Crinecerfont

ChenFJMU团队编辑（原创） 思语湖畔Quote Small disciplines repeated with consistency every day lead to great achievements gained slowly over time. — John C. Maxwell FDA新药速递 【24年12月】看点 FDA于2024年12月批准7款新药，分别为治疗患有NRG1基因融合的晚期NSCLC/胰腺癌的Bizengri；治疗不适合治疗性手术或治疗性放疗的mCSCC或laCSCC的Unloxcyt；治疗先天性肾上腺皮质增生的Crenessity；治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的Tryngolza；治疗未接受间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的Ensacove；治疗囊性纤维化的Alyftrek以及减少血友病出血率的Alhemo。 01 首个针对NRG1抗癌药物——Bizengri引领双特异性抗体治疗新潮流。 02 创新里程碑！Cosibelimab-ipdl引领晚期cSCC治疗的新纪元。 03 首款！Crenessity上市，专为典型先天性肾上腺增生症而生。 04 首款国产ALK抑制剂！Ensartinib强效、高选择性抑制ALK，为ALK阳性疾病患者提供新希望！ 细说FDA新药【24年12月】 （ChenFJMU） Bizengri，01 Bizengri（Zenocutuzumab-zbco，泽诺库珠单抗）是一种靶向HER2和HER3的双特异性抗体，由Merus公司研发，于2024年12月4日FDA加速批准上市。用于治疗患有神经调节蛋白1（NRG1）基因融合的晚期，不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）/胰腺癌的成人患者。Bizengri是FDA批准的首个NRG1抗癌药物。 针对NSCLC，治疗方法有：靶向治疗，如酪氨酸激酶抑制剂；免疫治疗，如靶向 CTLA4 或 PD-L1 通路的免疫检查点抑制剂（ICI）；以及一些新型疗法，如抗体-药物偶联物，双特异性抗体等。 【黑框警告】 在怀孕期间使用Zenocutuzumab-zbco可导致胚胎-胎儿伤害。 【结构与剂型处方】 Zenocutuzumab-zbco是一种低聚焦人源化全长免疫球蛋白G1 （IgG1），靶向HER2和HER3的双特异性抗体。它的分子量约为146 kDa，是利用重组DNA技术在哺乳动物细胞系（中国仓鼠卵巢CHO）中产生的。Zenocutuzumab-zbco是一种无菌、透明至微乳白色、无色至微黄色、不含防腐剂的单剂量小瓶静脉输注注射剂。pH值为6.0。每瓶含有375 mg/18.75 mL Zenocutuzumab-zbco，浓度为20 mg/mL。每瓶还含有以下非活性成分：组氨酸（34.9 mg），l -组氨酸盐酸盐一水合物（51.1 mg），聚山梨酸酯20（3.7 mg），海藻糖（1412 mg）和注射用水。 【作用机制】 PI3K/AKT/mTOR信号通路是细胞中高度保守的信号转导网络，可促进细胞存活、细胞生长和细胞周期进程，同时参与血管形成，在肿瘤的形成中扮演重要角色，并参与肿瘤的侵蚀和转移。 神经调节蛋白1（Neuregulin 1，NRG1）是一种由人类NRG1基因编码的蛋白质，属于表皮生长因子家族，NGR1基因融合是一种罕见的致癌驱动基因。NRG1融合蛋白作为人表皮生长因子受体3（HER3）的配体，以高亲和力与HER3结合，促进HER2 /HER3二聚化和下游信号传导。Zenocutuzumab-zbco是一种双特异性抗体，采用“DOCK & BLOCK ®”独特的机制，与细胞（包括肿瘤细胞）表面表达的HER2和HER3的胞外结构域结合，抑制HER2：HER3二聚化并阻止NRG1与HER3结合，通过PI3K-AKT-mTOR途径降低细胞增殖和信号传导。此外，Zenocutuzumab-zbco介导抗体依赖性细胞毒性（Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），利用表达IgG Fc受体的效应细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等，与已结合在肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合，而杀伤这些靶细胞。 【药效学及药代动力学】 药效学：Zenocutuzumab-zbco的暴露-效应关系和药效学反应的时间过程尚未完全表征。 药代动力学： 吸收：Zenocutuzumab-zbco暴露在480 mg至900 mg的剂量范围内按比例增加。在批准的推荐剂量800 mg下，Zenocutuzumab-zbco浓度达到稳定状态的中位时间为8 w，中位积累比为1.6倍。 分布：Zenocutuzumab-zbco分布容积为6 L（CV 18%）。 消除：Zenocutuzumab-zbco的稳态半衰期为8 d（SD±1.3 d），清除率为22 mL/h（CV 37%）。 代谢：Zenocutuzumab-zbco有望通过分解代谢途径代谢成小肽。 特殊人群用药：Zenocutuzumab-zbco在中度至重度肝功能损害或重度肾功能损害患者中的药代动力学尚不清楚。 【免疫原性】 以批准的推荐剂量接受Zenocutuzumab-zbco治疗长达30个月的患者中，153名患者中有7名（4.6%）产生了抗Zenocutuzumab抗体。由于抗药抗体的发生率较低，这些抗体对Zenocutuzumab的药代动力学、药效学、安全性和有效性的影响尚不清楚。 【非临床毒理学】 目前还未研究评估Zenocutuzumab-zbco的致癌性、致突变潜力、动物生育研究。 【临床研究】 1、晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性非小细胞肺癌 Zenocutuzumab-zbco的疗效在eNRGy研究（NCT02912949）中进行了评估，该研究是一项多中心、开放标签、多队列临床研究。该研究招募晚期或转移性NRG1融合阳性NSCLC成年患者，这些患者在标准护理治疗后出现疾病进展。患者接受Zenocutuzumab-zbco静脉输注，2 w/750 mg，直到不可接受的毒性或疾病进展。每8 w进行一次肿瘤评估。主要疗效指标为总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），由盲法独立中心评价（BICR）根据实体肿瘤反应评价标准（RECIST v1.1）确定。