Farletuzumab Ecteribulin

近期，Immatics在ESMO 2024上展示了正在进行的针对 MAGEA4/8 的 TCR 双特异性分子TCER® IMA401 1期剂量递增试验的临床概念验证数据。 在公布临床数据的同时，Immatics也遗憾宣布，BMS已经选择了退货。双方的合作始于2021年，此前BMS支付的1.5亿美金首付款不再退回。 MAGEA4/8肽在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、小细胞肺癌（SCLC）以及黑色素瘤、肉瘤亚型和其他实体瘤类型等几种实体瘤适应症中的发病率很高。 TCER® IMA401 是一种新型、下一代、半衰期延长的双特异性 T 细胞接合剂，结合了针对 HLA-A*02:01 呈递的 MAGEA4/8 肽的高亲和力 TCR 结构域、低亲和力 T 细胞募集抗体和用于延长半衰期的 Fc 部分，对各种实体癌具有高靶向拷贝数。与其他双特异性抗体或细胞疗法靶向的 MAGEA4 衍生肽相比，靶肽的密度高出 5 倍以上。 目前，IMA401 正在进行的1a/1b 期首次人体临床试验评估了其对复发/难治性实体瘤患者 (pts) 的效果。初步数据表明，该试验在大量接受过大量治疗的复发和/或难治性实体瘤患者中表现出初始抗肿瘤活性、持久的客观反应（包括持续 13 个月以上的确认反应）和可管理的耐受性。 截至 2024 年 7 月 23 日数据截止日，已有 35 名复发性和/或难治性实体瘤重度预处理患者接受了 IMA401 单药治疗，治疗剂量呈九级递增。接受治疗的患者包括16种不同实体瘤适应症的重度预处理患者。 在接受相关 IMA401 剂量和 MAGEA4/8 目标水平治疗的疗效人群中，客观缓解率 (ORR) 为 29%，确认的 ORR (cORR) 为 25%，疾病控制率 (DCR) 为 53%，肿瘤缩小率为 53% 。 药代动力学数据表明，IMA401中位终末半衰期超过两周（16.9 天），支持目前的每两周一次的给药方案以及未来延长至每四周一次的给药方案。 安全性方面，IMA401整体显示出可管理的耐受性，最常见的治疗相关不良事件包括淋巴细胞减少、细胞因子释放综合症（CRS）和中性粒细胞减少。 根据与百时美施贵宝的协议条款，所有IMA401开发和商业化权利将回归 Immatics，此前BMS支付的1.5亿美金首付款不再退回。随着临床试验的进展，Immatics计划下一步利用该产品候选物的潜力，重点招募具有高 MAGEA4/8 靶标表达的适应症，例如肺癌和头颈癌患者，寻求优化治疗方案，并探索通过将 IMA401 与检查点抑制剂相结合为患者提供的增量临床益处。 值得一提的是，这并非BMS自2024下半年以来的首次退货，而是接连终止的第3项2021年引入的项目。 今年7月，BMS基于内部产品组合的优先级调整，与卫材终止一款靶向FRα的ADC药物farletuzumab ecteribulin（MORAb-202）的全球战略合作。2021年6月，BMS与卫材就开发和销售MORAb-202达成总金额为31亿美元的合作协议。当时BMS向卫材支付了6.5亿美元的预付款，其中包括2亿美元的研发费用。合作终止后，卫材计划退还根据合作协议从BMS收到的2亿美元研发费用中未使用部分，并将其余部分记录为其他收入。 8月，BMS将TIGIT双特异性抗体项目的所有权归还给Agenus，该项目正处于针对实体瘤的早期试验阶段。这笔交易也是在2021年，当时以2亿美元的预付款达成的。吉利德和罗氏都有TIGIT项目，但罗氏于7月4日宣布II/III期SKYSCRAPER-06研究失败后取消了对该候选药物的临床试验 此前，即4月25日，BMS在其2024年第一季度的财报中表示，将实施一项全面的“战略生产力计划”，该计划包括组织管理结构重组，优化产品管线。 BMS计划在2025年底前，在全球范围内裁撤大约2200个工作岗位，占这家公司总员工的6.5%。其中，近900人将在6月开启的调整中离开。这场大裁员旨在到2025年底为公司节省约15亿美元，将该资金会直接投入到“前景看好”的管线项目。2200人！BMS又裁员了 End 声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 转载/商务/投稿 | 联系微信 wfj_GM 商务合作 稿件征集 点击了解详情 往期回顾 1 5月| 20家药企裁员（附名单） 2 18亿美元，ADC又出海! 宜联生物宣布新授权 3 2024 ASCO| 默沙东/科伦TROP2 ADC、信达、礼新CLDN18.2 ADC数据公布

