Crinecerfont

截至目前，FDA已经批准44款新药上市，预计到2024年底，将会有51款创新药获得FDA批准，其中多款药物具有里程碑意义。 表1 Drug Approvals for 2024|FDA 数据来源：药智数据、公开资料整理 01 罕见病用药，取得显著进展 FDA已经获批的44款新药中，包括28款小分子药物和16款生物大分子药物。相比去年同期（53款），今年FDA批准新药数量明显下降。 此外，在获批的新药中（下图1），小分子药物依旧是创新主力，以64%的占比遥遥领先，这些新药涵盖靶点LACTB、PBP、THR-β、Raf、PDE3/4、HIF等；其次是单克隆抗体，有12款（占比27%）；蛋白类药物2款（占比5%）；小核酸药物和甲状旁腺激素类似物各1款（分别占比2%）。 图1 FDA批准44款药物分类 数据来源：公开资料整理 从治疗领域来看，获批药物涉及10个治疗领域（下图2），其中抗肿瘤药物获批12款（占比27%）；罕见病和心血管疾病药物各5款（分别占比16%）；皮肤病药物5款（占比11%）；肝病、免疫疾病及感染疾病各3款（分别占比7%）；神经性疾病2款（占比5%）；肾病和肺部疾病各1款（分别占比2%）。 获批药物中，抗肿瘤药物数量最多，心血管疾病药物次之。值得关注的是，2024年罕见病用药取得显著进展，占比达16%，成为重点关注领域，这充分体现了医药行业对解决未满足医疗需求的决心。 图2 FDA批准44款药物适应症分布 数据来源：公开资料整理 与此同时，2024年获批的新药中有多款为潜在重磅疗法，包括40年来首款非酒精性脂肪性肝炎药物Rezdiffra、Verona Pharm慢性阻塞性肺病新药Ohtuvayre、首款被批准用于治疗精神分裂症的抗精神病药物Cobenfy等。 02 重磅药物介绍 Rezdiffra（resmetirom） Rezdiffra是一款“first-in-class”的口服甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂，THR-β在肝脏中高度表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。 此外，THR-β还能通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，从而减少肝脏脂肪。 Rezdiffra用于治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，成为FDA批准的首款NASH疗法，具有里程碑意义。该疗法曾获美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗NASH。 Cobenfy（xanomeline and trospium chloride） Cobenfy由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用，为靶向胆碱能受体的首个抗精神病药物。 Ohtuvayre（ensifentrine） Ohtuvayre是一款“first-in-class”磷酸二酯酶3和磷酸二酯酶4（PDE3和PDE4）选择性双重抑制剂，双重抑制机理使其能够凭借单个化合物同时实现支气管扩张和抗炎效应。这是20多年来首个可用于COPD维持治疗的具有新作用机制的吸入产品。 Niktimvo（axatilimab-csfr） Niktimvo是一种靶向集落刺激因子-1受体（CSF-1R）的单克隆抗体。用于慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的治疗，这也是全球首款获批上市的CSF-1R单克隆抗体药物。 Miplyffa（arimoclomol） Miplyffa是一款口服、“first-in-class”的细胞热休克反应共诱导剂，开发用以治疗C型尼曼-匹克病。Miplyffa是美国FDA批准的首个NPC药物，该疗法曾获FDA授予孤儿药资格、快速通道资格、突破性疗法认定以及罕见儿科疾病资格。 Zelsuvmi（berdazimer） Zelsuvmi是一种一氧化氮释放剂，一氧化氮具有抗病毒特性，用于治疗成人和1岁及以上儿科患者的传染性上皮瘤。Zelsuvmi为FDA批准用于治疗传染性软疣的首个新型药物。这款药物可在家庭或其他非临床环境中由患者、家长或看护人员使用，是治疗这种具有高度传染性的病毒性皮肤感染的首个局部使用处方药。 Revuforj（revumenib） Revuforj是一种“first-in-class”针对menin-KMT2A相互作用的强效、选择性小分子抑制剂，正在开发用于治疗KMT2A重排急性白血病和NPM1突变型（mNPM1）急性髓系白血病（AML）。 Revuforj是用于治疗携带KMT2A易位的复发或难治性（R/R）急性白血病患者的首款获批menin抑制剂。 此外，Revumenib用于治疗KMT2A重排急性白血病的新药申请曾获美国FDA的优先审评资格以及突破性疗法认定。 Bizengri（zenocutuzumab） Bizengri是一种双特异性抗体，能结合表达在细胞（包括肿瘤细胞）表面的HER2和HER3的细胞外结构域，抑制HER2与HER3形成二聚体并阻止NRG1与HER3的结合。