研究人员对64例NRG1融合阳性NSCLC患者进行了疗效评估，这些患者之前接受过全身治疗。试验人群特征为：基线ECOG表现状态（0表示活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异，5为死亡）为0或1（97%）或2（3%），98%的患者有转移性疾病。患者既往接受过2次全身性治疗（范围1- 6）；95%既往有铂类化疗，64%既往有抗PD-1/PD-L1治疗。共有54例（84%）患者通过RNA-based NGS（可能包括DNA测序）检测到NRG1基因融合，9例（14%）患者通过DNA-based NGS检测到NRG1基因融合。 疗效结果见表7、表8，总缓解率ORR占比为33%，缓解持续时间DOR大于等于6个月的占比为43%，中位 DOR 为 7.4 个月。NRG1基因主要与CD74、SCLC3A2和SDC4融合，对应的总缓解率ORR值分为32%（12/37），36%（5/14），29%（2/7）；对应的缓解持续时间DOR分别为1.8个月（正在响应），3.6个月，7.4个月。 2、晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性胰腺腺癌 Zenocutuzumab-zbco的疗效在eNRGy中进行了评估，该研究是一项多中心、开放标签、多队列临床研究。该研究招募了30名成年晚期或转移性NRG1融合阳性胰腺腺癌患者，这些患者在标准护理治疗后病情进展。在当地实验室使用下一代测序（NGS）前瞻性地鉴定了NRG1基因融合。患者接受Zenocutuzumab-zbco静脉输注，2 w/750 mg，直到不可接受的毒性或疾病进展。每8 w进行一次肿瘤评估。主要疗效指标为根据实体肿瘤反应评价标准（RECIST） v1.1进行的盲法独立中心评价（BICR）确定的总缓解率（ORR）和反应持续时间（DOR）。 试验人群特征为：基线ECOG表现状态为0（53%）或1(47%)，所有患者均有转移性疾病。患者既往接受过2次全身性治疗（范围0 - 5）；97%的患者曾接受过FOLFIRINOX、吉西他滨/紫杉烷为主的全身治疗，或两者兼有。共有27例（90%）患者通过RNA-based NGS（可能包括DNA测序）检测到NRG1基因融合，3例（10%）患者通过DNA-based NGS检测到NRG1基因融合。 疗效结果见表9、表10，总缓解率ORR占比为40%，缓解持续时间DOR大于等于6个月的占比为67%，中位 DOR 为3.7个月。NRG1基因主要与ATP1B1、CD44和NOTCH2融合，对应的总缓解率ORR值分为50%（7/14），0，33%（1/3）；对应的缓解持续时间DOR分别为3.7个月，不适用和7.4个月（正在响应）。 【用药指南】 Unloxcyt，02 Unloxcyt（Cosibelimab-ipdl，柯希利单抗）是由Checkpoint公司研发的一种程序性死亡配体-1（PD-L1）阻断抗体，FDA于2024年12月13日批准上市。适用于治疗不适合治疗性手术或治疗性放疗的转移性皮肤鳞状细胞癌（mCSCC）或局部晚期CSCC（laCSCC）的成年人，Cosibelimab-ipdl是首个也是唯一一个获得FDA批准用于此适应症的PD-L1阻断抗体。 【结构与剂型处方】 Cosibelimab-ipdl是一种人类程序性死亡配体-1（PD-L1）阻断抗体。Cosibelimab-ipdl是一种人IgG1单克隆抗体。Cosibelimab-ipdl在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中产生，计算分子量约为147 kDa。静脉注射用Cosibelimab-ipdl注射液是一种无菌、无防腐剂、透明至乳白色、无色至黄色或微棕色的溶液。它以单剂量小瓶供应。每瓶含有300 mg Cosibelimab-ipdl，溶于5 mL pH值为5.3的溶液中。每毫升溶液含有60 mg Cosibelimab-ipdl、乙酸（0.24 mg）、甘露醇（37.35 mg）、聚山梨酯80（1.1 mg）、乙酸钠（1.31 mg）、氯化钠（4.09 mg）和注射用水。 【作用机制】 PD-L1可在肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上表达，参与抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应。PD-L1与T细胞和抗原提呈细胞上发现的PD-1和B7.1受体结合可抑制细胞毒性T细胞活性、T细胞增殖和细胞因子的产生。Cosibelimab-ipdl结合PD-L1，阻断PD-L1与其受体PD-1和B7.1之间的相互作用，减轻PD-L1对抗肿瘤免疫反应的抑制作用，重新激活T细胞。Cosibelimab-ipdl也被证明在体外诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），即具有Fc受体的NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等，通过与已结合在病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面的Fc段结合，而杀伤这些靶细胞的作用。 【药效学及药代动力学】 药效学：Cosibelimab-ipdl的暴露-效应关系和药效学反应的时间过程尚未完全表征。 药代动力学： 吸收：在推荐剂量下Cosibelimab-ipdl稳态最大血药浓度（Cmax）为492 µg/mL（24.3%），曲线下面积（AUC）为112000 µg*h/mL（39.6%）。单次给药后，Cosibelimab-ipdl的Cmax和AUC在800 mg至1200 mg剂量范围内成比例增加。12 w后可达到Cosibelimab-ipdl的稳态浓度。在每3 w 1200 mg的剂量下，Cosibelimab-ipdl的稳态平均浓度（CV%）介于最小浓度120 µg/L（46.3%）和最大浓度453 µg/L（22.2%）之间。治疗84 d后达到稳态暴露。在CSCC患者中，每3 w 1200 mg（推荐剂量）的Cosibelimab-ipdl稳态暴露与每2 w 800 mg的暴露相当。 分布：Cosibelimab-ipdl稳态分布体积约为5.67 L（19.7%）。 消除：Cosibelimab-ipdl的稳态消除半衰期为17.8 d（43.8%），清除率为0.256 L/d（41%）。 特殊人群用药：严重肝功能损害对Cosibelimab-ipdl药代动力学的影响尚不清楚。 【免疫原性】 在整个治疗期间监测抗药物抗体（ADA）和中和抗体（nAb）反应，并评估获益与风险比。