形成共晶，官能团红外图谱中的某些特征吸收峰会发生一定的偏移，通过该现象可判断API与CCF是否被成功制备为共晶产品。因此，通过观察FTIR中特征峰的频率和强度的变化可以推断共晶的形成 [46]。 ssNMR 技术是一种用于研究固体样品中原子核自旋行为的方法 [43]。该技术可以分析共晶中各成分之间的空间排列方式、相对位置以及相互作用。ssNMR 还可以确定共晶之间的氢键和局部构象变化以及盐形成中的质子转移，从而帮助区分共晶和盐，这对于确定共晶内部结构和相互作用的方式至关重要 [47]。 THz-TDS技术用于研究固体分子在0.1~10 THz范围内由分子间振动产生的现象。在较大的分子中， THz-TDS可记录包括晶体晶格中的组合声子模式和聚合物链的节段运动、范德华力相互作用和分子内振动 [48]。THz-TDS 通过峰型可区别晶体与非晶体，通常晶体中特征峰呈现尖峰，而非晶体中则呈现宽峰 [49]。通过反溶剂法制备的香兰素（VAN）与烟酰胺（INM）、异烟酰（NIC）共晶， VAN 在0.61THz处表现出一个吸收峰，而 NIC和INM分别在1.125、 1.94THz和1.49、 1.87 THz处表现出吸收峰[50]。VAN光谱显示了0.61、 1.10和1.17THz的特征峰值，当频率高于1.25 THz 时，曲线形状变得不清晰。VAN-NIC（1.06 和 1.41 THz）和VANINM（1.45和1.62 THz）的太赫兹光谱表现出与其各自成分不同的特征。由此推断，这些特征并非来自其各自分量的太赫兹光谱的叠加，而是形成共晶。 4 基于共晶的成药性改良 API 的物理化学性质是制剂研发过程需要重点考虑的因素。药物共晶是通过非共价相互作用形成的一种特殊结构，这种结构能够改善药物的物理化学性质，如提高溶解度、降低熔点等，进而增强药物的稳定性和机械性，可以提高中药活性成分的成药性 [33]。 4.1 溶解度与溶出度 溶解度决定了药物分子在胃肠道溶液的暴露浓度，影响药物的口服生物利用度。据统计，市场上有 40% 以上的药物是难溶性成分 [51]，因此通过制剂手段改善其溶解性及生物利用度是改良型新药研究的方向之一。晶体工程是调控 API 溶解度及溶出速率的有效技术 [52]，由于在晶格中引入了配体，共晶可比多晶型更有效地改善难溶性药物的溶解度。不少中药黄酮类化合物的溶解度和生物利用度较低，采用水溶性小分子为配体，与黄酮类化合物组装后可有效改善后者的溶解性。例如采用水溶性的脯氨酸作为配体，可得到黄酮醇（槲皮素Que和山奈酚 Kae）、黄酮（木犀草素 Lut、黄芩素 Bai 和菊花素 Chr）和异黄酮（染料木黄酮 Gen）的共晶（见图 5）[53]。Chr-L-Pro、Bai-L-Pro和Kae-L-Pro 共晶在水中的溶解度分别比对应的黄酮类成分高出约70%、50%和270%，表明脯氨酸的引入可以有效改善药物的溶解性。咖啡因也是一种常见的共晶配体，将槲皮素与咖啡因制备成共晶（QUE-CAF）后，其水溶性比槲皮素提高了14倍 [54]。 4.2 熔点与稳定性 熔点是物质的基本物理属性之一，由固相与液相平衡的温度决定 [55]。由于药物的熔融是一个热力学过程，其中跃迁的自由能等于零，因此该值由聚变焓的变化与聚变熵的变化之比决定。通过形成共晶，可以改变药物的熔点，提高稳定性。例如，羟基酪醇（HT）是一种从橄榄树中提取得到的具有较强抗氧化活性的天然多酚 [56]，该成分的熔点仅为53℃，在干燥条件下是固体，吸水后变成一种黏性液体。由于结构中存在邻苯二酚，HT对氧气高度敏感。采用重结晶的方法得到了4种HT与甜菜碱（BET）、烟酰胺（NIC）和异烟酰胺（INA）的共晶（见图 6）[56]。这几种共晶在室温下均为固态， HT-BET、 HT-NIC、HT-INA（晶型Ⅰ）与HT-INA （晶型Ⅱ）的熔点分别为148.0℃、109.6℃、 77.3℃和 101.6℃，相比于HT，熔点显著提高。 在储藏期内，药品在性状、外观、含量、有关物质、溶出释放行为等方面需具有足够的稳定性 [57]。药物与共晶配体在分子层面可通过非共价键相互作用，以合成子为基本单位重新堆积形成二元晶体 [58]。药物与配体的分子间相互作用的强度决定了晶格能，可改善药物的高温稳定性 [24]。共晶的高温稳定性特点在中药挥发油的固化增稳中具有很大优势 [59]，已在液态药物如维生素类 [60]、痤疮治疗药物异维甲酸 [61]、麻醉剂丙泊酚 [62] 等的固化方面有所应用。