HLX-43

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 近日，彭博社报道，上海复宏汉霖正在与多家跨国制药企业就出售一款在研抗癌药物的权益进行谈判。据悉，一旦达成协议，公司有望先获得至少数亿美元的预付款，后续还将根据该药物的研发及商业化表现获得里程碑付款。 谈判聚焦于HLX43——一款抗体-药物偶联物（ADC），其靶向一种能帮助肿瘤逃避免疫系统识别的分子。目前该药物正在中国开展中期临床试验。 知情人士称，复宏汉霖正与强生（Johnson & Johnson）和罗氏（Roche Holding AG）等跨国药企就出售上述在研药物权益进行洽商。鉴于谈判属私密事项，这些人士要求匿名。 上述人士还表示，谈判仍在进行中，随着更多药物数据公布，复宏汉霖可能会争取更高交易对价；同时也不排除最终无法达成协议的可能。 强生和罗氏的代表对此不予置评。复宏汉霖表示相关信息并不准确，但未作进一步说明。 受彭博新闻报道影响，复宏汉霖股价周二早盘由跌转升，香港盘中一度上涨4.2%。 随着全球药企将目光投向中国、寻找具备转化为重磅产品潜力的在研疗法，围绕中国生物医药企业的交易正在热潮中升温。 截至今年，复宏汉霖在香港的股价累计上涨249%，复星医药上涨96%；恒生生物科技指数年内涨幅达100%。 复宏汉霖隶属于亿万富豪郭广昌旗下的复星国际有限公司。复星在经历债务危机后，将发展重点放在包括医疗健康在内的领域，并处置非核心资产。其其他主要业务还包括零售、旅游、金融与制造业。 2025 WCLC上，复宏汉霖在研的PD-L1 ADC（HLX43）的一期临床突破性数据首次公布，引发业界广泛关注。作为免疫检查点抑制领域的下一站，PD-L1 ADC整合了免疫疗法与细胞毒效应的“双重打击”机制，被视为肿瘤治疗的新前沿。本次WCLC大会上，HLX43以惊人的疗效和良好的安全性脱颖而出，尤其在非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现出优异的抗肿瘤活性。是全球第二款（第一款是辉瑞的PD-L1 ADC （SGN-PDL1V，代号PF-08046054））进入临床阶段的PD-L1 ADC。 本文将深入解读HLX43于WCLC披露的最新数据，并对比其他在研创新疗法，探讨免疫检查点ADC的崛起之势。 本期内容 01 WCLC 2025速览：HLX43数据亮点 02 HLX43的独特设计与同类竞品对比 03 EGFR野生型NSCLC竞品纵览 04 总结与展望 【01 WCLC 2025速览：HLX43数据亮点】 HLX43在晚期NSCLC患者中展现出高缓解率和广谱活性。截至2025年6月28日，Ia/Ib期共入组56例晚期NSCLC患者（鳞癌29例，非鳞癌27例）。这些患者均经过标准疗法失败，多数接受过含铂化疗（96.4%）和免疫治疗（89.3%），近半数接受过靶向治疗（46.4%），四分之一曾接受多西他赛治疗。 在54例可评估疗效患者中，HLX43单药治疗的ORR达到37.0%，疾病控制率（DCR）为87.0%。这一总体应答水平已远超既往晚期NSCLC后线治疗中化疗的历史数据（多西他赛ORR通常不到20%），初步展现出ADC相较传统疗法的显著优势。 鳞状NSCLC（四线及以上）：在28例重度耐药的鳞状NSCLC患者中，ORR为28.6%，DCR为82.1%。相比标准三线化疗多西他赛约12.8%的ORR来看，HLX43使鳞癌患者的缓解率翻倍以上，显示出显著临床获益。值得注意的是，即使在曾接受多西他赛失败的晚期NSCLC患者亚组（n=10）中，HLX43治疗仍实现了30.0%的ORR和80%的。这表明HLX43对多西他赛难治患者依然有效，填补了这一人群的治疗空白。 非鳞状NSCLC（三线及以上）：在26例晚期非鳞状NSCLC患者中（主要为肺腺癌，且均为EGFR野生型或TKI耐药病例），HLX43取得了46.2%的ORR，DCR高达96.2%。几乎所有患者疾病得到控制，显示出统治级疗效。尤其引人瞩目的是，在其中的15例EGFR基因野生型非鳞状NSCLC患者中，确认ORR达到46.7%，DCR为93.3%。