在接受Cosibelimab-ipdl治疗的患者中，65/133（49%）检测到抗药物抗体（ADAs），2/65（3.0%）检测到中和抗体（nAb）。产生抗Cosibelimab-ipdl抗体的治疗患者的Cosibelimab-ipdl浓度降低（与未产生抗Cosibelimab-ipdl抗体的治疗患者相比降低20%）。抗Cosibelimab-ipdl抗体对Cosibelimab-ipdl的疗效和安全性无显著影响。 【非临床毒理学】 目前还没有研究对Cosibelimab-ipdl的致癌性或遗传毒性进行评估。尚未在动物中使用Cosibelimab-ipdl进行生育研究。在1个月和3个月的猴子重复给药毒理学研究中，在最高剂量100 mg/kg/剂之前，对雄性和雌性生殖器官没有显著影响。 【临床研究】 Cosibelimab-ipdl的疗效在CK-301-101研究（NCT03212404）中进行了评估，这是一项多中心、多队列、开放标签的研究，研究对象是转移性皮肤鳞状细胞癌（mCSCC）或局部晚期皮肤鳞状细胞癌（laCSCC）患者，这些患者不适合进行根治性手术或根治性放疗。排除以下患者：活动性或疑似自身免疫性疾病，治疗前6个月内进行同种异体移植，之前接受过抗PD-1/PD-L1阻断抗体或其他免疫检查点抑制剂治疗，未控制或明显的心血管疾病，ECOG PS体力状态评分≥2，或感染HIV，乙型肝炎或丙型肝炎。 患者每2 w服用Cosibelimab-ipdl 800 mg，直到疾病进展或不可接受的毒性。肿瘤反应评估在前8个月每8 w进行一次，之后每12 w进行一次。 主要疗效指标是总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），疗效结果总结见表4，mCSCC总缓解率ORR为47%，DOR应答患者中达到大于等于6个月的占比为84%，大于等于12个月的比例为54%。laCSCC总缓解率ORR为48%，DOR应答患者中达到大于等于6个月的占比为87%，大于等于12个月的比例为20%。 【用药指南】 Crenessity，03 Crenessity（Crinecerfont，克瑞司氟特）是由Neurocrine Biosciences公司研发的一种口服、选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型受体（CRF1）拮抗剂，可作为糖皮质激素替代的辅助治疗，用于控制4岁及以上典型先天性肾上腺皮质增生（CAH）的成人和儿童患者的雄激素。FDA于2024年12月13日批准上市，是首个批准的专门针对典型先天性肾上腺增生症的药物。 目前常见治疗方法是激素替代疗法，许多糖皮质激素可用于治疗，如地塞米松、氢化可的松、泼尼松龙、泼尼松、氟氢可的松。 【结构与剂型处方】 Crenessity含有Crinecerfont，一种选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型受体拮抗剂，以游离碱形式存在，化学名称为2-噻唑胺，4-（2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）- n- [(1S)-2-环丙基-1-（3-氟-4-甲基苯基）乙基]-5-甲基- n- 2-丙基-1-基。游离碱为s对映体，对映体含量至少超过99.7%。分子式为C27H28ClFN2OS，分子量为483.04 g/mol，结构如下图所示。 Crenessity胶囊仅用于口服。每个胶囊含有25 mg，50 mg，或100 mg的游离碱。非活性成分包括月桂醇聚氧-32甘油三酯、中链甘油三酯、二癸酸丙二醇/二癸酸丙二醇和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。胶囊外壳含有明胶、甘油、红色氧化铁、山梨醇甘油混合物、二氧化钛和黄色氧化铁。 口服溶液配方中含有50 mg /mL游离碱。非活性成分包括丁基羟基甲苯、中链甘油三酯、油基聚氧甘油三酯、橘子香精和糖精。 【作用机制】 先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是一种常染色体隐性遗传病，由于肾上腺皮质激素合成过程中基因突变使得必需酶缺陷（最常见的CAH是21-羟化酶缺乏症，占95％以上），导致患者无法正常合成足够的皮质醇，从而刺激垂体分泌过多的促肾上腺皮质激素（ACTH），使肾上腺皮质增生并过量产生皮质醇前体物质。某些前体物质可转化为雄激素，使其分泌过多，从而导致激素失衡，这会引发一系列健康问题，如多毛症、男性化特征的加重等。因此，目前的治疗方法是使用高剂量的糖皮质激素来补充不足的皮质醇并抑制过量的雄激素。然而，长期高剂量的糖皮质激素治疗可能导致一系列副作用，如体重增加、骨质疏松、免疫功能抑制等。因此，寻找一种能够减少雄激素分泌、并减少糖皮质激素使用的药物，对于改善患者生活质量至关重要。 Crinecerfont是一种强效选择性促肾上腺皮质激素释放因子（CRF） 1型受体拮抗剂。Crinecerfont阻断垂体中CRF与CRF 1型受体的结合，但不阻断CRF 2型受体的结合。Crinecerfont结合CRF 1型受体抑制垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌，从而减少ACTH介导的肾上腺雄激素的产生。 【药效学及药代动力学】 药效学： 暴露-效应关系：基于模型的暴露-效应分析表明，在Crinecerfont的 3 期试验中所研究的暴露范围内，对于成人和儿童的CAH患者，从基线到第 4 w雄烯二酮的降低以及成人从基线到第 24 w和儿童从基线到第 28 w糖皮质激素日剂量的降低百分比，均呈现出相对平坦的暴露-效应关系。 促肾上腺皮质激素（ACTH）减少：8例典型CAH患者接受推荐剂量Crinecerfont治疗2 w后，ACTH较基线降低的中位数百分比为62%。在典型CAH的成人和儿童患者的3期临床试验中，在初始糖皮质激素稳定期给予推荐的Crinecerfont剂量4 w，导致ACTH水平降低。在研究1中（成人），ACTH从基线到第4 w的中位数下降百分比为65%。在研究2中（儿童），ACTH从基线到第4 w的中位数下降百分比为72%。 心脏电生理学：在大于最大批准推荐剂量的4倍剂量下，Crinecerfont不会延长QT间期到任何临床相关的程度。 药代动力学：Crinecerfont最大血浆浓度（Cmax）和时间浓度曲线下面积（AUC0-24 h）在批准的推荐剂量范围内呈剂量比例增加。每日两次给药后，在大约7 d内达到稳态条件，积累比为1.4。 吸收：口服Crinecerfont后达到Cmax （Tmax）的中位时间为4 h。服用Crinecerfont口服胶囊和口服液后，两组患者的Cmax和AUC均无显著差异。