用于治疗携带NRG1基因融合（NRG1+）的晚期不可切除或转移性胰腺导管腺癌或非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。 这是美国FDA批准的首款治疗NRG1+胰腺癌和NSCLC患者的靶向疗法。此外，美国FDA曾授予Bizengri突破性疗法认定。 03 后续获批药物预测 根据PDUFA的预期目标日期，预计12月，美国FDA将对7款创新药物的批准做出监管决定，其中包括5款罕见病药物和2款抗癌药物。 Garadacimab是一种新型FXIIa抑制性单克隆抗体，用于预防性治疗遗传性血管水肿相关发作。FDA和EMA均已授予孤儿药资格。 Olezarsen是一种反义寡核苷酸药物，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征。2024年2月被授予孤儿药资格和突破性疗法认定。FDA预计在2024年12月19日前完成审评。 Glepaglutide是一种长效GLP-2类似物，用于作为短肠综合征的潜在治疗选择。FDA已授予该疗法治疗SBS的孤儿药资格。 Diazoxide choline是一种含有二氮嗪胆碱的缓释片剂，用于治疗Prader-Willi综合征患者。目前，已在美国和欧盟获得治疗PWS的孤儿药资格，并且在美国获得快速通道资格认定和突破性疗法认定。 Cosibelimab是一种潜在的差异化、高亲和力、全人源IgG1亚型单克隆抗体，用于治疗转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌患者。FDA预计在2024年12月28日前完成审评。 Ensartinib是一款新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂，用于一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者。2024年3月，FDA已经接受Ensartinib用于NSCLC患者的新药申请。 Crinecerfont是一种口服选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型受体拮抗剂，用于治疗先天性肾上腺皮质增生症。预计在2024年12月29日前完成审评。 04 结语 2024年我们见证了FDA批准多个新药上市的里程碑。这些新药的获批不仅为患者带来了新的治疗希望，也展示了医药行业的蓬勃发展和不懈追求。展望未来，期待更多的新药能够通过严格的科学审查，安全有效地应用于临床，为全球患者提供更多更好的治疗选择。 参考资料：FDA官网、公开资料等 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

年末将至，拜登政府执掌的FDA也濒临尾声，领导人离职基本上是铁板钉钉的，但在这一年关到来之前，仍然有许多款新药将要在今年年内冲刺上市。外媒Biospace列举了这几款新药，本文将对这几款新药做简单解析。 Ionis的新收入olezarsen 今年以来Ionis的收入不佳，主要问题来自于SMA药物SPINRAZA承受着来自Zolgensma等药物的巨大竞争压力，而APOC ASO药物olezarsen就能成为该公司创收新来源。 该药物主要针对一种叫做家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的罕见病，FCS患者脂蛋白脂肪酶功能异常，无法分解脂蛋白APOC-III，而APOC-III过多就会影响甘油三酯水平，患者从而面临急性胰腺炎发病风险增高，甚至于脑卒中等问题。olezarsen通过减少参与甘油三酯代谢的apoC-III蛋白的产生，解决了FCS的核心病因。 目前来看，该药物获批的概率较高，此前III期临床达到主要终点，降甘油三酯达53%，PDUFA日定在了12月19日。 有可能再次失败的Sotagliflozin Sotagliflozin（索格列净）是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT1和SGLT2的双效口服抑制剂，由Lexicon开发。早先该药物在美国已有心衰适应症上市，而在欧盟也曾作为I型糖尿病的胰岛素辅助疗法上市，而此次定在20日的PDUFA是用来裁决欧盟的同款适应症能否在美国获批。 尽管该适应症曾在欧洲上市的事实让该适应症在美国上市看起来很有希望，但实际情况往往出人意料。2019年时，该公司收到了FDA的CRL，原因在于FDA担心同时使用胰岛素和索格列净的患者发生糖尿病酮症酸中毒风险。在这一顾虑下，授权合作伙伴Guidehouse Germany GmbH出于商业原因，选择了“退货”，并在欧洲撤市。 实际上，这一担忧有一定道理。 索格列净作为一种钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，机制上是通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收来增加尿糖排泄，从而降低血糖水平。然而，这种机制可能导致体内胰岛素需求减少，因为部分葡萄糖被直接从尿中排出，而不是被身体吸收和利用。当胰岛素供应不足或身体对胰岛素的反应减弱时，就可能发生酮症酸中毒。 