这一成绩刷新了EGFR野生型非鳞NSCLC后线治疗的新纪录。值得一提的是，接受HLX43 2.5 mg/kg剂量治疗的5例非鳞状患者cORR甚至高达60%，进一步凸显剂量优化后HLX43在此亚组中的卓越疗效。 特殊亚组疗效：对于常见的脑转移NSCLC患者群体（n=11），HLX43同样带来了显著益处，确认ORR为36.4%，DCR达100%。这提示HLX43有望克服脑转移这一预后不良因素，提供全身和中枢双重控制。而在PD-L1表达阴性（TPS<1%）的患者中（n=21），HLX43的ORR也达到38.1%，DCR为85.7%。疗效几乎不受PD-L1状态影响，进一步印证了PD-L1 ADC“自带IO+ADC双重优势”，可覆盖更广泛人群。总体而言，无论是鳞癌或非鳞癌、EGFR突变或野生、PD-L1高表达或低表达、是否存在脑转移，HLX43均展现出一致的初步疗效，堪称一款广谱抗肿瘤ADC。 安全性：高效同时实现低毒性 除了令人振奋的疗效，HLX43在安全性方面也表现优异。95.2%患者出现治疗相关不良事件（TRAE），但主要为1-2级常规毒性，严重不良反应发生率较低。尤其值得关注的是，传统ADC常见的骨髓抑制等血液学毒性在HLX43上得到良好控制： 常见的≥3级血液学毒性包括贫血(19.6%)、白细胞减少(19.6%)、中性粒细胞减少(16.1%)、淋巴细胞减少(12.5%)，而血小板减少仅为3.6%。与既往化疗药物相比，这些毒副作用的发生率处于相对较低水平，验证了HLX43分子设计在减少全身毒性的成功。HLX43的TMALIN连接子在血浆中高度稳定，使毒素C24主要在肿瘤组织中释放、富集，从而降低了系统性暴露，减少对骨髓等正常组织的伤害。 免疫相关不良事件（irAE）：HLX43作为PD-L1靶向药物，同时保留了免疫检查点抑制的作用，因此在部分患者中观察到了免疫相关毒性。共有12例患者（21.4%）出现irAE，其中8例（14.3%）发生了免疫相关性肺炎（多数为1-3级，可管理）。令人感兴趣的是，在出现免疫相关肺炎的患者中，客观缓解率(cORR)提升至50.0%，肿瘤缩小率达到100%。这提示产生irAE的患者疗效反而更好，佐证了HLX43“肿瘤杀伤+免疫激活”双机制协同作用——一方面ADC释放的细胞毒素直接杀伤肿瘤，另一方面PD-L1抗体激发的免疫反应也在发挥作用。这种“双管齐下”的效应为患者带来了长期生存获益的潜力，也进一步区别于传统化疗毒性的表现。 总体而言，HLX43在确保高效应答率的同时，实现了对毒副反应的良好控制。“高效低毒”的特性为其未来向一线治疗拓展奠定基础。在后线疗法中表现突出且安全可控，这意味着HLX43有望跃升为肺癌治疗的新支柱，为更多患者提供有效且耐受的治疗选择。 02 HLX43的独特设计与同类竞品对比 HLX43之所以能够取得上述成果，离不开其差异化的分子设计和技术平台支持。在PD-L1 ADC这一全新赛道中，目前全球进入临床开发的项目屈指可数。HLX43是全球第2款进入II期临床的PD-L1 ADC，其开发进度仅次于由辉瑞（收购Seagen）开发的SGN-PDL1V（代号PF-08046054）。值得一提的是，辉瑞的PD-L1 ADC已于近期启动III期临床，成为全球首个迈入III期的同类药物，这一信号也进一步提振了行业对PD-L1 ADC赛道的信心。然而，从已披露的数据来看，HLX43在临床进展速度和疗效指标上均显示出后来居上的趋势。 创新的TMALIN平台：HLX43由复宏汉霖与MediLink（宜联生物）联合开发，采用了后者专有的“肿瘤微环境激活型连接子”技术（TMALIN）。HLX43的抗体部分源自复宏汉霖自主开发的PD-L1单抗HLX20，载荷则是新一代拓扑异构酶I抑制剂C24。与第一代ADC常用的DXd等毒素相比，C24的体外活性提高了4-10倍，但在血液中的半衰期更短。同时，TMALIN三肽连接子使得ADC只有在肿瘤微环境中特异性裂解，从而将高浓度毒素定向释放在肿瘤部位。HLX43拥有高达8的药物/抗体比例（DAR≈8），远高于SGN-PDL1V的DAR=4。