口服Crinecerfont后，成人和儿科患者的稳态暴露如下表6所示，成人按照100 mg 1 d两次的给药频率时，AUC24 h，ss的CV%值为51%，Cmax的CV%值为46%。儿童按照100 mg 1 d两次的给药频率时，AUC24 h，ss的CV%值为48%，Cmax的CV%值为43%；儿童按照50 mg 1 d两次的给药频率时，AUC24 h，ss的CV%值为51%，Cmax的CV%值为48%。在服用Crinecerfont胶囊后，与禁食相比，高脂肪餐（800至1000卡路里，50%脂肪）的Crinecerfont Cmax增加了4.9倍，AUC增加了3.3倍。服用Crinecerfont口服液后，与禁食相比，高脂肪餐（800至1000卡路里，50%脂肪）的Crinecerfont Cmax增加了8.6倍，AUC增加了8.3倍。 分布：成年CAH患者的平均表观分布体积（CV%）为852 L（31%）。血浆蛋白结合率大于或等于99.9%。 代谢：在体外，Crinecerfont主要由CYP3A4代谢，少量由CYP2B6代谢。此外，CYP2C8和CYP2C19也可能对Crinecerfont代谢有轻微的贡献。 消除：Crinecerfont的有效半衰期约为14 h，平均表观清除率（CV%）为3.5 L/h（37%）。 特殊人群用药：Crinecerfont尚未在严重肾脏损害或终末期肾脏疾病患者中进行研究。 药物相互作用： 临床研究：与利福平（强CYP3A4诱导剂）合用后，Crinecerfont的Cmax降低23%，AUC降低62%。与酮康唑（强CYP3A4抑制剂）合用时，Crinecerfont的Cmax和AUC分别增加25%和45%。与Crinecerfont用时，咪达唑仑（CYP3A4底物）的药代动力学无临床显著差异。同时使用Crinecerfont不影响含有乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的口服避孕药的药代动力学。 体外研究：Crinecerfont不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1。criinecerfont不诱导CYP2C8、CYP3A4、CYP1A2和CYP2B6。 运输系统：Crinecerfont不抑制p糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、胆汁盐输出泵（BSEP）、有机阴离子转运多肽（OATP） 1B1、OATP1B3、有机阴离子转运蛋白（OAT）1、OAT3、有机阳离子转运蛋白（OCT）2、多药和毒素挤出蛋白（MATE）1、MATE2-K。 【非临床毒理学】 Crinecerfont无致癌，致突变能力，且对生育能力无影响。 【临床研究】 成人典型先天性肾上腺增生症： Crinecerfont在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中评估了典型CAH成人患者降低雄激素水平和减少糖皮质激素剂量同时维持雄激素控制的功效(研究1；NCT # 04490915)。本研究招募了182名成年人，他们患有典型的CAH，这是由于在生理上的糖皮质激素剂量下21-羟化酶缺乏，雄激素浓度在正常范围内或雄激素控制不足。 受试者随机接受Crinecerfont 100 mg，每日两次（N=122）或安慰剂（N=60），持续24 w。在Crinecerfont治疗的前4 w，除了必要的应激剂量，受试者保持稳定的糖皮质激素方案。在第4至12 w期间，糖皮质激素剂量每2 w减少一次，不考虑雄烯二酮水平，目标是在第12 w达到8至10 mg/m2/d的糖皮质激素剂量，按体表面积调整氢化可的松剂量当量。从第12 w到第20 w，如果需要，进一步调整糖皮质激素的剂量，到第24 w达到雄烯二酮的控制。 基线时，氢化可的松当量中糖皮质激素的平均总日剂量为32 （9） mg/d（18 [5] mg/m2/d），早晨糖皮质激素剂量前雄烯二酮的平均水平为620 （729） ng/dL。 24 w后，在雄烯二酮被控制（≤基线的120%或≤正常上限）的情况下，通过最小二乘平均值与基线相比的糖皮质激素总日剂量变化百分比评估Crinecerfont的疗效。如表7所示，Crinecerfont组每日糖皮质激素剂量与基线相比的LS平均百分比变化有统计学意义，为-27%，而安慰剂组为-10%。 在第24 w，与安慰剂相比，Crinecerfont控制雄烯二酮（≤基线的120%或≤正常上限）的同时，达到生理性糖皮质激素日剂量（≤11 mg/m2/d氢化可的松当量）降低的受试者百分比具有统计学意义上的显著性（63% vs 18%, p<0.0001）。 如表8所示，在第4 w，在稳定糖皮质激素剂量方案的治疗期后，Crinecerfont组血清雄烯二酮的LS平均较基线变化为-299 ng/dL，与安慰剂组较基线的LS平均增加46 ng/dL相比，具有统计学意义上的差异。 典型先天性肾上腺增生症的儿童患者： Crinecerfont在一项3期随机、双盲、安慰剂对照研究中评估了Crinecerfont改善典型CAH儿科患者雄激素控制和减少糖皮质激素剂量同时维持雄激素控制的疗效(研究2；NCT # 04806451)。本研究招募了103名4至17岁的儿童受试者，他们患有典型的CAH，是21-羟化酶缺乏和对生理上糖皮质激素剂量的雄激素控制不足导致的。 受试者随机接受Crinecerfont每日两次（N=69）或安慰剂（N=34），持续28 w，使用基于体重的剂量（50 mg口服溶液，每日两次，受试者20至<55 kg [Crinecerfont N=37；安慰剂N=14]，或≥55 kg受试者口服胶囊100 mg，每日2次[Crinecerfont N=32；安慰剂N = 20]）。 在Crinecerfont治疗的前4 w，受试者维持稳定的糖皮质激素方案，根据需要进行应激剂量。主要疗效终点是第4 w时血清雄烯二酮较基线的变化。从第4 w到第20 w，只要雄烯二酮水平得到控制，糖皮质激素的剂量可以每4 w减少一次。目标是在第28 w达到8至10 mg /m2/d的糖皮质激素剂量（根据体表面积调整的氢化可的松剂量当量），同时保持雄烯二酮对照。 在基线同时使用糖皮质激素时，92%的患者单独接受氢化可的松治疗，8%的患者接受强的松（或同等药物）（有或没有氢化可的松）。在基线时，受试者接受氢化可的松平均糖皮质激素总日剂量为16 （4）mg/m2/d，并且在早晨给药糖皮质激素之前，平均雄烯二酮水平为431 （461） ng/dL，平均血清17-羟孕酮水平为8682 （6847） ng/dL。 