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2024年，CDE将全国81个品种进行拟纳入优先审评公示，最终有78个品种正式纳入了优先审评名单。 值得一提的是，重庆市共有2个品种纳入优先审评名单，分别是重庆精准生物申报的1类生物制品——普基仑赛注射液，重庆华邦制药与北京梅尔森联合申报的2类化学药品——马来酸噻吗洛尔凝胶。 2024年重庆市药品注册审评报告请看以下分析。 1 2024年重庆市药品注册与审评情况 1.1 2024年重庆市申报整体情况 1.1.1 全年申报情况 2024年CDE受理全国注册申请11018个品种（受理号16189个），重庆市注册申请品种254个（受理号350个），同比减少36.18%，占全国的受理总量比重的2.31%；成都市注册申请品种545个（受理号761个），同比减少15.11%。 重庆市全年注册申请共包含新药、仿制等类型，新药注册申请17个品种，同比增加6.25%；仿制注册申请109个品种，相比去年减少7个品种。以药品类型统计，中药品种58个，化药品种177个，生物制品19个品种。 图1 2020—2024年成渝及全国新药、仿制药申报品种情况 以审评任务类型统计，CDE受理重庆市新药临床试验申请（以下简称IND）13个品种，同比减少7.14%；新药上市申请（以下简称NDA）4个品种，相比去年增加2个品种；同名同方药、仿制药、生物类似药上市许可申请（以下简称ANDA）108个品种，同比减少6.09%；仿制药质量和疗效一致性评价注册申请（该注册申请类别以下简称一致性评价申请）受理号9个，同比减少66.67%。 图2 2020—2024年重庆市各审评任务类型申报品种情况 1.1.2 新药申报情况 2024年CDE受理重庆市新药注册申请品种17个，同比增加6.25%。以药品类型统计，化药新药申请3个品种；中药申请2个品种；生物制品申请12个品种。以注册分类统计，1类创新药申请12个品种，IND申请10个品种，NDA申请2个品种；2类改良型新药申请3个品种，IND申请2个品种，NDA申请1个品种。 图3 2020—2024年重庆市创新型及改良型新药申报品种情况 1.1.3 快速通道申报情况 2024年CDE将全国81个品种进行拟纳入优先审评公示，最终有78个品种正式纳入了优先审评名单（73个品种有对应受理号，5个品种还未公布受理号）。重庆市共有2个品种纳入优先审评名单，分别是重庆精准生物申报的1类生物制品——普基仑赛注射液；重庆华邦制药与北京梅尔森联合申报的2类化学药品——马来酸噻吗洛尔凝胶。 78个品种进行拟纳入突破性治疗公示，最终有77个品种正式纳入突破性治疗药物程序。重庆市共有2个品种纳入突破性治疗名单，为重庆智翔金泰生物申报的1类生物制品——GR1803注射液、GR2001注射液。 表1 2024年重庆市快速通道申报情况 1.2 2024年重庆市完成审评整体情况 1.2.1 全年完成审评情况 2024年CDE审评完结全国注册审评10135个品种（受理号15108个），成都市注册审评完成529个品种（受理号769个），同比增长17.29%；重庆市注册申请完成审评260个品种（受理号352个），同比减少10.96%，占全国审评完结数量的2.57%。以申请类型统计，重庆市新药完成审评16个品种，同比增加14.29%；仿制药申请完成审评100个品种，同比增长112.77%。以药品类型统计，化药完成审评179个品种，中药64个品种，生物制品16个品种。 图4 2020—2024年成渝及全国新药审评完结品种情况 以审评任务类型统计，重庆市完结审评的IND申请13个品种，同比增长8.33%，占全国总量的0.85%；NDA申请2个品种，与去年一致；ANDA申请100个品种，同比增长122.22%，占全国总量的3.84%；一致性评价申请32个品种，同比增长45.45%。 