这些设计提升了肿瘤杀伤效力并强化了“旁观者效应”，即毒素渗透邻近肿瘤细胞的能力。因此，在PD-L1广泛表达的实体瘤中，HLX43有望实现更强劲且持久的抗肿瘤作用，同时将系统毒性降至更低。 对比第一梯队竞品：辉瑞的SGN-PDL1V采用的是传统的MMAE（单甲氧基澳瑞他汀E）细胞毒载荷，通过不可透膜的连接子释放，引发肿瘤细胞有丝分裂阻滞。相比之下，HLX43的拓扑异构酶抑制剂机制在杀伤分子上有所不同，并且更强调肿瘤选择性释放和跨膜扩散效应。在2025年ASCO会议上，两者的一期临床初步结果已有所披露：针对接受过免疫治疗且疾病进展的NSCLC患者，HLX43在约3线后患者中取得了37.5%的ORR，而SGN-PDL1V在约2线后患者中的ORR为32.0%。尽管这是非严格头对头的数据比较，但HLX43在更难治的人群中依然展现出更高的缓解率。更重要的是，HLX43在PD-L1低表达模型（如肝癌等）中同样显示出显著活性，提示其疗效可能覆盖PD-L1表达水平很低的“冷肿瘤”患者，而这可能是传统PD-L1 ADC面临的挑战之一。临床前研究也证实，HLX43对PD-1/PD-L1单抗耐药的模型肿瘤具有强效抑制作用，抗肿瘤活性显著优于SGN-PDL1V。 全球开发速度：HLX43自2023年底获中美临床许可后，仅用约1年时间即完成了I期剂量爬坡和初步的扩展，2025年一季度正式进入国际多中心II期。目前，中国、美国、日本、澳大利亚等地均已开展HLX43的II期临床，首例患者给药在中国顺利完成。反观辉瑞的PD-L1 ADC，尽管现已抢先启动III期，但其早期开发进展相对谨慎。HLX43凭借“小步快跑”在全球多地铺开的II期试验，有望在后续取得更多适应症上的突破，实现商业化路径上的“弯道超车”。两者的竞赛不仅是产品之争，更预示着PD-L1 ADC这一全新品类正进入加速发展期，未来或将诞生重量级的跨国合作与交易机会。 【03 EGFR野生型NSCLC竞品纵览】 HLX43在EGFR基因野生型NSCLC患者中展现出的卓越疗效，令人对这一长期棘手领域重新燃起希望。EGFR野生型（即不携带敏感EGFR突变）的肺癌患者约占NSCLC的大多数（尤其几乎涵盖全部鳞癌及一半左右肺腺癌）。这类患者无法从EGFR靶向药中获益，标准治疗往往局限于化疗和免疫疗法，但在多线治疗失败后有效手段匮乏。值得庆幸的是，近年一批创新疗法在这一领域逐步显现出疗效，包括ADC、双特异性抗体-ADC融合药物以及细胞因子融合蛋白等。我们将HLX43与几种具有代表性的在研疗法对比如下： 百利天恒BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）：BL-B01D1是一款全球首创的EGFR/HER3双特异性抗体偶联药物，由四川百利天恒研发并已授权百时美施贵宝（BMS）合作开发。在其I期临床中，针对EGFR野生型晚期NSCLC（鳞癌+非鳞癌）患者开展了剂量探索。研究共纳入62例经含铂化疗和免疫治疗失败的EGFR野生型NSCLC患者，ORR达到30.6%（确认ORR），DCR为87.1%。相比标准多西他赛约16%的有效率，这一结果令人振奋。更有意思的是，该药在EGFR突变型NSCLC患者中表现出更高的响应率（I期数据ORR超过60%），体现了双靶点设计在EGFR异常和野生两类人群中的双重潜能。BL-B01D1目前在肺癌、鼻咽癌、食管癌等多个III期临床中推进，并已被CDE纳入突破性治疗品种用于PD-1/L1耐药的EGFR野生型NSCLC。作为国内ADC领域的另一匹黑马，BL-B01D1的成功也为EGFR野生型肺癌带来了全新治疗思路。 信达生物IBI363（PD-1/IL-2双功能融合蛋白）：IBI363并非传统ADC，而是将PD-1抗体与经过改造的IL-2细胞因子融合的创新免疫疗法。它旨在同时阻断PD-1通路并激活T细胞增殖，从而在**“冷肿瘤”中重振免疫反应。在2025年ASCO大会公布的Ib期数据中，IBI363针对免疫治疗耐药的EGFR野生型晚期肺腺癌患者（共58例）展现出了一定疗效和生存获益趋势。