如表9所示，在第4 w，在稳定糖皮质激素剂量方案的治疗期后，Crinecerfont组血清雄烯二酮的LS平均值从基线下降到-197 ng/dL，与安慰剂组增加71 ng/dL相比，具有统计学意义。 在第4周，在稳定的糖皮质激素方案治疗期后，Crinecerfont组血清17-羟孕酮的LS平均较基线降低具有统计学意义，为-5865 （572）ng/dL，而安慰剂组则增加了556 （818） ng/dL（LS平均治疗差为-6421，95% Cl为-8387，-4454，p<0.0001）。 如表10所示，Crinecerfont组第28 w雄烯二酮控制（≤120%基线或≤正常上限）时糖皮质激素总日剂量的LS平均百分比较基线变化有统计学意义，为-18%，而安慰剂组增加6%。 【用药指南】 Ensacove，04 Ensacove（Ensartinib，恩沙替尼）是一种激酶抑制剂，由贝达药业控股子公司Xcovery研发，于2024年12月18日FDA批准上市。适用于未接受间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，是首款国产ALK抑制剂。 在NSCLC众多的致癌驱动基因突变（如 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK 等）中，ALK融合/重排是仅次于 EGFR 的第二大常见的驱动基因突变，发生率约 3%-7%。目前，全球范围内已有12款 ALK 抑制剂获批用于 ALK 突变 NSCLC 患者，分别为第一代的Crizotinib，第二代的Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib、SAF-189s、CT-707、PLB1003，第三代Lorlatinib、Iruplinalkib，第四代NUV-655、TPX-0131。 【结构与剂型处方】 Ensacove胶囊含有Ensartinib，是一种激酶抑制剂，以盐酸恩沙替尼的形式存在，化学名称为6-氨基-5-[(1R)-1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]- n -{4-[(3R,5S)- 3,5-二甲基哌嗪-1-羰基]苯基}吡嗪-3-羧酰胺二盐酸。分子式为C26H27Cl2FN6O3·2HCl，分子量为634.4 g/mol，结构如下图所示。 Ensacove胶囊用于口服，有两种剂量强度：25 mg Ensartinib（相当于28.25 mg盐酸Ensartinib）和100 mg Ensartinib（相当于113.02 mg盐酸Ensartinib）。Ensacove胶囊的非活性成分是微晶纤维素和硬脂酸。25 mg空胶囊壳的非活性成分是羟丙纤维素和二氧化钛。100 mg空胶囊壳的无活性成分为黑色氧化铁、FD&C蓝1号、FD&C黄5号、羟丙纤维素、红色氧化铁、二氧化钛。25 mg胶囊的印迹油墨含有丁醇、脱水醇、FD&C蓝2号、异丙醇、丙二醇、紫胶和浓氨溶液。100 mg胶囊的压印油墨含有丁醇、脱水醇、异丙醇、聚维酮、丙二醇、虫胶、氢氧化钠和二氧化钛。 【作用机制】 Ensartinib是间变性淋巴瘤激酶（ALK）的抑制剂，可抑制其他激酶，包括MET和ROS1。Ensartinib抑制ALK及其下游信号蛋白AKT、ERK和S6的磷酸化，阻断下游信号通路的激活和传递，从而抑制存在这些突变的癌细胞生长和增殖，发挥抗癌作用。 【药效学及药代动力学】 药效学： 暴露-效应关系：Ensartinib的暴露-反应关系和药效学反应的时间过程尚未完全表征。 心脏电生理学：在批准的推荐剂量下，未观察到QTc间隔＞20 ms的平均增加。 药代动力学：在批准的推荐剂量下，Ensartinib平均（变异系数[CV%]）最大浓度（Cmax）为292 ng/mL（60%），浓度-时间曲线下面积（AUC0-24 h）为4920 ng·h /mL（62%）。Ensartinib在15 d内达到稳态，平均积累比为2.7。 吸收：Ensartinib在稳态下达到Cmax（Tmax）的中位（最小、最大）时间为3 h（2,8 h）。与禁食相比，高脂肪膳食（总热量800-1000卡路里，脂肪含量50%）给予Ensartinib后，Ensartinib的药代动力学未观察到临床显著差异。 分布：Ensartinib平均表观分布体积（CV%）为1720 L（42%）。Ensartinib与人血浆蛋白的结合率为91.6%。 代谢：Ensartinib主要由CYP3A代谢。 消除：Ensartinib平均（标准差[SD]）稳态半衰期（t1/2）为30（20） h。 特殊人群用药： 轻度至中度肾功能损害（eGFR 30 ~ 89 mL/min）和轻度肝功能损害（总胆红素≤正常值（ULN）和AST上限）或总胆红素1 ~ 1.5 × ULN和任何AST)，Ensartinib的药代动力学无临床显著差异。 重度肾损害（eGFR 15 ~ 29ml /min）、终末期肾病（eGFR < 15ml /min）伴或不伴血液透析、中度（总胆红素>1.5 ~≤3uln和任何AST）或重度（总胆红素>3倍ULN和任何AST）肝损害对Ensartinib药代动力学的影响尚不清楚。 药物相互作用： 体外研究：Ensartinib不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6，不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A。 运输系统：Ensartinib是P-gp底物，但不是BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1或OCT2的底物。Ensartinib不抑制BCRP、P-gp、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2或OCT3。 【非临床毒理学】 Ensartinib尚未进行致癌性研究，Ensartinib不具有致突变性，没有使用Ensartinib进行生育研究。 【临床研究】 Ensartinib的疗效在eXALT3研究（NCT02767804）中进行了评估，eXALT3研究是一项开放标签、随机、主动对照、多中心的研究，研究对象是局部晚期（IIIB期，既往化疗或放化疗后或不适合治疗意向治疗）或转移性ALK阳性NSCLC的成年患者。患者必须为ALK阳性NSCLC，ECOG表现状态为0、1或2。患者可能之前接受过一种化疗方案，但之前不可能接受过ALK靶向治疗。无症状、未治疗的脑转移患者不使用皮质类固醇，无症状、已治疗的脑转移患者使用稳定或减少剂量的皮质类固醇是符合条件的。患者被要求在入组前完成至少2 w的放射治疗，或至少4 w的化疗。患有轻脑膜疾病的患者不合格。