EXS-21546

近日，瑞典皇家科学院宣布，将2024年诺贝尔化学奖授予蛋白质设计先驱David Baker教授与AlphaFold开发者Demis Hassabis、John M.Jumpe。 继前几日AI教父John J.Hopfield和Geoffrey E.Hinton获得诺贝尔物理学奖后，AI+制药已成为诺奖的焦点。 如果以诺贝尔奖作为人类历年科学发展的缩影，那么对制药业而言，诺贝尔生理学或医学奖提供的是作用机制、诺贝尔化学奖提供的是构建方法、诺贝尔物理学奖提供的是处理效率。 技术的不断突破，让AI制药站上风口。 百舸争流 AI技术在制药领域的应用已经引起了广泛的关注，有数据显示，截至2023年底，全球共有897家AI制药企业。其中国内AI制药企业就达到了93家，而2020年底时仅为16家。 从主要布局来看，大多数AI制药公司还是将重心放在了早期药物开发这一起始阶段上。 图1 AI制药公司布局 图片来源：参考来源3 从AI制药参与者类型来看，主要分为三大类，IT巨头、AI制药企业和大型药企。三类企业依托各自在研发、生态、算法的优势切入行业。 表1 AI制药参与企业分类 数据来源：公开资料整理 为了降本增效，MNC们对AI充满着无限热情，年初的JPM大会上，谷歌母公司Alphabet旗下的AI生物技术公司Isomorphic Labs宣布与礼来和诺华签署了两笔价值近30亿美元的大额交易；赛诺菲更是在去年宣布了“All in AI”战略；近日礼来也任命Thomas J.Fuchs为公司第一任首席人工智能官，各大跨国制药企业动作不断。 经统计，仅2023年MNC在AI+药物研发领域就达成了超30项合作，已披露的总价值约100亿美元，单笔总额最高达27亿美元，其热情可见一斑。而在国内，恒瑞、上海医药等传统企业也早于21年与XtalPi等人工智能企业达成合作。 图2 部分药企与人工智能企业合作概况 图片来源：参考来源5 对于IT巨头而言，依托自身强大的算法与科技实力，作为“卖铲人”获利也是一条一本万利的道路。 根据媒体报道，软银集团宣布计划在2025年前共投资1500亿日元（约9.6亿美元）来增强其人工智能(AI)数据中心的运算能力。 而腾讯早已参与其中，其投资的中国AI药物研究公司晶泰科技(QuantumPharm)6月13日在香港上市，成为国产AI制药第一股，并且在不久前结束的腾讯全球数字生态大会上，腾讯健康总裁吴文达在发言中指出，腾讯健康依托于大模型打造的解决方案已经在1300多家企业、医院等机构落地。 英伟达的参与更加令人注目，这家全球知名的科技公司，通过旗下的风险投资基金NVentures，积极拓展其在AI制药领域的投资版图。据智药局的数据监测显示，从2023年到2024年6月6日，英伟达共参与投资了10家AI制药公司。 此外，其自身研发的生成式AI平台NVIDIA BioNeMo，可用于蛋白质结构预测、蛋白质序列生成、分子优化、生成式化学、对接预测等。据悉，已有100多家生物制药和AI药物研发公司使用其BioNeMo平台，包括安进、安斯泰来制药、Cadence、Iambic、Insilico Medicine、Recursion和Terray Therapeutics，风光无限。 对于AI制药初创企业而言，还有很长的路要走。 从全球来看，目前海外仅有20余家AI制药企业上市，时间集中在2020年之后。 图3 海外已上市AI制药企业 图片来源：参考来源6 从公布财报看，2023年美国AI制药公司Schrodinger（薛定谔）年收入2.17亿美元，排名第一，其也是首家实现盈利的AI制药企业：其收入主要由三部分组成：软件收入、药物研发收入和其他收入，全年软件收入占了大头，收入为1.591亿美元，增长17.4%。 从研发管线来看，靶向MALT1的SGR-1505和靶向CDC7的SGR-2921均处于临床I期。另外，财报提到，未来薛定谔将会把资源越来越多地放在专利药物发现项目上，这也许意味着薛定谔会在未来锚定“卖铲人”的角色。 从国内来看，目前仅有一家上市公司晶泰科技于今年6月13日在香港上市，成为国产AI制药第一股。 晶泰科技于2014年成立，在2016年，在辉瑞举办的一场全球晶体结构预测盲测比赛上，刚创立不久的晶泰科技实现了100%准确预测，以此为契机开启了与头部跨国药企的战略合作 据招股书数据，在IPO前的融资历程中，晶泰科技共完成了8轮融资，累计金额达7.3亿美元（约合人民币52亿元），在全球AI制药企业中融资额排名第一。 目前公司拥有160+授权专利，正在进行超39项药物发现项目，已为全球300多家生物技术与制药公司及研究机构提供服务，其中包括全球前20大生物技术与制药公司（按2022年收入计）中的16家。 