图5 2020—2024年重庆市各任务类型审评完结品种情况 1.2.2 新药完成审评情况 2024年重庆市新药审评完结16个品种，以注册分类统计，1类创新药11个品种，10个IND申请，1个NDA申请；2类改良型新药3个品种，其中2个IND申请，1个NDA申请。 图6 2020—2024年重庆市创新型及改良型新药审评完结品种情况 2 2024年重庆市化药申报与审评情况 2.1 2024年重庆市化药申报整体情况 2024年CDE受理全国化学药注册申请7306个品种（受理号11047个），其中重庆市化药注册申请177个品种（受理号257个），同比减少16.51%，占全国化药申报品种数的2.42%；成都市化药413个品种（受理号568个），同比减少17.73%。 以申请类型统计，重庆市新药注册申请3个品种，仿制药申请109个品种。按审评任务类型统计，IND申请2个品种，NDA申请1个品种，ANDA申请108个品种，验证性临床1个品种，一致性评价9个品种。 图7 2020—2024年成渝及全国化药申报品种情况 2.2 2024年重庆市化药完成审评整体情况 2024年CDE共完成审评的化学药176个品种（受理号253个），以审评任务类别统计，IND申请3个品种，NDA申请1个品种，ANDA申请100个品种，一致性评价32个品种。 图8 2024年重庆市化药各审评任务类别完成审评情况 3 2024年重庆市中药申报与审评情况 3.1 2024年重庆市中药申报整体情况 2024年CDE受理全国中药品种2426个品种（受理号2644个），成都市中药申请64个品种（受理号67个）。重庆市中药58个品种（受理号59个），占全国总量的2.39%，其中新药申请2个品种，其余均为补充申请。 图9 2020—2024年成渝及全国中药申报品种情况 3.2 2024年重庆市中药完成审评整体情况 2024年CDE审评完结重庆市中药申请64个品种，全为补充申请。 4 2024年重庆市生物制品申报与审评情况 4.1 2024年重庆市生物制品申报整体情况 2024年CDE受理全国生物制品1278个品种（受理号2488个），成都市68个品种（受理号126个），同比增长17.24%；重庆市生物制品19个品种（受理号34个），同比增长18.75%，占全国总数的1.49%。 图10 2020—2024年成渝及全国生物制品新药申报品种情况 4.2 生物制品完成审评整体情况 2024年CDE审评完结重庆市生物制品申请16个品种，以申请类型统计，新药完成审评11个品种，再注册1个品种，补充申请2个品种，一次性进口3个品种。 重庆市新药审评完结品种中，临床试验申请10个品种，上市申请1个品种。由重庆智翔金泰在2023年申报的赛立奇单抗注射液在2024年8月份正式获得国家药监局批准上市，是首款获批上市的国产抗IL-17A单抗，填补了国产银屑病生物制剂领域空白。 表2 2024年重庆市生物制品新药审评完结情况 注：本文数据根据药智数据——药品注册与受理数据库统计，数据截至2024年12月15日，品种按药品+企业维度分析，不包含新冠数据。 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

在许多领域中，总有一些挑战能引发人们浓厚的兴趣，就像某些复杂的数学游戏中不足2.7%的单一数字中奖率仍是很多人“以小博大”的最佳选择。  而在中国医药产业中，另一场全球300余家企业积极参与的竞争却正在上演，即“TCE双抗”的新药研发。 不过，近日关于这场竞争也有了些许阶段性成果，恩沐生物、岸迈生物、同润生物、嘉和生物等多家中国Biotech企业成功拔得头筹，半年超10亿美元的首付款交易，引全球新药行业关注。  何为TCE双抗？  所谓TCE双抗，简单来说，就是一种链接T细胞和肿瘤的衔接器疗法，能够同时结合肿瘤相关抗原和T细胞上CD3的靶点。  结构上，TCE双抗一端是以CD3 为代表的免疫细胞激活位点，另一端则为肿瘤靶向端，与肿瘤细胞表面抗原结合。  