2024年7月2日，卫材株式会社（Eisai）宣布，由于百时美施贵宝内部正在进行产品组合优先排序工作，公司已同意终止与百时美施贵宝关于 farletuzumab ecteribulin（FZEC，原称MORAb-202，一种针对叶酸受体α （FRα）的抗体药物偶联物）共同开发和商业化的全球战略合作。根据协议，卫材现在拥有FZEC的所有权利，并将全权负责该药物的全球开发和商业化。卫材将加快FZEC的开发，并将其作为高优先级任务，希望尽早将其交付给患者。卫材将退还合作协议中由百时美施贵宝支付的2亿美元研发费中未使用金额的一部分，并将剩余部分记为其他收入。 FZEC目前正在进行三项临床研究：卫材针对实体瘤的1/2期研究（NCT04300556）和百时美施贵宝针对卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌（NCT05613088）和非小细胞肺癌（NCT05577715）的2期研究。 关于Farletuzumab ecteribulin Farletuzumab ecteribulin是卫材的首个抗体药物偶联物（ADC)，由卫材内部开发的farletuzumab（一款靶向结合叶酸受体α(FRα）的人源化IgG1单克隆抗体），和内部开发的抗癌药物eribulin通过可酶切的连接体偶联而成。FZEC进入FRα阳性目标癌细胞，连接体被酶切后从抗体中释放出eribulin，从而发挥其抗肿瘤活性。当ADC的药物荷载和抗体成分在靶向抗原阳性癌细胞内分离时，理论上，释放的抗癌药物也会对邻近的抗原阴性癌细胞和肿瘤微环境的组成细胞产生旁观者效应。在临床前研究中，FZEC表现出旁观者效应，对FRα阳性癌细胞周围的FRα阴性癌细胞具有抗肿瘤活性。 有效载荷eribulin是软海绵素类微管蛋白抑制剂中的第一种。从结构上看，eribulin是软海绵素B的简化合成版本，软海绵素B是从冈田软海绵（Halichondria okadai）中分离出来的天然产物，通过抑制微管动力学的生长期来阻止细胞分裂。Eribulin已在日本、美国、中国、欧洲和亚洲等国家获批用于治疗晚期乳腺癌和脂肪肉瘤（或称软组织肉瘤）。 小结 2021年，BMS与Eisai达成全球性合作协议，共同开发和商业化靶向叶酸受体α（FRα）在研的抗体偶联药物MORAb-202，卫材获得6.5亿美元的前期付款和最高24.5亿美元的里程碑付款。在达成合作时，MORAb-202已有在22名FRα阳性实体瘤患者中开展的I期临床数据（包括乳腺癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和输卵管癌）。22例患者中，CR 1例（5%)，PR 9例（41%)，病情稳定8例（36%)。临床总受益率82%。 ▲MORAb-202 I期临床安全性结果 2022年，BMS开展了MORAb-202两项II期试验，一项针对卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌，另一项针对非小细胞肺癌。两项研究都已超过预计的完成日期，但仍在ClinicalTrials.gov上显示患者招募中，BMS削减了招募患者数量，并在两项试验中降低了药物剂量。 BMS退还FRα ADC的开发权益，不仅仅是出于对MORAb-202临床毒性过大的担忧，还因为FRα ADC的市场竞争逐渐激烈。在BMS与卫材达成合作之后，BMS已经看到竞争对手 ImmunoGen研发的Elahere获得FDA 的完全批准，后被艾伯维以 101 亿美元收购后接手Elahere市场商业化。以及今年早些时候，Genmab以18亿美元收购普方生物，获得后者一款新型的、下一代的、潜在的同类最佳ADC产品Rina-S，加入FRα ADC的市场竞争。 FRα在实体瘤中有广泛的高表达，当前核心适应症包括卵巢癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤传统治疗方法疗效有限，急需创新疗法，有较大的临床需求与市场空间。FRα ADC领域已经诞生3笔金额不低并购/授权交易，首款上市产品Elahere在3Q2023销售额突破2亿美元。全球范围内，亦有多款FRα ADC来自国内Biotech，除普方生物外还包括同宜医药、百奥泰、天力士、普众/联宁生物。 ▲FRα ADC临床研发格局 此外，围绕FRα靶点除了主流的ADC之外，小分子、CAR-T、单抗、BiTE等多种药物形式的候选产品处于新药研发阶段。 免责申明 本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。 本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。