在国内除了晶泰科技外，目前还有进入到递交招股书环节的英汐智能、B+轮的红云生物和奕拓生物以及C轮的药物牧场、深势科技、甫康药业等企业。 AI制药公司们已经进入到上市竞速赛之中。 未来如何？ AI制药红透半边天，但是不可否认的事实是截至目前还没有完全由AI研发的新药物进入市场。 从融资的角度来看，2021年行业融资金额达历史高点，超过290亿美元，随后开始大幅下挫。 图4 历年AI制药融资情况 图片来源：参考来源7 分析原因，主要是由于当前AI制药技术不成熟，技术成果转化有障碍等原因。 比如文献显示类药物虚拟筛选库已拥有超过360亿种化合物，对于当下考虑到每个分子估计有10-50个构象异构体，总计超过5000亿个对象。虚拟筛选与实际验证的挑战都是巨大的，遑论常用的AI模型通常针对数万种或更少的化合物进行训练，这引发了人们对其在360亿种化合物的化学空间采样方面的有效性产生疑问。 预测的有效性与验证成本限制了AI制药的发展，也是目前为何没有一款上市AI药物的主要原因。 此外，另外一方面，则是由于很多公司“挂羊头卖狗肉”。 在探究AI制药行业时，波士顿咨询曾提出一个新式的词——“AI原生公司”，指的是那些真正拿AI做实事，而不是借着AI的噱头打广告的公司。 在进一步的筛选后，波士顿咨询有了惊人的发现，全世界AI制药企业高达700多家，可真正的“AI原生公司”，竟然只有114家（截至报告时间）。 技术的不成熟加上部分入局者的不靠谱，导致AI制药的融资与发展受到阻碍，甚至一些明星公司都受到极大的影响。 比如业内的明星公司Exscientia，其市值已经从上市之初的超30亿美元跌到了如今的5.97亿美元（截至2024年10月10日）。 并且由于其在管线上的接连失误，以及停止了针对A2A靶点的癌症候选药物EXS-21546的I/II期研究，进一步打击了市场信心。最终只能被英伟达投资的另一家AI制药公司Recursion并购，交易金额仅为6.88亿美元，不足上市之初的30%。 领头羊尚且如此，何论那些缺乏资金与技术实力的小型AI制药企业。 那么，未来会好吗？答案是一定的。 对于AI制药企业而言，其应用框架主要包括三个部分：数据收集和整理、使用分子描述符进行化合物表示、人工智能方法及其应用。 AI训练需要大量的数据验证与反馈，但是每一次的反馈与优化都会对下一次的优化进行拓展与提升。 这是一个逐步迭代的过程，随着数据的逐渐沉淀、模型的逐渐优化、算力的逐渐提升，当触发了爱因斯坦称为第八大奇迹的“复利”后，AI赋能制药的效率将会指数级的增长。 并且，商业的竞争本质是效率的竞争，新领域“first in class”药物所带来的优势是后来者无法比拟的。更快、更准确的药物发现、构建、验证对药企们来说具有无与伦比的吸引力，大浪淘沙之后，AI制药公司前景无限。 最后借用默沙东创始人George W.Merck讲过一句话，“我们应当永远铭记：药品是为人类健康而生产，不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来。” 随着科技的进步，制药企业终将拿起AI这把效率之刃，劈开那些侵袭人类的病魔！ 参考来源： 1.《医药行业估值》 2.Artificial Intelligence for Drug Discovery:Are We There Yet?，https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1146/annurev-pharmtox-040323-040828 3.《AI制药商业模式分析：以英矽智能、晶泰科技为例》，华创证券 4.《全球AI智能制药公司布局情况现状分析（图）：早期药物开发是主要布局领域》，中研网 5.晶泰科技招股书 6.《中国AI制药企业白皮书》 7.《2024，集体逃离AI制药》，智药局 8.《50亿，AI制药最大并购诞生》，东四十条资本 9.《药物简史》 10.《英伟达、软银入局，AI制药是“王炸”还是概念？》，未来数字城市探索者 11.《AI助力新药研发破局上市公司抢滩黄金赛道》，证券时报网 12.《万字长文：AI制药的前世今生、药物发现、结构预测、从头设计、行业图谱》，BiG生物创新社 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