作用上，通过TCE双抗，机体内的T细胞可以被有效聚集于肿瘤细胞周围，以T细胞激活实现肿瘤杀伤。  机制上，TCE双抗与需要多种免疫过程介导的单抗不同，其不依赖NK细胞、巨噬细胞等机制杀伤肿瘤，而是可以直接激活T细胞。  TCE双抗在临床应用方面的对手主要为单抗、ADC、CAR-T三者：  与常规的IgG相比，机制上TCE被认为比传统Fc介导的ADCC（细胞杀伤作用）更有效。  与ADC相比，TCE的细胞毒性仅依赖于宿主自身的免疫系统，非化学有效载荷的细胞毒性，且主要攻击休眠状态和积极分裂的癌细胞，安全性更好。 与CAR-T相比，其虽常被称为“低配版CAR-T”，虽是两种完全不同的药物形式，但在作用机制方面有相似性，均依靠T细胞行使主要职能，但TCE不需要利用基因技术对T细胞进行改造，无需定制化且制作成本相对较低，更具有实际应用价值。 图注：CAR-T与TCE的作用机制对比 图片来源：博药  因此，TCE以其独特优势在市场上的关注度越来越高，目前不仅占据了全球双抗研发的半壁江山。并且随着其成药性愈发确定，其相较多种疗法的优势也在进一步放大，甚至在T细胞干预疗法中，对比CAR-T、TCR-T、TIL等机理疗法，也正在脱颖而出。  血液瘤 TCE双抗的过去  在过去很长一段时间里，TCE双抗的重点方向都是围绕着血液肿瘤在进行（或许现在也是），这一方面是由于血液系统肿瘤细胞可以直接暴露于T细胞之前，使得TCE双抗可以更好地行使作用；另一方面则是由于治疗过程中对B细胞与骨髓细胞造成的误伤，可以通过造血干细胞进行再补充，弱化其副作用。  当然，TCE双抗与Car-t类似的作用机制也导致其面临与Car-t相类似的局限性，比如T细胞浸润的局限性、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的阻碍、非肿瘤组织靶向的毒性风险与T细胞功能耗竭等，这也导致TCE在实体瘤方面的推进相对缓慢。  截至目前，全球获批上市的11款TCE双抗（一款退市）中，针对骨髓瘤、淋巴瘤等血液肿瘤的品种共有8款，占比72.7%（下图）。  数据来源：药智数据  其中，Lindis的catumaxomab虽是历史上第一款获批上市的TCE双抗，但最终折戟于商业化，无奈退市。因此，严格意义上，安进与百济神州的blinatumomab才是历史上第一款商业化成功的TCE双抗。 而从2014年到如今，整整十年的快速发展，血液肿瘤TCE双抗领域内也发生了不少变化，上市血液TCE产品从CD19逐渐演变至CD20、BCMA与Gprc5d的组合。  当然，随着越来越多血液肿瘤靶向端的新靶点的发现，在研血液瘤TCE方面则还有更多有潜力的组合亟待验证，比如在AML病例中高表达的关键靶点CD123，目前就有赛诺菲、Xencor、强生、赛诺菲等多家企业布局。  CD3xCD19 作为TCE领域严格意义上的第一款商业化产品，其肿瘤靶向端选择的是CD19，而CD19又高表达于大多数急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和B细胞淋巴瘤（在其他多数B细胞恶性肿瘤中表达较低），因此该组合下的主要适应症基本围绕淋巴细胞白血病进行。 数据来源：药智数据 目前，全球范围内CD3xCD19靶点组合仅有安进与百济神州的Blinatumomab获批上市，适应症为前体B细胞急性淋巴细胞白血病与急性淋巴细胞白血病等，而基于其优异的临床表现，其自2014年12月上市以来，全球销售额稳定增长，年增速保持在20%-55%，从2015年的0.8亿美元增长到2022年的5.8亿美元，年复合增长率达24.3%。2023年该产品销售额更是获得了大幅度增长，销售额达到了8.61亿美元。 