Fructose

引言 果糖是最常见的食品甜味添加剂，被广泛应用于含糖饮料、糖果和烘培食品的加工。在过去200年间，人类对于果糖的摄入量增长超过100倍。过量摄入果糖与肥胖、糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病发生密切相关。流行病学研究结果表明摄入过量果糖会增加罹患结直肠癌的风险【1】，然而，一直没有研究揭示果糖在结直肠癌进展中的功能和机制。2018年，卜鹏程团队研究成果首次证明高果糖饮食能促进结直肠癌的肝转移，结直肠癌细胞利用肝脏中丰富的果糖作为能源，促进其在肝脏中的定植和生长（Cell Metabolism， 2018）。随后，多项研究也报道过量摄入果糖会促进结直肠癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌和急性髓系白血病的发生和发展。上述工作都关注的是果糖直接作用于肿瘤细胞通过代谢途径促进肿瘤的生长。 2024年10月28日，中国科学院生物物理研究所卜鹏程、温州医科大学沈贤和中国科学院大连化学物理研究所朴海龙团队合作在Cell Metabolism 杂志上发表题为Hexokinase 2 senses fructose in tumor-associated macrophages to promote colorectal cancer growth的研究论文。该研究发现果糖抑制M1型肿瘤相关巨噬细胞（M1-like tumor-associated macrophages，M1-like TAMs）的极化进而促进结直肠癌的发生和发展。有意思的是，果糖对于巨噬细胞极化的抑制作用并不依赖于其下游代谢物，而是通过直接促进己糖激酶（HK2）和肌醇1，4，5-三磷酸受体Ⅲ型（ITPR3）的相互作用。该研究揭示了果糖发挥功能的新机制，果糖本身可以作为调控巨噬细胞极化的信号分子。 研究团队利用自发（APCmin/+）和原位异种移植小鼠结直肠癌模型发现每天摄入330ml可乐剂量的高果糖浆（每天灌胃400μl，25%高果糖浆溶液，葡萄糖：果糖=45：55）【2】，不会引起小鼠肥胖，但明显促进小鼠结直肠癌的发生和生长。流式细胞术和组织多色免疫荧光染色分析发现高果糖浆显著下调肿瘤微环境中巨噬细胞尤其是M1-like TAMs的比例。研究人员发现是糖浆中的果糖抑制了M1-like TAMs的极化。GLUT5（glucose transporter 5）是特异性果糖转运蛋白，敲除髓系细胞中GLUT5能够逆转果糖对M1-like TAMs极化的抑制作用，并且抑制原位结直肠癌的生长。 果糖被细胞摄入后会迅速被果糖激酶KHK磷酸化生成F1P，继而进入糖酵解途径。研究人员先是依次敲低了巨噬细胞中KHK及其下游代谢酶 ALDOB和TKFC，发现敲低下游代谢酶并不会逆转果糖对M1-like TAMs极化的抑制作用，提示果糖并非通过KHK及其下游代谢产物调控M1-like TAMs极化。已有文献报道在髓系细胞中果糖主要被己糖激酶HK2磷酸化生成F6P，然而，无论是与果糖有相似下游代谢产物的葡萄糖，还是葡萄糖类似物2-DG，都不能逆转果糖对M1-like TAMs极化的抑制作用。考虑到HK2催化果糖代谢的米氏常数远大于葡萄糖，研究人员联合基于13C6标记果糖的代谢流分析和靶向代谢组学分析，发现与肝细胞（果糖主要的代谢细胞）相比，巨噬细胞中果糖的代谢速率极其缓慢，提示果糖可能通过HK2而不是其下游代谢产物抑制M1-like TAMs的极化。随后，研究人员发现果糖促进HK2与ITPR3的相互作用，利用Alphafold multimer和蛋白质免疫共沉淀实验，预测并验证了HK2与ITPR3的相互作用位点。ITPR3是内质网上重要的Ca2+转运通道组成蛋白，果糖能够显著减少线粒体相关内质网膜（MAM）的形成并降低细胞质基质和线粒体中Ca2+浓度，敲除GLUT5或在敲低HK2的BMDMs中回补不与ITPR3相互作用的HK2突变体，均能逆转果糖对MAM形成以及细胞质基质和线粒体中Ca2+浓度的下调作用。研究人员进一步的研究发现，果糖通过下调细胞质基质中的Ca2+浓度，抑制p38和STAT1的磷酸化以及p65入核，进而抑制M1-like TAMs极化。另一方面，果糖通过下调线粒体中的Ca2+浓度，降低线粒体中的ROS水平，抑制NLRP3炎症小体的活化，从而抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。 结直肠癌患者肿瘤单细胞转录组测序分析结果表明，GLUT5高表达的巨噬细胞亚群中M1-like TAMs相关标志物的水平显著低于GLUT5低表达的巨噬细胞亚群。