本次以“突破瓶颈 打造健康产业新引擎”为主题，设一场主论坛和八场主题论坛，从前沿创新突破、临床应用拓展、工艺技术优化、商业化开发等多个全新视角推动CGT技术开发与应用，成就健康产业未来。 当某个概念，在短时间形成的共识，所有人都认为是件大事，对于创业者来说，这可能是个危险信号。某种程度上来说，AI制药就是如此。 过去几年间，全球大大小小的药企都在拥抱AI。它们的目的非常明确：通过AI技术的赋能，优化创新药的发现时间、增加药物研发的成功率。 目前看，AI赋能药物研发未尝不可。只是，作为卖水人，AI制药企业的崛起可能还需要时间。 尤其是在寒冬中，AI制药热潮逐渐散去，挑战不断来袭。在过去一年多里，人工智能创造的第一批分子可谓死伤一大片，有的直接被暂停研发，有的被降低了临床试验优先级。 AI制药企业不得不开始寻找出路。8月8日，AI制药界最大的并购案诞生了：Recursion和Exscientia宣布已达成最终协议合并。 合并背后，最根本的原因莫过于，它们至今都没有亮眼的临床数据读出，这种合并更像是在抱团取暖。 并购会是好的出路吗？至少在Recursion联合创始人看来，这是非常互补的选择，“感觉我们才刚刚开始”。 但作为AI制药领域的明星公司，Exscientia在合并后，将不复存在。12年一梦，Exscientia成了AI制药领域爆发、泡沫破裂的一个注脚。 某种程度上，傅盛对于大模型泡沫的反思，也适用于AI制药。“我错在把手段当目的，觉得自己是天之骄子，做出了很牛X的企业，那是我给自己的幻想。” 当然，在生物科技产业，这样的现象，可能也不只在AI制药领域上演。 1 合并=抱团取暖 行业艰难与变革之际，并购总是被寄予厚望。 Recursion和Excientia的合并，是AI制药领域近期最大的一笔并购案。尽管两家公司尚未正式披露交易金额，但路透社报道称交易金额为6.88亿美元。 根据协议，新公司将保留Recursion的名称，总部设立在美国犹他州盐湖城。Recursion现有股东最终将持有约74%的股份，其余26%由Exscientia股东持有。 也就是说，Exscientia这家成立于2012年，几乎是全球最早一批AI+药物研发公司将不复存在。 不过，这也不难理解。截至一季度，Exscientia账上只有1.78亿美元，而去年一年公司就亏掉了1.46亿美元。去年以来，其更是经历了不小的动荡，管线失利、创始人因行为不端被辞退、裁员…… 当然，Recursion的情况也只能说是略胜一筹。 作为英伟达力挺的AI制药公司，Recursion一面构建大型生物分子生成式AI模型，一面推进横跨多个治疗领域的庞大管线组合临床。出于平台扩张的需求，Recursion开始并购小型AI制药公司。去年5月8日，Recursion以8750万美元的总价收购了Cyclica 、Valence。 多线作战，也导致其去年亏损额高达3.28亿美元。截至二季度，Recursion账上只有4.74亿美元，现金流压力不小。 更重要的是，Exscientia、Recursion均尚未拿出亮眼的临床数据。为了活下去，它们选择抱团取暖，预计合并后每年将节省约1亿美元，现金流能延长至2027年。 一方面，它们手握AI制药领域最大的两笔合作。2021年底，Recursion与基因泰克达成潜在总价值达120亿美元的合作；2022年初，Exscientia与赛诺菲达成总额约52亿美元的合作。在未来两年，有可能产生约2亿美元的里程碑付款。 另一方面，它们的药物管线并不重合，计划在未来18个月内进行10次临床数据读出。面对临床试验的检验，是所有AI药物分子面对质疑与炒作必须迈出的一步。如果成功，势必会进一步提振市场信心。 那么，并购会是好的出路吗？ 至少在当事人看来，这是非常互补的选择。 Recursion联合创始人Chris Gibson表示:“Exscientia的精密化学工具和能力，包括其新投入使用的自动化小分子合成平台，将增强我们的技术支持生物和化学探索、hit发现和转化能力。我很高兴能继续打造下一代生物技术公司的最佳典范。感觉我们才刚刚开始。” 2 创收能力不及预期 曾几何时，AI制药概念风靡，第一批先驱们希望可以利用人工智能技术、更短的时间、更低的成本创造出质量更高的药物。 但如今，第一批进入临床的AI设计药物接连受挫，所有AI制药公司都面临市场的质疑：盈利模式何时跑通？ 那么，AI制药该如何盈利呢，目前的商业模式有三种： 一种是为药物研发公司提供外包服务的AI-CRO模式，共同推进管线的开发； 一种是以提供软件平台服务为主的SaaS供应商； 一种是与Biotech一样，自己进行新药研发。 Exscientia是第一种模式的典型代表。其主要通过合作的形式与大量外部企业共同推进管线的开发，利用广泛合作沉淀更多的数据支持其算法模型进行优化和迭代。 