●Augtyro（瑞普替尼）是唯一获得FDA批准用于NTRK阳性肿瘤的治疗方案，药物在未接受过TKI治疗与TKI经治的实体瘤患者中均进行了研究，并在TRIDENT-1试验中显示出了具有临床意义的反应率
●此次加速批准标志着瑞普替尼在美国获得了第二个适应症
Jiuzhou News
6月13日，百时美施贵宝（BMS）宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准Augtyro（repotrectinib/瑞普替尼）用于治疗成人和12岁及以上儿童携带神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合的局部晚期或转移实体瘤，这些实体瘤手术切除可能导致严重并发症，并且在治疗后病情进展或没有满意的替代疗法。此项批准基于I/II期TRIDENT-1研究的结果，研究评估了瑞普替尼对NTRK阳性实体瘤成人患者的治疗作用，并根据总体缓解率和持续缓解时间获得加速批准。这一适应症的继续批准，可能取决于确认性试验中对临床益处的验证结果。
TRIDENT-1全球试验负责人，纪念斯隆凯特琳癌症中心Alexander Drilon博士表示“NTRK融合阳性肿瘤在临床治疗中可能面临挑战，因此对于这些患者来说拥有额外的治疗选择非常重要。FDA批准瑞普替尼为我们的工具箱增添了一个重要工具，为肿瘤学家提供了一款可用于治疗NTRK融合阳性实体瘤的下一代TKI，包括未接受过TKI治疗的患者以及TKI经治患者。”
TRIDENT-1试验纳入了TKI初治患者（n=40）和TKI经治患者（n=48），这些患者患有NTRK阳性局部晚期/转移性实体瘤，总共包括了15种不同类型的癌症。在TKI初治患者中，中位随访时间为17.8个月，确认客观缓解率（cORR）为58%，其中43%的患者获得部分缓解（PR），15%的患者获得完全缓解（CR）。在对TKI初治有缓解的患者中，83%的患者在使用瑞普替尼一年后仍然有缓解，中位缓解持续时间（mDOR）尚未达到。在TKI经治的患者中，中位随访时间为20.1个月，cORR为50%，其中50%的患者为PR。42% TKI经治且有反应的患者在使用瑞普替尼一年后仍然有反应，mDOR为9.9个月。在基线时有可测量的中枢神经系统（CNS）转移的患者中，2名TKI初治患者、3名TK经治患者均具有颅内反应。
在TRIDENT-1研究中，对426名瑞普替尼治疗患者进行了安全性评估。7%的患者因AE而永久停药，50%患者因AE而中断用药，38%患者因AE而减少剂量。35%接受治疗患者出现严重不良反应（SAE），≥2%发生率的SAE包括肺炎（6.3%）、呼吸困难（3.1%）、胸腔积液（2.8%）和缺氧（2.6%），3.5%患者出现致命性AE。最常见（≥20%）的AE是头晕（65%）、味觉障碍（54%）、周围神经病变（49%）、便秘（38%）、呼吸困难（30%）、疲劳（30%）、共济失调（28%）、认知障碍（25%）、肌肉无力（20%）和恶心（20%）；2.8%的患者出现3级头晕。
小结
ROS1是非小细胞肺癌（NSCLC）的常见突变位点之一，目前已有克唑替尼、恩曲替尼和瑞普替尼3款靶向药物获批，用于治疗ROS1阳性NSCLC（此外，三款药物还获批用于ALK阳性NSCLC或NTRK基因突变晚期实体瘤）。因为ALK和ROS1激酶的结构域尤其是催化区ATP结合位点的氨基酸序列高度同源（84%），不少ALK-TKI对ROS1阳性患者同样有效。
目前仅克唑替尼获批双靶点适应症，新一代产品包括安奈克替尼、他雷替尼、洛拉替尼也已在临床研究中崭露头角，即将加入ROS1-TKI药物商业化竞争之中。此外，还有处于早期临床阶段产品包括，伊鲁阿克（齐鲁）、XZP-5955和XZP-53621（轩竹）、JYP0322（嘉越）。
▲图1 ROS1阳性NSCLC靶向治疗药物研发进展
过去几年，ROS1-TKI领域发生多笔资产交易：包括再鼎医药在2020年以1.76亿美元总价引进Turning Point的普瑞替尼的大中华区独家权益；两年后BMS以41亿美元对价收购Turning Point（公司最核心的产品便是普瑞替尼）。信达生物在2021年以1.89亿美元总额，获得葆元医药他雷替尼（taletrectinib）大中华区权益；2023年葆元再将taletrectinib日本权益授权给Nippon Kayaku；今年葆元被Nuvation Bio收购，双方共同开发taletrectinib。以及基石药业与辉瑞就洛拉替尼达成的深度合作。
国内ROS1药物市场竞争刚刚打响，除了克唑替尼在国内较早获批外，新一代产品恩曲替尼、普瑞替尼以及安奈克替尼在2022年开始陆续获批。“头三家”基本处于商业化初期，接下去将共同开拓ROS1市场，并瓜分较大部分的市场份额。而目前还处于1期或2期临床阶段候选药物，尚未发现有迭代设计，可能在疗效不会有较大的突破，但商业进程已经落后2～3年以上，彼时先发产品已经站稳脚跟，商业化前景难言乐观。
文章转载自南京康川济
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