巨噬细胞中GLUT5表达水平与患者的分级呈正相关，而与患者存活时间呈负相关。 该研究揭示了果糖作为信号分子通过抑制M1-like TAMs极化促进结直肠癌发生和生长的新功能，丰富了果糖调控细胞活性的作用机制。 高果糖饮食促进结直肠癌进展的机制图（Credit: Cell Metabolism） 参考文献 1.Michaud, D.S., Fuchs, C.S., Liu, S., Willett, W.C., Colditz, G.A., and Giovannucci, E. (2005). Dietary glycemic load, carbohydrate, sugar, and colorectal cancer risk in men and women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 14, 138-147. 2.Goncalves, M.D., Lu, C., Tutnauer, J., Hartman, T.E., Hwang, S.K., Murphy, C.J., Pauli, C., Morris, R., Taylor, S., Bosch, K., et al. (2019). High-fructose corn syrup enhances intestinal tumor growth in mice. Science 363, 1345-1349. 10.1126/science.aat8515. https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00398-X 责编|探索君 排版|探索君 来源|BioArt End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

不知道你是否是这样？在工作、学习有点累的时候，嘴就闲不住，最想喝点甜甜的饮品，给心和嘴带来双重满足~ 最近，霜降已过，秋天的气息愈发浓厚，天气渐渐转凉，一杯热乎乎的奶茶成了许多人温暖心灵的选择奶茶——无论是街头巷尾随处可见的奶茶店，还是各品牌秋季新口味的推出，都似乎非常适合给这初秋带来一丝丝甜蜜的慰藉。 但人们在享受“秋天的第一杯奶茶”来浅浅满足一下自己的口腹之欲时，往往忽视了奶茶很可能是个隐形的“健康杀手”。 为什么这么说呢？抛开植脂末以及淀粉小料不谈，即使有“无糖”的选项，其实大部分人在点奶茶的时候，还是会选择“七分糖”或者“半糖”，不然奶茶不就失去灵魂了？ 正是这个添加糖，出大问题——不仅使人“疯狂发福”，还增加多种疾病风险！ Nature：奶茶长胖的机制找到了！ 果糖使肠道绒毛增长40%，促进营养吸收 果糖是一种天然存在于水果和蜂蜜中的甜味剂，也是高果糖玉米糖浆的一种成分，常常被添加在奶茶中作为重要的“甜味来源”。从历史上来看，人们目前消耗的果糖量达到顶峰，当然代价也很明显——肥胖症和癌症发病率的激增。 那么，奶茶中的果糖到底是如何一步步地诱发肥胖的呢？Nature上刊登的Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption研究，深入探讨了“果糖肥”的背后机制。 研究发现，膳食果糖能提高肠道细胞的存活率，增加肠道绒毛长度。绒毛长度增加了，肠道的表面积也随之扩大，增加了对高脂食物的营养吸收和脂肪含量。具体来说，喂食含果糖饮食的小鼠的绒毛比未喂食果糖的小鼠长25%至40%，从而使小鼠体重增加。 DOI：10.1038/s41586-021-03827-2 绒毛（villus）是排列在小肠内部的细长毛发状结构。绒毛扩大了肠道的表面积，帮助身体在食物通过消化道时从中吸收营养，包括脂肪。因此，绒毛长度的增加与动物的营养吸收、体重增加和脂肪积累增加息息相关。 为了探究高果糖饮食与肠道绒毛长度之间的关系，研究者将小鼠分成3组：不含果糖的对照饮食、含有葡萄糖不含果糖的标准高脂饮食（45%的热量来自于脂肪）、等热量的高脂饮食（葡萄糖被蔗糖取代，蔗糖中一半葡萄糖，一半果糖）。 研究结果令人惊讶！尽管每组小鼠消耗的能量相同，但与不含果糖的高脂肪饮食组相比，以蔗糖形式喂食果糖的小鼠，体重和脂肪量明显增加，而且小肠绒毛更长。 喂食果糖的小鼠体重更高，绒毛更长 此外，与无蔗糖的对照组小鼠相比，以蔗糖形式喂食果糖的小鼠在口服脂肪后，血清甘油三酯的水平更高。 这些数据表明，饮食中的果糖可以增加肠道绒毛长度和营养物质的吸收。 