2021年，Exscientia将全球首个由AI设计的新药DSP-1181推进临床，但次年合作方住友选择停止开发；2023年10月初，Exscientia停止EXS-21546的I / II期研究，原因是药物没有达到预期的疗效。 尽管Exscientia与许多药企达成了合作，有AI武器加持，但创新药的研发依然挑战重重。 Recursion的商业模式则可以概括为3点，一是拿出部分资金用于自研产品管线；二是，与药企合作，利用AI进行药物发现；三是，通过交易获得许可授权，扩大在研资产。 2023年上半年，公司创始人Chris Gibson表示未来将更多地专注于自有管线的研发推进。但到了年底，其认为平台公司未来将拥有更多机会，因为同时支持平台和管线需要的资金规模太大了。 与此同时，他还表示正在探索新的模式，希望能像老牌公司薛定谔（Schrodinger）一样，向药企授权其软件用于自己的项目和数据。 换言之，Recursion眼下更希望建立的商业模式是卖软件和卖服务。有意思的是，薛定谔则正在加速推进自研管线布局。 表面看，不管是卖软件还是卖服务都是好模式。 因为，AI制药公司相当于扮演CRO/平台的角色，也就是“卖水人”。但在这种模式下，AI制药公司的天花板能有多高，还是一个未知数。 以卖软件为例，虽然全球TOP前20的制药公司，都是薛定谔的客户，1250个学术机构的研究人员也用了它的药物发现软件，但2021-2023年，卖软件产品为薛定谔带来的营收分别1.13亿美元、1.36亿美元、1.59亿美元。 很明显，如果商业化之路局限在销售软件，薛定谔很难赚到大钱。这也是为什么它布局创新药研发。 说到底，市场早已看透，AI制药带来的只是一种提高成功概率的可能性。至于是否真实可行，还需要后续的动物实验、临床试验等一系列研究去验证。 而目前，Exscientia等先驱们并未拿出亮眼的临床数据，并没有真正帮药企实现降本增效。 至于第三种模式，自己下场研发创新药，最终依靠商业化变现或对外授权赚取里程碑款。这样一来，AI制药公司与biotech便没有什么区别。 但一不小心，AI公司和创新药公司的缺点，就会集中在一起。比如BenevolentAI，其AI开发的用于治疗特应性皮炎的局部泛 Trk抑制剂BEN-2293的IIa期临床试验，无法治疗患者病情，而这是公司唯一一条临床管线，也是它上市的倚仗。 临床失败后，BenevolentAI不得不大裁员、重组。 3 逃离AI制药 AI制药的前景早就已经得到了充分渲染。 比如，摩根士丹利在一份报告中指出，AI制药的全球市场规模短期已达500亿美元，并有可能继续上探。 不过，这只能解释AI制药市场已经进入完全启动状态，并不代表市场信任其商业模式一定有产出。正如前文所说，由于模式尚未跑通，几乎所有的AI制药企业都在经历前所未有的压力和磨难。 AI制药卷起的泡沫已被打碎。不仅是各家公司股价腰斩再腰斩，更重要的是，局中人也开始了“逃离”。 这次并购的主角Recursion，将自己定位为TechBio(科技生物公司)，用计算工具和新兴的机器学习/人工智能工具来理解数据。去年收购的收购Cyclica和Valence Discovery，目的也是为了增强其数字化学、机器学习和生成式AI的能力。 用Recursion的话来说，公司正领导着生物技术（BioTech）向科技生物（TechBio）的转变，500多名员工（Recursionauts）组成的团队中35%是生命科学背景，40%是计算和技术背景。这也是Recursion将自身定义为TechBio公司的一个重要因素。 而早在去年初，面对AI制药的前景广阔，薛定谔就在试图与AI划清界限。当听到分析师将薛定谔称为一家AI制药公司后，公司CFO杰弗里·波格斯立马打断对方，并表示薛定谔不是一家人工智能公司，而是一家拥有专有软件的制药公司。 薛定谔的CEO则表示：“对我而言，被描述为一家AI公司，就像是把自己描述成一家使用Office软件的公司一样。” 在其官网，最新的介绍已经改为：薛定谔的计算平台由物理学提供支持，正在改变疗法和材料的发现方式。这种材料科学研发的应用领域，包括石油与天然气、航空，也包括汽车、消费品等领域。 如果将自己困在AI里，薛定谔的天花板极为有限，但若是撕掉标签，跳脱到制药业甚至制造业中，事情或许就不一样了。 从AI制药到AI制造，绝对是一个更广阔，更充满想象力的市场。但经历过这一轮的泡沫破裂后，所有人都应当清楚，在这个充满希望与变革的领域，当下要做的是应该是：戒掉幻想、祛魅神话、做出选择。 至于商业模式，到底是选择为他人做嫁衣，还是选择更远大的商业理想? 或许，只有在一轮又一轮的淘汰中才能得到最初的答案。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