具体从临床数据来看，FDA就会着力关注患者的肾脏功能数据，毕竟这会反映丙酮酸中毒的严重程度，早先FDA找来的外部专家也认为此适应症中的风险-效益特征存在不确定性，他希望看到该药物的更多数据，尤其是在轻度或早期肾脏损伤患者中的数据。 第一个长效GLP-2？ 去年时，Zealand Pharma提交了长效GLP-2激动剂glepaglutide的上市申请，如今在22日，glepaglutide将迎来审判，这或许会标志着首款长效GLP-2激动剂的上市。 GLP-2是人体肠道L型细胞分泌的一种肠道激素，在体内具有促进肠上皮细胞增殖和小肠绒毛增生的作用。因此，临床上相关治疗药物主要被用于短肠综合症和过敏性肠炎。目前唯一一款上市的GLP-2类似物是武田的Teduglutide（替度鲁肽）。 而替度鲁肽则是一款短效GLP-2激动剂，glepaglutide稳定状态下的有效半衰期约为88小时，而替度鲁肽半衰期约为1.3~3小时，显著短于glepaglutide，需要频繁治疗维持效果，因此glepaglutide的上市可能会改变GLP-2的市场格局。 罕见病新药Imcivree试图拓宽使用人群 Rhythm Pharmaceuticals正提议将其注射药物Imcivree（setmelanotide）的标签扩展至患有特定遗传型肥胖的2岁及以上儿童。FDA预计将于12月26日公布其裁决。 Imcivree是一种黑皮素4受体激动剂，于2020年获得FDA批准，用于治疗6岁及以上因前阿黑皮素原（POMC）肽、前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 1型（PCSK1）酶或瘦素受体（LEPR）缺陷导致的单基因或综合征型肥胖患者的慢性体重管理。2022年6月，Rhythm再次为Imcivree赢得FDA批准，此次是针对巴德-毕德尔综合征（BBS），这是一种同样以肥胖为特征的遗传性疾病。 然而，目前Imcivree在美国仅适用于6岁及以上患者。Rhythm此次标签扩展的申请得到了一项多中心、开放标签的III期研究的支持，该研究涉及12名因双等位基因POMC/PCSK1或LEPR缺陷或临床诊断为BBS的肥胖儿童患者。数据显示，Imcivree使这些患者的体重指数平均降低了18.4%。 之前因为制造问题收到了CRL，现在加入内卷 2023年12月时，Checkpoint Therapeutics的PD-L1抗体Cosibelimab因为第三方合同组织（CMO）的制造问题而被FDA发了CRL，不过CRL中并没有提及Cosibelimab有什么临床数据和安全性问题。 因此，Cosibelimab这次成功上市的概率应该是很高的，对于Checkpoint Therapeutics来说，可能问题是如何应对之后需要面临的内卷市场。 罕见病标准治疗的正名？ FDA将于12月28日之前公布其对Mirum Pharmaceuticals公司口服候选药物chenodiol（口服型鹅去氧胆酸）用于治疗罕见代谢病——脑腱黄瘤病（CTX）的决定。 CTX由CYP27A1基因突变引起，是一种渐进性且常被误诊的胆固醇代谢障碍疾病。由于CYP27A1编码编码固醇27-羟化酶基因，该基因突变会导致固醇27-羟化酶酶功能失调。 而固醇27-羟化酶缺乏会导致胆固醇合成胆汁酸受阻，引起不同组织胆固醇代谢障碍。由于体内沉积的胆甾烷醇和胆固醇具有神经毒性作用，最终会对中枢-周围神经系统造成广泛损害。 由于这种病经常容易被误诊，发病率也比较低，这就导致了一个奇怪的现象： 尽管chenodiol被视为是这种疾病的标准治疗药物，但是一直以来chenodiol就因为缺乏临床试验数据在30多年来没有获得批准。 现在新的监管申请得到了III期RESTORE试验数据（13名患者）的支持，该试验发现chenodiol可以显著降低患者体内胆汁醇水平，同时改善血清胆甾烷醇浓度。 O药皮下剂型扩展 BMS现在在力推O药的皮下注射剂型，FDA预计将于 12 月 29 日宣布其审批结果。 如果获得批准，O药届时将成为第一款皮下注射的 PD-1 疗法，这会在PD-1市场内的激烈竞争中领先于对手K药。 罕见病的新选择：crinecerfont 先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是一组常染色体隐性遗传性疾病，主要由21-羟化酶等酶的缺乏引起，导致肾上腺无法正常合成皮质醇等生命所需的激素。这种酶的缺乏还导致促肾上腺皮质激素（ACTH）和肾上腺雄激素的过量产生，进而引发一系列临床症状，如电解质失衡、脱水、雄激素过量等。 目前该疾病的标准治疗就是打糖皮质激素，然而激素打多了可能导致类固醇过量、骨质疏松和糖尿病等并发症。Neurocrine 公司开发的crinecerfont是一种 CRF1 拮抗剂。 CRF1是脑垂体中调节ACTH分泌的关键受体。通过拮抗CRF1受体，Crinecerfont能够降低ACTH的水平，进而减少肾上腺雄激素的产生。这种作用机制不依赖于糖皮质激素，因此为CAH患者提供了一种新的治疗途径。 该药物在III期临床中显著降低了患者的雄烯二酮水平，患者可以在不损害雄烯二酮控制的情况下逐渐减少糖皮质激素的剂量。 参考来源： https://www.biospace.com/fda/fda-action-alert-ionis-lexicon-astrazeneca-daiichi-sankyo-and-more