患者以1:1的比例随机接受Ensartinib 225 mg每日口服一次或Crizotinib 250 mg每日口服两次，疗程为28 d，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。每8 w进行一次肿瘤评估。 主要疗效指标是无进展生存期（PFS）；关键的次要疗效指标是总生存期（OS）、中枢神经系统缓解率、中枢神经系统进展时间和总缓解率（ORR）。在该试验中，主要终点是 BICR 根据 RECIST v1.1 标准评估的 ITT 人群中的 PFS。关键的次要终点包括 OS 、中枢神经系统 （CNS） 反应率和 BICR 评估的 CNS 进展时间。 共有290名患者被随机分配到Ensartinib （n=143）或Crizotinib（n=147） 组。eXALT3研究表明，与随机分配给Crizotinib的患者相比，随机分配给Ensartinib的患者的PFS有统计学显著改善。BICR评估的疗效结果总结于表6和图1。Ensartinib组的中位PFS为 25.8 个月，总缓解率ORR为74%，此外Ensartinib的中位缓解持续时间DOR未达到。Crizotinib的中位PFS为 12.7 个月，总缓解率ORR为67%，Crizotinib的中位缓解持续时间DOR为27.3个月。 在初步PFS分析时，总生存期OS结果尚不成熟。最终OS分析时，Ensartinib与Crizotinib的差异无统计学意义（p值= 0.4570）。Ensartinib组的中位生存期为63.2个月，Crizotinib组的中位生存期为55.7个月，风险比为0.88。 在基线可测量的CNS疾病患者中，BICR对CNS缓解率的预先指定分析结果总结于表7。Ensartinib次要疗效指标CNS总缓解率为59%、缓解持续时间大于等于12个月的比例为30%；Crizotinib次要疗效指标CNS总缓解率为21%、缓解持续时间大于等于12个月的比例为40%。 【用药指南】 编辑：虞娇娇 排版：周纯情 补充和审核：陈昌买 推送：ChenFJMU （欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）

DOI: 10.1016/j.ejmech.2025.117241  2024年，FDA批准了50种新药，包括32种新化学实体（NCE）和18种生物实体（NBE）。在获批新药中，小分子化学药仍是创新主力，以64%的比例遥遥领先，涵盖了LACTB、PBP、THR-β、Raf、PDE3/4、HIF等靶点。 单克隆抗体紧随其后的是13种药物（26%）、2种基于蛋白质的药物（4%）、2种小核酸药物（4%）和1种甲状旁腺激素类似物（2%）。 近期（Jan. 4），吉林大学中日联合医院在Eur. J. Med. Chem.上刊载了对2024年FDA批准的32种小分子实体的合成和应用汇总。 01 2024年FDA批准小分子总览 1.1、2024获批新药 2024年，美国FDA批准了50种新药，包括32种新化学实体（NCE）和18种生物实体（NBE）,其药物名称、活性成分、获批日期、适应症等信息如下表所示。 2024年FDA批准新药数量相比2023年没有显著差异，“同类首创新药”（First-in-Class，FIC）的数量也基本相同：2023年获批20种FICs，占当年获批药物总数36%；2024年获批22种FICs，占当年获批药物总数44%。 在这些FICs中，小分子药物几乎占了一半（10种），抗体药物则是占据了另一个主要部分（5种单克隆抗体、3种双特异性抗体）。 就疾病治疗领域而言，肿瘤（28%）仍然是2024年FDA批准新药数量最多的领域；其次是罕见病（20%），然后是心血管和代谢疾病、传染病、自身免疫性疾病、皮肤病、精神和神经疾病、以及其它疾病领域。 1.2、2024获批小分子新化学实体（NCE） 如下图，是2024年FDA批准小分子实体的具体结构。本文重点介绍了这些新化学实体的合成和临床应用，旨在深入了解其作用机制、治疗潜力、合成路径。 02 抗感染药物 2.1、Exblifep (Cefepime、Enmetazobactam) Exblifep是一种组合用药，由头孢吡肟和恩美唑巴坦联合使用，用于治疗复杂的尿路感染。 其中，头孢吡肟是BMS开发的第四代头孢菌素抗生素，于1996年获FDA批准，用于各种细菌的感染。该药物通过抑制细菌细胞壁合成，靶向参与细胞壁形成最后阶段的青霉素结合蛋白（PBPs）起作用；其对革兰氏阳性和阴性细菌都有广谱活性。 其合成路线见下图方案1。 恩美唑巴坦是由Rib-X制药公司开发的β-内酰胺酶抑制剂，用于增强β-内酰胺类抗生素的活性，特别是针对多重耐药的革兰氏阴性菌。 该药物通过抑制A类、C类、和一些D类β-内酰胺酶（分解β-内酰胺类抗生素的酶）起作用，从而恢复头孢吡肟等抗生素对耐药菌株的疗效，有效保护头孢吡肟不被耐药菌株水解。 该药物的合成路线见下图方案2。 2.2、Zevtera (Ceftobiprole Medocaril Sodium) 头孢菌素钠是Basilea制药公司开发，获批用于治疗某些血液感染、细菌性皮肤和相关组织感染、以及社区获得性细菌性肺炎。 该药物通过结合PBPs，抑制细菌细胞壁合成，导致细胞裂解。它对革兰氏阳性和阴性病原体都有广谱活性。 其合成路线见下图方案3。 2.3、Orlynvah (Sulopenem etzadroxil and probenecid) Orlynvah也是一种联合用药，由Sulopenem entzadroxil和Probenecid联用，用于治疗非并发症尿路感染。 其中，Sulopenem entzadroxil是由Melinta Therapeutics开发，通过结合PBPs抑制细菌细胞壁合成，导致细胞死亡；该药物设计用于抵抗β-内酰胺酶的水解，使其对耐药病原体的活性增强。 其合成路线见下图方案4。 Probenecid是由GSK开发，于1951年获批用于治疗痛风和高尿酸血症。该药物的工作原理是抑制肾小管对富尿酸的重吸收，从而增加其在尿液中的分泌，减少关节内尿酸晶体的积聚，减轻痛风症状。 其合成路线见下图方案5。 03 肿瘤药物 3.1、Ojemda (tovorafenib) Tovorafenib是Mirati Therapeutics公司开发的一种选择性RAF激酶抑制剂，获批用于治疗复发或难治性儿童低级别胶质瘤。 该药物通过选择性抑制BRAF V600突变激酶起作用；BRAF V600突变激酶是许多癌症（包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌）发生的关键驱动因素。通过抑制BRAF，该药物阻止MAPK通路的下游信号传导，减少肿瘤细胞的增殖。 其合成路线见下图方案6。 