紧接着，研究人员仔细研究了果糖组小鼠的新陈代谢变化，发现果糖的一种特定代谢物，称为1-磷酸果糖，在细胞中高水平积累。在缺氧的肠道细胞中，1-磷酸果糖通过抑制丙酮酸激酶（PK）的M2异构体，增加了肠道上皮细胞的存活率，从而增加肠绒毛的长度。 果糖代谢增强了缺氧细胞的生存能力，并降低了丙酮酸激酶的活性 综上，在高果糖的喂养下，小鼠的肠道绒毛长度增加了25-40%，导致更多的营养吸收和脂肪囤积，从而诱发肥胖甚至癌症的发生。 研究者之一Goncalves博士补充道，“虽然果糖本身没有害处，但是果糖摄入过多就有害了。我们的身体并不是为了吃那么多果糖而设计的。” 近10万人、长达24年随访： 每天500毫升奶茶，结直肠癌风险翻倍！ 当然，以上研究是基于小鼠实验的。不过，已有人群研究证实，经常性地饮用奶茶以及其他的含糖饮料会显著增加患癌风险，尤其是结直肠癌。 胃肠病领域顶级期刊Gut上刊登的Sugar-sweetened beverage intake in adulthood and adolescence and risk of early-onset colorectal cancer among women研究，对护士健康研究II中收集到95,464名参与者进行了长达24年的随访，并证实了“含糖饮料与结直肠癌患病风险之间的关联”。 结果显示：在成年后，与摄入含糖饮料<1份/周的相比，饮用≥2份/天的女性罹患早发性结直肠癌的风险增加了1.18倍！如果在青春期就饮用更多的含糖饮料，早发性结直肠癌的发病风险则会更高。 doi: 10.1136/gutjnl-2020-323450 历时24年随访发现，95464名受调查的女性中有109例早发性结直肠癌发生。 在校正了其他影响结直肠癌发病的因素，含糖饮料对早发性结直肠癌的影响仍旧显著。 具体来说，在成年期，含糖饮料摄入≥2份/天的女性早发性结直肠癌的风险是含糖饮料摄入＜1份/周的女性的2.18倍；而每天多摄入一份含糖饮料，早发性结直肠癌风险增加16%。（注：1份为236.56毫升） 成年期含糖饮料摄入与早发性结直肠癌发病风险 此外，在这项前瞻性队列研究中，另有41272女性在1998年回忆记录了她们青春期（13-18岁）的膳食摄入。根据这些记录，研究人员同样发现： 在青春期，与含糖饮料摄入＜1份/周的女性相比，每天饮用≥2份含糖饮料会导致早发性结直肠癌的风险升高了2.41倍。换言之，每天多摄入一份含糖饮料，早发性结直肠癌风险增加32%。 13-18岁含糖饮料摄入与早发性结直肠癌发病风险 实在是爱喝奶茶或其他含糖饮料咋办，是否有替代方法呢？ 在这项研究中，研究人员还发现代糖饮料及果汁的摄入与早发性结直肠癌关系不大，以每天一杯代糖饮料/咖啡/脱脂牛奶/全脂牛奶代替每天一杯含糖饮料，能够使早发性结直肠癌风险降低17%-36% 。 纯净水和茶替代含糖饮料，虽然也有降低早发性结直肠癌发病风险的趋势，但在本项研究中未达到统计学显著性。 替代饮品的影响情况 综上，本研究揭示了在青春期和成年期摄入更多的含糖饮料，会显著增加年轻人群中早发性结直肠癌的发生率，而用咖啡、牛奶、代糖饮料替代含糖饮料能够降低该病风险。 中山大学团队开展国人调查发现： 过多摄入含糖饮料才是痛风的元凶 事实上，称奶茶为隐形的“健康杀手”一点也不为过。经常饮用奶茶带来的健康损害远不止上述提到的这一点儿，除了心血管疾病和癌症之外，内分泌及代谢疾病也是一大重灾区，比如痛风。 众所周知，痛风是由长期高尿酸血症引起的慢性疾病，其中饮食因素，如酒精、红肉、海鲜，是公认的高尿酸血症和痛风发作的风险因素。每每身边出现痛风患者，人们都会提上一嘴“少吃海鲜少喝酒”，可见饮酒致高尿酸的观点早已深入人心。 但来自中山大学孙逸仙纪念医院的研究团队在Frontiers in Nutrition上发表的研究，恐颠覆先前的认知——更高的含糖饮料摄入量，与更高的血清尿酸盐（sUA）水平以及更高的肥胖率之间有着紧密联系；更为颠覆的是，用含糖饮料取代酒精摄入，竟是早发男性痛风的主要饮食危险因素。 换言之，早发性痛风患者的高血清尿酸盐水平和高肥胖率，主要归因于高含糖饮料摄入量，而非其他常见的痛风相关饮食因素。奶茶竟然超过啤酒“拔得头筹”，成为痛风幕后的终极BOSS？！ https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3389/fnut.2022.916811 在研究者收集到的全部655名痛风患者中，94.6%为男性，59.1%为早发性痛风。其中，所有早发患者均为男性。 此外，所有纳入研究的痛风患者均被要求填写一份涉及10种食物的食物频率调查问卷，包括：动物内脏、红肉、海鲜、酒精、含糖饮料（SSB）、咖啡、牛奶和奶制品、火锅、慢煮汤和茶。 