数据来源：药智数据 而在研药物方面，CD3xCD19双抗的数量则相对较多，并且在该领域内中国Biotech企业占比较大，具有代表意义就有同润生物的CD3xCD19双抗CN201，其通过增加Fc段进行了结构优化，延长了药物的半衰期，可实现了每周一次输注（Blinatumomab需连续28天24h持续静脉输注），使治疗便捷性大幅提升。  而在双抗之外，国内布局CD19多抗的企业同样不少，恩沐生物、博锐生物、惠和生物与百利药业等知名Biotech企业就是显著代表，几乎占据了TCE血液肿瘤多抗的主导地位。  CD3xCD20 如果说CD3xCD19的组合是TCE双抗的先驱，那么CD3xCD20就是TCE双抗的发扬者，同时其也是该领域竞争最激烈的靶点组合，靶向B细胞来源的肿瘤细胞表面CD20抗原的特点，也导致其适应症清一色集中于淋巴瘤方向（细分领域有所不同）。 数据来源：药智数据 目前，CD3xCD20是获批上市TCE双抗中数量最多的组合，共有4款获批，包括罗氏的Glofitamab和Mosunetuzumab，艾伯维的Epcoritamab以及再生元的Odronextamab。 数据来源：药智数据  而在研板块，国内领域，相同靶点、相同适应症范围的产品布局不多，进入临床阶段的管线主要有康诺亚（CM-355）、天广实（MBS-303）嘉和生物（GB-261）、君实生物（JS203）和正大天晴（TQB2825）等。 BCMAxCD3  BCMA靶点主要表达于成熟B淋巴细胞及浆细胞表面，通过介导下游信号通路，对多发性骨髓瘤（MM）细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用，被视为治疗MM的极具潜力的抗原靶点。  BCMAxCD3双抗通过同时结合T细胞上的CD3受体与MM细胞表面高表达的BCMA，激活并重定向细胞毒性T淋巴细胞（CTL）至肿瘤细胞处以介导其死亡。 数据来源：药智数据 目前共有2款BCMAxCD3双抗获批上市，分别为强生/Genmab的Teclistamab以及辉瑞的Elranatamab，适应症均为治疗复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者。 数据来源：药智数据  国内布局BCMAxCD3双抗的Biotech亦有不少，其中具有代表意义的有岸迈生物（EMB-06）、智翔金泰（GR-1803）、康诺亚（CM336）等。  CD3xGprc5D GPRC5D是一种孤儿G蛋白偶联受体，不仅在MM细胞表面高表达，并且独立于BCMA特异性高表达，既可单靶向也可双靶向开发治疗药物，使得GPRC5D成为继BCMA后又一极具潜力的MM治疗靶点。 数据来源：药智数据 目前全球范围内仅有一款CD3xGRPC5D双抗获批上市，即强生/Genmab的Talquetamab，适应症为复发或难治性多发性骨髓瘤患者。 数据来源：药智数据  国内布局CD3xGRPC5D双抗的Biotech主要有维立志博（LBL-034）、齐鲁制药（QLS-32015）、正大天晴（TQB-2029）；布局GRPC5D三抗的Biotech主要有天广实生物（MBS-314）、先祥医药（SIM-0500）等。 自免 TCE双抗的现在  纵然，对于绝大多数企业而言，等待头部Biotech企业解决了创新技术的“成药性与商业化”问题后再入局，不失为最保险的方式，但同时这种模式下也导致企业很难获得先发优势，尤其是在如今创新药内卷的大行情之下。  同时，合适入局绝大多数情况下还需要考虑市场因素，如技术难点能否解决、人才缺口能否满足，融资人市场认可度等，因此选择一个合适时机入局，是绝大多数Biotech企业都在重点思考的内容。  今年4月，Georg Schett教授在Nature Medicine期刊发表了一篇TCE应用于自免疾病的研究论文，也正是这篇论文，让TCE双抗的市场导向发生重大转折，TCE双抗在自免疾病的潜力逐渐得到了市场的认可。  