3.2、Voranigo (vorasidenib) Vorasidenib是由Agios制药公司开发的IDH1/IDH2抑制剂，获批用于治疗2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤。 该药物通过抑制突变体IDH1和IDH2酶起作用，这两种酶参与2-羟基戊二酸（2-HG）的产生，2-羟基戊二酸是一种促进肿瘤发生的非共代谢物。通过抑制突变的IDH酶，Vorasidenib降低2-HG水平，导致肿瘤生长抑制。 其合成路线见下图方案7。 3.3、Lazcluze (lazertinib) Lazertinib是由汉斯生物公司开发的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），获批用于治疗NSCLC。 Lazertinib通过选择性抑制EGFR突变（包括T790 M和其它敏感突变）起作用，该突变与各种癌症的不受控制的细胞生长有关。通过靶向EGFR， Lazertinib抑制驱动肿瘤增殖和存活的下游信号通路。与一线EGFR抑制剂相比，Lazertinib显示出PFS和总生存期（OS）的改善。 其合成路线见下图方案8。 3.4、Itovebi (inavolisib) Inavolisib由Arcus Biosciences公司开发，是一种针对磷酸肌肽3激酶(PI3K) δ和γ亚型的等口服选择性抑制剂，获批用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌。 通过抑制PI3Kδ和PI3Kγ，Inavolisib通过PI3k/AKT/mTOR信号通路抑制肿瘤生长和免疫调节。在临床前研究中，它显示出显著的抗肿瘤活性，特别是与免疫检查点抑制剂联合使用，表明增强了免疫监视和肿瘤控制。 其合成方案见下图方案9。 3.5、Revuforj (revumenib) Revumenib是由Kura Oncology开发的小分子抑制剂，获批用于治疗复发获难治性急性白血病。 该药物靶向和抑制menin，一种涉及基因表达失调的关键蛋白，特别是MLL-r突变。通过抑制menin，该药物破坏HOXA基因的转录激活，HOXA基因负责白血病的发生。 其合成方法见下图方案10。 3.6、Ensacove (ensartinib) 恩沙替尼是一种选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂，由安斯泰来制药公司开发，用于治疗非小细胞肺癌。该药物获批用于对克唑替尼不耐受的NSCLC进展患者。 恩沙替尼靶向ALKand ROS1酪氨酸激酶，抑制它们的ATP结合位点，阻止肿瘤细胞生长。在临床前研究中，它显示出显著的抗肿瘤活性，降低了ALK驱动的非小细胞肺癌模型的肿瘤。 其合成路线见下图方案11。 04 冠心病药物 4.1、Tryvio (aprocitentan) Aprocitentan是一种内皮素受体拮抗剂，由Idorsia制药公司开发，获批用于治疗高血压。 该药物靶向内皮素A（ETA）和内皮素B（ETB）受体，这两个受体参与血管收缩和血压调节。其作用机制包括阻断内皮素受体，导致血管舒张和改善血压调节。临床前药效学表明，该药物能有效降低顽固性高血压动物模型的血压。 其合成路线见下图方案12。 4.2、Voydeya (danicopan) 达尼可潘（Danicopan）是一种补体C5a受体抑制剂，由Pharming Group开发，获批用于治疗血管外溶血合并突发性夜间血红蛋白尿。 达尼可潘通过抑制补体C5aR起作用，C5aR在PNH的病理生理中起着重要作用，介导炎症和红细胞破坏。通过阻断该受体，达尼可潘有助于减少PNH患者的溶血和改善贫血。 其合成路线见下图方案13。 4.3、Attruby (acoramidis) Acoramidis是由辉瑞开发的小分子稳定剂，用于治疗野生型或变异型转甲状腺素介导的淀粉样变性心肌病。 Acoramidis的工作原理是结合并稳定TTR蛋白，防止其错误折叠和聚集，这是导致淀粉样蛋白在心脏沉积的原因。这种稳定作用可减少ATTR-CM患者心功能障碍的进展。 其合成路线见下图方案14。 4.4、Rapiblyk (landiolol) Landiolol是一种β-1选择性肾上腺素能拮抗剂，由Kowa制药公司开发，用于治疗室上性心动过速。 该药物通过选择性阻断心脏中的β-1肾上腺素能受体，降低心率和心肌收缩力，从而帮助控制快速的心律。 其合成路线见下图方案15。 4.5、Vafseo (vadadustat) Vadadustat是由Akebia Therapeutics公司开发的口服缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂，用于治疗慢性肾病所致贫血。 Vadadustat通过抑制脯氨酰羟化酶起作用，从而导致缺氧诱导因子（HIFs）的稳定，从而增加红细胞生成和增强血红蛋白的产生。临床前药效学表明，vadadustat通过模拟缺氧的作用来增加红细胞的产生。 其合成路线见下图方案16。 05 中枢神经系统药物 5.1、Miplyffa (arimoclomol) 阿利莫洛尔（Arimoclomol）是由Orphazyme开发的热休克蛋白（HSPs）的小分子共诱变剂，用于治疗C型尼曼-匹克病。 阿利莫洛姆通过调节热休克蛋白起作用，热休克蛋白在细胞应激反应、蛋白质折叠和神经保护中发挥重要作用。这种机制有助于保护神经元免受错误折叠的蛋白质和与其他神经退行性疾病相关的细胞损伤。 该药物合成路线见方案17。 5.2、Aqneursa (levacetylleucine) Levacetylleucine（左旋乙酰亮氨酸）是一种氨基酸衍生物，由Eisai有限公司开发，用于治疗尼曼-匹克病C型。 该药物是乙酰胆碱的前体，参与认知功能和记忆的神经递质。通过增加大脑中的乙酰胆碱水平，左乙基亮氨酸有助于改善突触传递和认知能力。 其合成路线见下图方案18。 5.3、Cobenfy (xanomeline and trospium chloride) Cobenfy是一种联合用药，由xanomeline和trospium chloride联合使用，用于治疗精神分裂症。 Xanomeline是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，通过选择性刺激大脑中的毒蕈碱M1和M4受体起作用，这些受体与认知功能、记忆和精神疾病有关。通过靶向这些受体，xanomeline减少了多巴胺的过度活动，而多巴胺与精神分裂症和ADP的精神病症状有关。 Xanomeline合成路线见下图方案19： Trospium Chloride是由Generics Pharmaceutics开发的抗蛇毒碱制剂，用于治疗膀光过度活动（OAB）和尿失禁。 