对比不同组间的食物摄入频率发现，与迟发性痛风相比，早发性痛风患者会摄入更多的红肉（101-200克/天：43.6% vs. 26.0%）、含糖饮料（每周＞4次：27.9% vs. 7.7%）、牛奶和奶制品（每周1-2次：28.5% vs. 16.6%）；但后者比前者摄入更少的酒精（每天＞84克：8.5% vs. 21.5%）和茶（每周＞4次：35.7% vs. 52.4%）。 不同组间的饮食因素差异 那么，在诸多饮食因素中，哪个才是“罪魁祸首”呢？ 校正了潜在的混杂因素后，进一步的数据分析显示，在早发性痛风患者中，含糖饮料的摄入量与sUA≥600 μmol/L和肥胖率之间均存在着显著正相关。 具体来说，与每周<1次相比，每周饮用>4次含糖饮料或导致sUA≥600 μmol/L的风险升高110%；每周仅饮用1-2次含糖饮料，肥胖发生风险会升高150%！ 食物摄入频率与痛风风险之间的关联 综上，早发性痛风患者的特点是更高的sUA水平和肥胖患病率；而更高频地饮用含糖饮料，也会导致sUA水平和肥胖率越高。作为“致病效果”超过酒精的饮食因素，对痛风高危人群来说，限制含糖饮料的饮用量刻不容缓！ 奶茶虽好喝，千万别贪杯。如果实在是喜欢喝奶茶，不如尝试自己动手做一杯真奶真茶的纯奶茶~ 参考文献 [1]Taylor, S.R., Ramsamooj, S., Liang, R.J. et al. Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption. Nature 597, 263–267 (2021). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-021-03827-2 [2]Hur J, Otegbeye E, Joh HK, Nimptsch K, Ng K, Ogino S, Meyerhardt JA, Chan AT, Willett WC, Wu K, Giovannucci E, Cao Y. Sugar-sweetened beverage intake in adulthood and adolescence and risk of early-onset colorectal cancer among women. Gut. 2021 Dec;70(12):2330-2336. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323450. Epub 2021 May 6. PMID: 33958435; PMCID: PMC8571123. [3]Li QH, Zou YW, Lian SY, Liang JJ, Bi YF, Deng C, Mo YQ, Yang KM, Dai L. Sugar-Sweeten Beverage Consumption Is Associated With More Obesity and Higher Serum Uric Acid in Chinese Male Gout Patients With Early Onset. Front Nutr. 2022 Jul 12;9:916811. doi: 10.3389/fnut.2022.916811. PMID: 35903455; PMCID: PMC9318574. 撰文 | Swagpp 编辑 | Swagpp 来源 | 梅斯医学 部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信:bioonSir删除或修改! 精彩推荐： 1、你今天喝了几杯水？研究表明：喝水量与全因、心血管相关死亡率存在 L 形关联，女性每天最低水周转量约为3 升，男性则约为3.5 升 2、你爱敷面膜吗？它到底有没有用？华西医院最新研究：敷面膜时间是关键！＜25分钟对皮肤有益，可以提高皮肤水分、减少红斑并激活AQP3 3、坚持每天1-2杯，不仅减肥还有益代谢！Nature子刊：仅3个月，喝对酸奶，能显著改善血糖稳态和脂肪肝！ 4、这一国人的发现改写了教科书！cell子刊：线粒体竟有第14个基因编码蛋白质，其在调节哺乳动物早期发育及生育能力方面发挥关键作用 5、熬夜=爆肝被实锤了！最新研究：存在睡眠不足、经常失眠、睡觉打鼾和白天犯困问题的人，新发严重脂肪性肝病风险增加19-37% 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~