而从原理上讲，TCE双抗在自免疾病领域能引起市场关注，主要可归因于两者，一者是TCE双抗可更直接、更有效地清除B细胞，另一个则是自免疾病的临床需求正好与TCE双抗在肿瘤的局限性相匹配。  对于前者而言，由于自身免疫性疾病可以分为两种类型，一种是T细胞介导的免疫反应，另一种则是B细胞介导的免疫反应，前者主要为自身免疫反应过度损失自身组织，后者则是B细胞产生的自身抗体介导免疫反应，也是单抗、TCE双抗、CAR-T等疗法的主要作用点，类风湿关节炎就是最常见的疾病代表。  而单抗、TCE双抗与CAR-T等多种创新疗法，其作用机制就是通过各种手段清除B细胞，继而减轻自身免疫反应，以此达到疾病缓解的目的。而理论上，TCE双抗的作用更为直接，更深度、更持久的清除B细胞，达到持续治疗B细胞介导的自免疾病。  对于后者而言，由于TCE双抗在肿瘤领域的最大研发难题在于，如何合理控制CD3抗体的亲和力，如何找到最佳靶向杀伤和细胞因子释放之间的平衡。  以往经验告诉我们，过高的亲和力会导致对T细胞的招募能力过强，以至于治疗过程中会出现更多的细胞因子风暴，导致药物的安全性下降；而过低的亲和力又会导致药品的有效性不足，难以与多数其他疗法拉开差距，临床价值不够。  而自免疾病与肿瘤治疗不同，其现阶段的临床诉求主要围绕控制症状、减少炎症反应和延缓疾病进展进行，并非完全清楚所有的异常细胞，这一点上，正好与TCE双抗在肿瘤治疗上的局限性相匹配，在保证足够安全性的同时，也能让较低有效性的特点发挥作用。 数据来源：药智数据 截至目前，全球进入临床阶段的自免TCE双/多抗超过10款，其中多数适应症集中于系统性红斑狼疮与类风湿关节炎等疾病，而原研企业方面，海外MNC与国内Biotech所占比例将近。 数据来源：药智数据 海外药企方面，Cullinan Therapeutics、IGM Biosciences与Xencor是比较具有代表意义的企业。  IGM Biosciences是海外较早布局CD3双抗的企业，早期靶点较分散，同时涉及肿瘤与自免领域，后专注于自免领域，目前，在研管线中进展最快的是CD20xCD3双抗Imvotamab，系统性红斑狼疮与类风湿关节炎适应症均已进入临床I期。  Cullinan 作为海外另一家备受关注的TCE双抗Biotech，其CD19/CD3双抗CLN-978早前刚刚进入临床阶段，成为首个FDA批准自免适应症IND的CD19 T细胞衔接器疗法，其疗法最大的特点在于经工程改造可实现与CD19的极高亲和力结合（即便是CD19表达量极低的B细胞），另外其还含有一个与人血清白蛋白结合的单结构域抗体，以延长血清半衰期。目前，该创新疗法用于系统性红斑狼疮的适应症也已进入临床I期。  国内企业方面，神州细胞的SCTB35针对系统性红斑狼疮的适应症已经进入了临床I期，是所有国内在研自免TCE双抗中研究进度最快的产品，其次亿一生物与天劢源和的A-319也已进入了临床I期间，之后还有不少Biotech企业在该领域有所布局，如天广实生物的MBS-303、岸迈生物的EMB-06、惠和生物的CC-312。  实体瘤 TCE双抗的未来  虽说，自免疾病现阶段被认为是最适合TCE双抗的疾病领域，但最终自免疾病能否成为TCE双抗的最终讨论却并未得出结论，毕竟一方面自免市场适应症多以小而散的情况分布，无论是患者基数还是大适应症数量都没法与肿瘤相比，另一方面自免领域患者临床教育严重不足、支付意愿不高等特点也导致其短期内的市场天花板不高。  因此，在TCE双抗在研领域，国内大部分药企还是选择将TCE双抗的注意力瞄准在实体瘤领域。  截至目前，上市产品方面已有两款产品获批实体瘤治疗，分别是Immunocore的Tebentafusp（2022年1月）和安进的Tarlatamab（2024年5月）。 