该药物通过阻断膀胱内的毒蕈碱受体（M3受体），抑制平滑肌收缩，减少尿急和尿频而起作用。 该药物的合成路线见下方路线20： 06 肌肉骨骼药物 6.1、Duvyzat (givinostat hydrochloride monohydrate) Givinostat由Italfarmaco开发，是一种HDAC抑制剂，用于治疗6岁及以上个体的杜氏肌营养不良症。 Givinostat通过抑制HDAC起作用，HDAC在调节基因表达、改善肌肉功能和促进肌肉修复方面发挥作用。在临床前药效学研究中，该药物在DMD动物模型中显示出肌肉力量的改善和肌肉退化的减少。 其合成路线见下图方案21: 07 放射性活性药物 7.1、Flyrcado (flurpiridaz F-18) 氟吡唑F-18是一种PET（正电子发射断层扫描）影像剂，由Lantheus Medical Imaging开发，用于冠状动脉（CAD）的PET成像诊断。 该药物是一种结合心脏内心肌灌注区，特异性靶向参与血管内张力调节的S1P（鞘氨醇-1-磷酸）受体的放射性标记化合物。通过发射正电子，它可以在PET扫描中显示心脏组织和血液流动。 其合成路线见下图方案22： 7.2、Iomervu (iomeprol) Iomeprol是Bracco Imaging开发的一种非离子碘化造影剂，可作为放射造影剂用于诊断成像程序，包括计算机断层扫描（CT）和血管造影。 Iomeprol的工作原理是通过碘的高原子序数在放射成像中提供对比度增强，从而在CT扫描中增加血管和组织的可见性。 其合成路线见下图方案23： 08 胃肠道药物 8.1、Iqirvo (elafibranor) Elafibranor 是一种Farnesoid X受体（FXR）激动剂，由Genfit研发，用于联合熊去氧胆酸治疗原发性胆管炎。 Elafibranor通过激活FXR起作用，FXR是一种核受体，在胆红酸稳态、脂质代谢和炎症中起核心作用。通过调节FXR， Elafibranor有助于减少肝脏脂肪积累、炎症和纤维化，这是NASH进展的关键因素。 其合成路线见下图方案24： 8.2、Livdelzi (seladelpar) Seladelpar是Genfit开发的一种过氧化物酶体增殖体激活受体δ (PPARδ)激动剂，用于治疗原发性胆管炎（PBC）。 Seladelpar通过激活PPARδ起作用，PPARδ是参与脂质代谢、炎症和纤维化过程的核受体。通过调节PPARδ，Seladelpar可减轻PBC患者的炎症和纤维化，改善肝功能并减缓疾病进展。 其合成路线见下图方案25： 09 自身免疫药物 9.1、Xolremdi (mavorixafor) Mavorixafor是X4制药公司开发的选择性CXCR4拮抗剂，用于治疗WHIM综合征（疣、低γ -球蛋白血症、感染和骨髓增生）和罕见的原发性免疫缺陷疾病。 Mavorixfor靶向CXCR4受体，阻断其激活，防止中性粒细胞留在骨髓中，从而增强其进入血液的动员。这可以改善免疫反应，降低感染易感性。 其合成方案见下图方案26： 9.2、Leqselvi (deuruxolitinib) Deuruxolitinib是由Incyte公司开发的Janus激酶（JAK）抑制剂，用于治疗重度斑秃。 Deuruxolitinib通过选择性抑制JAK1和Jak2起作用，JAK1和Jak2是JAK1-STAT信号通路中的关键酶，在骨髓纤维化和其他癌症中被失调。通过抑制这些酶，deuruxolitinib减少促炎细胞因子的产生和骨髓纤维化。 其合成路线见下图方案27： 10 内分泌药物 10.1、Sofdra (Sofpironium Bromide) Sofpironium Bromide由Sol-Gel Technologies开发的局部抗胆碱能药，用于治疗原发性腋下多汗症。 该药物的工作原理是选择性地抑制汗腺中的毒蕈碱受体（M3受体），减少汗液的产生。这种机制有助于缓解腋窝等部位的过度出汗。在临床前药效学研究中，该药物在动物模型中显示出有效和持久的抑制汗液分泌。 其合成路线见下图方案28： 10.2、Crenessity (crinecerfont) Creinecerfont是Concept Therapeutics公司开发的选择性促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）受体1拮抗剂，用于治疗经典先天性肾上腺皮质增生症（CAH）。 Criinecerfont靶向并阻断CRH受体1(CRHR1)，从而减少皮质醇的产生和随后过量的雄激素分泌。在临床前研究中，在CAH动物模型中，Criinecerfont成功降低了升高的ACTH水平和正常化的激素产生。 其合成路线见下图方案29： 11 呼吸系统药物 11.1、Ohtuvayre (ensifentrine) Ensifentrine是中性粒细胞弹性酶和基质金属蛋白酶（MMPs）的抑制剂，由Verona Pharma开发，用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）。 Ensifentrine通过抑制中性粒细胞弹性酶（一种导致慢性阻塞性肺疾病组织损伤的酶）和基质金属蛋白酶（参与组织重塑和炎症）起作用。这种双重作用可以减少气道炎症，保护肺部免受进一步损害。 其合成方法见下图方案30： 12 护肝药物 12.1、Rezdiffra (resmetirom) 瑞司替罗（Resmetirom）是由Madrigal制药公司开发的THR-β (THR-β)激动剂，经FDA批准用于治疗中度至晚期肝瘢痕形成的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎。 Resmetirom通过选择性结合THR-β起作用，THR-β主要在肝脏中表达，改善脂质代谢，减少肝脏脂肪积累。临床前药效学研究表明雷司美替梅可减少肝脏脂肪变性和炎症。 其合成方法见下图方案31： 13 遗传病药物 13.1、Alyftrek (vanzacaftor, tezacaftor, and deutivacaftor) Alyftrek是一种混合用药，由vanzacactor， tezacactor和deutivactor组合联用。 其中Tezacaftor由Vertex制药公司开发，是FDA于2024年12月20日批准的与vanzacaftor和deutivacaftor联合治疗囊性纤维化（CF）的药物。 这种三联疗法针对并纠正各种CFTR突变患者的CFTR蛋白缺陷。Tezacaftor和vanzacaftor作为CFTR校正剂，改善蛋白质运输和功能，而deutivacaftor增强CFTR氯通道活性。这种结合有助于恢复正常的氯离子传输。 Tezacaftor的合成见下图方案32：