其中，高剂量组（3 mg/kg Q3W）患者的确认ORR为24.0%，疾病控制率76.0%，中位无进展生存期（PFS）达5.6个月，12个月总生存率为71.6%。虽然ORR略低于ADC类药物，但IBI363显示出延长生存的潜力，部分患者在治疗一年后仍疾病稳定。尤其在有吸烟史的腺癌患者中，IBI363疗效更佳，ORR提高至33.3%，中位PFS达5.3个月。IBI363的不依赖PD-L1表达、在鳞癌和腺癌中均有效的特点，与HLX43的广谱性不谋而合。后续信达计划启动III期注册研究，IBI363已获得多项FDA快速通道和孤儿药资格，有望成为免疫治疗新形态的代表。 艾伯维ABBV-400（c-Met靶向ADC）：ABBV-400是一款由艾伯维开发的新一代c-Met靶向ADC，又称Telisotuzumab adizutecan。c-Met蛋白在EGFR野生型NSCLC（尤其肺腺癌）中常高表达，成为继EGFR之后重要的治疗靶点之一。在2024年ESMO大会公布的I期扩展队列数据中，ABBV-400对非鳞状、EGFR野生型NSCLC显示出强劲活性：在48例经治患者中（采用2.4或3.0 mg/kg Q3W剂量），确认ORR为43.8%，临床获益率（CBR，相当于DCR）达85.4%。主要3级及以上不良反应为贫血(25%)和中性粒细胞减少(15%)，整体耐受性良好。值得注意的是，该研究入组患者多数为c-Met高表达且均为EGFR野生型，这与HLX43侧重PD-L1广谱人群有所不同。不过，两者ORR已在同一量级，ABBV-400的表现证明了ADC在EGFR野生型肺癌中的通用可行性。目前ABBV-400已进入II期试验，并获得FDA授予的突破性疗法资格，预示其有望加速上市，为c-Met阳性患者群提供有效新药。 小结：从以上对比可见，无论是靶向双受体的BL-B01D1，还是免疫激活类的IBI363，以及c-Met ADC ABBV-400，均在EGFR野生型NSCLC中展现出一定疗效。其中ADC类（HLX43、BL-B01D1、ABBV-400）普遍达到30-45%的ORR区间，而融合蛋白IBI363的ORR相对略低但提供了免疫治疗的长尾效应。尤为突出的HLX43在EGFR野生型非鳞癌人群中ORR接近47%，DCR超93%，显著领先于其他疗法。此外HLX43在PD-L1阴性患者中的有效性，以及对既往多线治疗失败患者的覆盖面，也体现了机制优势。可以说，HLX43代表了免疫检查点ADC在这一领域统治力的雏形，其横空出世大幅提高了后线疗法的“天花板”。展望未来，上述新疗法各具特色，有望在EGFR野生型NSCLC这一巨大且未满足的市场中百花齐放，为不同分子特征的患者提供个性化选择。 04 总结与展望 凭借在WCLC展示的亮眼数据，HLX43正被业界寄予厚望。有分析称其具备成为“同类最优（best-in-class）”PD-L1 ADC的潜质。总结HLX43的独特优势：它集精准递送高效毒素与免疫激活于一体，在单一药物中实现了“IO+ADC”的双重机制，这在现有肺癌药物中实属罕见。对于庞大的EGFR野生型NSCLC患者群体，HLX43已经在初步临床中展现出突破性的疗效，直接将后线治疗有效率提升到前所未有的高度。此外，不受限于PD-L1表达、高剂量下疗效进一步增强且安全可控，这些都预示HLX43有望突破现有疗法局限，改写治疗范式。 在开发策略上，HLX43正走一条多适应症并行推进的“广谱”路线。截至目前，复宏汉霖已在全球同步开展HLX43针对肺癌、肝细胞癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、头颈癌、胸腺癌、宫颈癌等多种实体瘤的临床研究。这种广泛布局得益于PD-L1作为肿瘤普遍高表达抗原的特性，也意味着HLX43有潜力成为覆盖多个瘤种的**“基础炸弹”式产品。如果后续试验继续证明其在不同癌种中的疗效和安全性，HLX43完全有望成长为一款年销售额数十亿美元级的超级重磅药物。在国际化方面，HLX43已经获得中、美、日、澳等监管机构许可，进入多国临床阶段，同时引起了跨国药企的浓厚兴趣。可以预见，一旦关键II/III期试验取得成功，HLX43或将成为中国生物药企走向全球的又一标杆案例。 ★