数据来源：药智数据 其中，Tebentafusp是一款CD3xPMEL组合的双特异性融合蛋白，可以借用T细胞杀伤gp100阳性的黑色素瘤细胞；而Tarlatamab同时靶向DLL3和CD3，可结合癌细胞上的DLL3和T细胞上的CD3，将T细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞，适应症为用于治疗在接受铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。  而在研TCE双/多抗方面，实体瘤适应症布局企业则数量庞大，虽疗法多处于早期阶段，却难掩其竞争激烈的现有局面。  据数据显示，全球领域实体瘤TCE双/多抗在研管线接近100余款。 数据来源：药智数据 就临床阶段分布而言，该领域最高临床阶段已达III期，共有两款产品，分别是安进与百济神州的AMG-509与友芝友生物与正大天晴的M-701；而实体瘤适应症阶段达临床II期的管线有25款，临床I期管线数量更多，共计65款产品。 数据来源：药智数据  从适应症方面来看，实体瘤TCE双/多抗中适应症为实体瘤的管线数量最多，其次是非小细胞肺癌、前列腺癌与胃癌，均有超过10款新药涉及；其次还有胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌与卵巢癌等多种大品种肿瘤均有不同数量的新药管线涉及。  但与此同时，对于TCE双抗在实体瘤的靶点组合与适应症选择上，海内外却存在一定程度上的差距，全球领域上占比较高的非小细胞肺癌与前列腺癌，国内企业布局并不多，仅有百济神州、岸迈生物、百利药业等几家企业专注于此。反而是在全球领域占比稍低的胃癌、乳腺癌等领域布局较多。  这一点上，可以看出国内Bioech的TCE双/多抗脚步显得十分激进，已经在少数癌种中占据了主导地位。  齐鲁制药、和铂医药与信达生物等企业选择靶向CLDN18.2与CD3，看重的就是CLDN18.2在胃癌中的高表达特性（在所有胃癌、胰腺癌患者中的阳性率可以达到近60%），因此这一类管线的适应症也几乎都是针对胃癌、胃食管癌与胰腺癌等上消化道肿瘤，其中齐鲁的QLS-31905与和铂医药的HBM-7022目前正处于临床II期阶段。 恩沐生物、友芝友生物与爱思迈生物等企业选择靶向HER2和CD3，主要针对HER2阳性耐药性乳腺癌患者，且均采用CD3低亲和力方式，降低T细胞活化所引发的细胞因子释放综合征的毒性。  时迈药业的CMD011与智康弘义的BC-3448选择靶向EGFR与CD3，是该领域仅有的两家国内Biotech企业，也是全球4家布局企业之一。 结语 新靶点、新机制  回顾最近半年的TCE双抗，为何恩沐生物一款临床II期的管线值得3亿美元的首付款；为何同润生物一款靶向CD19与CD3的双抗也能值得7亿美元现金首付款；为何近来MNC如此频繁地来中国进货TCE双抗？ 数据来源：药智数据  其实，表面的原因是中国创新药事业在全球范围内有了一定的知名度，MNC企业对中国创新药产品有了一定程度认可，但更深层次的原因，则是中国创新药从“中国新”转向“全球新”取得了初步成效，在TCE双抗这些个别领域，具备了探寻新靶点、新机制的能力，比如：  在传统血液瘤领域，同润生物可以通过结构优化实现药物半衰期的大幅延长。  在自免领域神州细胞可以做到系统性红斑狼疮研发第一梯队。 在实体瘤方向，和铂医药、恩沐生物、友芝友生物等企业可以不盲目跟风非小细胞肺癌与前列腺，转而专注胃癌、乳腺癌等还未被占领的市场。  或许，上述绝大多数Biotech企业终其一生都无法走向世界舞台与MNC抗衡，但要相信它们的创新疗法现在已经能获得MNC的关注，并且随着未来再生元、安进、艾伯维、阿斯利康、勃林格殷格翰、诺华、辉瑞、强生等跨国药企对该领域的关注持续增长，还会有更多优秀的TCE双抗走向世界舞台。 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 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