此外，药物与配体之间氢键和分子相互作用，可有效屏蔽活性成分分子结构中的亲水基团，阻止水分子参与形成新氢键网络，从而降低产品的吸湿性 [63]，且可避免因稀释引起的潮解或转晶现象。例如，为了避免潮解或溶剂化物形成盐，可采用共轭酸碱（CAB）对的共晶设计。以茶碱（TP）为例， TP 可与不同的二羧酸（草酸、丙二酸、马来酸、戊二酸）形成共晶 [59]，在多种相对湿度条件下均能保持较好的稳定性。茶碱-草酸共晶在高达 98% 的相对湿度下仍具有较好的稳定性。对于氧敏感药物，共晶技术可通过在晶格中引入抗氧化共构象、抑制氧渗透或改变分子相互作用的方式来增强其抗氧化性 [63]。例如采用液体辅助研磨法得到穿心莲内酯分别与抗氧化剂香草醛（1 :1）、香草酸（1 :1）、水杨酸（1 :1）、间苯二酚（1 : 1）和愈创木酚（1 : 1）的共晶，可有效改善药物的化学稳定性和溶解性问题 [64]，其中在水杨酸共晶中，穿心莲内酯向其无活性硫酸盐代谢物的化学转化被完全抑制，共晶溶解速度提高了3倍，药物溶出速率提高了 2 倍。 4.3 机械性能 机械性能（抗拉强度、断裂力、弹性、可压性）是固体药物的关键属性，对混合、研磨、造粒、压片和包衣等多种制剂过程具有显著影响 [31]。固体材料发生机械变形的机制包括弹性、塑性、黏弹性和破碎[31]。一般来说，塑性更好的材料可表现出优异的可压缩性。然而，机械性能较差的化合物成为片剂处方开发中的挑战。共晶可通过改变晶体堆积形式来调控药物的机械性能[65]。以片剂为例，片剂抗拉强度差与高弹性恢复和低塑性有关。利用共晶技术可通过调整分子堆积方式在晶体结构中形成滑移面，易于晶体的塑性变形，从而改善产品的塑性和可压性 [66]。例如，咖啡因与没食子酸酯形成1 : 1共晶后，粉末压实性能得到显著改善（见图 7）[66]。咖啡因共晶的片剂抗拉强度提高了 2倍。咖啡因-硝基苯甲酸共晶的多晶型物具有不同的压实性能和力学性能，晶型Ⅰ比晶型Ⅱ的塑性变形更好，这归因于其二维层状晶体结构[67]。 4.4 生物利用度 口服生物利用度与药物溶解性、溶出速率密切相关，而溶出速率决定于药物的晶型、颗粒大小和表观溶解度 [31]。共晶可通过提高药物溶解度、溶出速率等来改善口服生物利用度[68]。芹菜素（APG）是一种具有多种药理活性的生物类黄酮，如抗炎、抗癌和抗病毒特性[69]。然而由于APG属于生物药 剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）Ⅱ类药物，极低的溶解度和生物利用度，限制了其临床转化应用。APG和4，4'-联吡啶形成共晶后，其生物利用度提高了4倍 [69]。黄芩素（Bai）（BCS Ⅳ类）与咖啡因（Caf）形成共晶后具有较好的药动学特性，其生物利用度比物理混合物提高了4倍（见图 8）[70]。槲皮素-吡嗪酰胺共晶的生物利用度比物理混合物提高了约27倍[45]。因此，利用共晶技术是改善BCS Ⅱ类和BCS Ⅳ类药物生物利用度的有效手段。 5 结语与展望 药物共晶在改善药物稳定性、理化性质以及生物利用度方面具有显著优点，近年来已成为药物研究领域的一大热点。然而，多数研究聚焦于共晶结构的解析和药物共晶的生物利用度改善。在深入探讨共晶结构与药物溶出的相关性以及如何借助晶体工程技术实现对药物体内释放和吸收的精准调控等方面，尚缺乏深入和系统的研究。药物共晶研究仍面临一些尚待解决的难题：1）由于共晶解析的高难度，目前所广泛应用的配体结构及官能团较为简单，主要是简单结构的酰胺类（烟酰胺、异烟酰胺）、酚类（对苯二酚、间苯二酚、邻苯二酚、间苯三酚）、羧酸类（阿魏酸、 L-酒石酸、赖氨酸、水杨酸等）、杂环类（如 4-羟基吡啶、 4， 4-联吡啶等）。大部分配体并非药用辅料，制备得到的共晶难以应用于临床实践。2）多数研究是在简化的体外条件下进行，缺乏复杂生理条件下的溶出和释放的系统研究，这限制了研究结果的实际应用。 中药应用历史悠久，已知的中药活性成分常面临无专利保护、因理化性质不佳导致成药性差等多重挑战。利用晶体工程技术制备中药活性成分共晶，不仅可改善 API 的理化性质和生物利用度，还能形成强有力的知识产权保护，是一种颇具潜力的中药新药开发途径。共晶技术在改善药物溶解性、提高稳定性和增强药效方面已展现出良好的前景，探索以药用辅料为配体进行共晶开发，将成为药物共晶研究的重要方向。 参考文献： [1]     Zhang Y Q, Gong S Q, Liu L, et al. 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