Nedosiran

一个新药IP能否成功，其最关键的因素无外乎两点，商业化与成药性。  以ADC为例，一方面截至目前全球（中美欧日）已有17款新药获批上市，另一方面Enhertu年销售额突破20亿美元，无论是成药性还是商业化均满足了相关条件，是新药领域成功的显著代表。  但同时，近年来迅速发展的“小核酸”领域，其IP成功的前提条件也已完备。  一方面，小核酸三巨头（ionis、alnylam与sarepta）负责解决小核酸成药性问题，利用偶联物、脂质纳米颗粒和生物材料解决了双链siRNA分子大，带电荷高，易生物降解等一个又一个局限性；  另一方面，诺华则率领MNC验证小核酸药物的商业化逻辑，上市产品销量与日俱增，2024年上半年业绩中，siRNA长效降脂针Leqvio的销量同比增速达137%，是在售药品中的增长之最。  很明显，小核酸领域已初具当初ADC爆发前的底层逻辑，有望成为继ADC之后的又一高景气前沿领域。 优势明显 资本推动国内小核酸领域爆发  所谓小核酸疗法，是基于中心法则，在基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的创新疗法，目前较为成熟的技术主要有ASO、RNAi两类。目前在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛，有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。 图注：核酸药物分类，图片来源：中信证券 现阶段，小核酸药物已在临床中初步展现出治愈疾病、替代现有疗法和填补空白适应症的能力，相继出现Leqvio 和Spinraza 等重磅品种。与现有疗法相比，小核酸疗法的优势主要体现在以下几点：  研发周期短：由于作用目标绕开了蛋白质翻译环节，原则上无需考虑蛋白质的复杂机构，只需要针对致病基因序列或者关键转录环节进行RNA片段设计，靶点筛选迅速，研发速度快。  治疗范围大：虽说小核酸药物的适应症大多集中在DMD等基因层面罕见病上，但理论上由于小核酸的成药性不受限于蛋白质，理论上可以适用于任何拥有mRNA的序列信息的遗传疾病和其他难治疾病。 效果持久：由于小核酸药物可以在体内被循环多次使用，因此药物的使用频率大幅下降，部分新药甚至能做到半年一次，这对于多数慢性病而言，无疑是提供了巨大的临床价值。  安全性高：小核酸药物给药剂量小、频率低，是天然存在的生物过程，可被生物降解，细胞毒性和免疫原性低，在mRNA层面进行干预，对基因组无影响。  耐药抗性高：由于抗体和小分子主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性。  而也正是因为上述核心优势，小核酸领域理想中能给医药领域带来的意义也越来越被重视，整体情况与早几年的抗体药物非常类似，就现阶段而言，国内小核酸领域无论是BD交易，还是融资领域的表现均极为亮眼。  就BD交易领域而言，仅2024年初，国内就有瑞博生物与舶望制药分别于德国勃林格殷格翰与诺华达成合作协议，目标直指小核酸创新疗法，交易金额达数十亿美元。 2024年小核酸领域融资详情（截止9月13日，点击查看大图） 数据来源：公开数据整理、药智数据 而在国内融资领域，截止目前，小核酸领域已出现了23起融资事件，融资金额总额近30亿元。其中，促成融资的主要因素除各biotech企业的创新技术平台外，上下游的原料药、CDMO、AI企业也在积极入局。 技术助力 国内企业跳跃式布局 回想当初Alnylam创立的那个年代，有魄力创立一家RNAi企业无外乎在70年代末或80年代初创办一家单克隆抗体治疗公司，是充满冒险的举动。  但如今，经过小核酸三剑客对路径的充分探索之后，领域内血液稳定性不佳、主动靶向性差、细胞内吞能力差等局限性，通过修饰与递送方面的技术革新已得到较好地解决，相关药物开发成功率骤升，截止目前已有多款新药上市，且收入稳步上升。 类型 药品名称 公司 2023年销售额（美元） 增速 ASO Spinraza lonis &Biogen 17.41 -3% Eteplirsen Sarepta 5.41 6% Golodirsen Sarepta 1.3 11% Viltepso Nippon Shinyalku 1.3 / Tegsedi lonis 0.3 16% Waylivra Qalsody lonis &Biogen 0.1 / Nedosiran 诺和诺德 / / eplontersen 阿斯利康&lonis / / siRNA Amvuttra Alnylam 5.6 494% Leqvio Alnylam &诺华 3.55 217% Onpattro Alnylam 3.55 -36% Casimersen Sarepta 2.7 28% Givlaari Alnylam 2.2 27% Oxlumo Alnylam 1.1 57% 核酸适配体 lzervay 安斯泰来 0.78 -3% 数据来源：公开数据整理 小核酸产业发展至今，其整体构成已初步完备，成员主要可以分为三种不同类型，其一是作为领域中流砥柱的头部biotech企业，其二是作为市场化主要推动力的MNC企业，其三则是进度追赶迅速的biotech后继者。 而对于国内小核酸产业而言，现阶段绝大多数biotech企业尚只是扮演“追赶者”角色，在源头技术创新领域与海外头部Biotech企业仍有较大差距。不过，在新药适应症布局上，国内企业却在开拓者的研究基础上，前瞻性地跳过了罕见病研发阶段，转而考虑病患基础更大、受众群体更广泛、临床需求更明确、未来趋势更明显的慢病领域发展。 对比海内外小核酸的适应症布局，除两者均作为重点发展的肿瘤领域外，国内对遗传性罕见病的布局不同于海外，进入临床阶段的管线占比仅7.8%，眼科等感觉器官的占比也比较类似，总体上，国内小核酸领域在代谢、感染与心血管等慢病领域的适应症研究比例则远高于海外。 企业 代表管线 专注领域 靶点 适应症 临床阶段 圣诺生物 STP-702 siRNA PA protein;M1 protein 流感病毒感染 注册申请 STP-122G siRNA Factor XI 血栓 临床I期 STP707 siRNA PTGS2;TGFB1 实体瘤 临床I期 科特拉尼 siRNA PTGS2;TGFB1 皮肤鳞状细胞癌;肝细胞癌 临床II期 舶望制药 BW-01 siRNA PA protein;M1 protein 心血管疾病;重度高甘油三酯血症 临床Ⅱ期 BW-03 siRNA PA protein;M1 protein 慢性乙肝 临床Ⅰ期 瑞博生物 考多西兰 cosdosiran siRNA CASP2 视神经病变;闭角型青光眼 临床Ⅲ期 RBD-4059 siRNA Factor XI 冠状动脉疾病;血栓栓塞;栓塞和血栓形成 临床Ⅱ期 RBD5044 siRNA ApoC-III 高脂血症 临床Ⅰ期 IONIS-GCGRRx ASO GCGR 2型糖尿病 临床Ⅱ期 天龙药业 YKYY-015 核酸偶联药物;siRNA PCSK9;ASGPR 原发性高胆固醇血症;混合型高脂血症 临床申请 CT102 ASO IGF1R 肝细胞癌;肝癌 临床Ⅱ期 君实生物+润佳医药 RP-910 siRNA PCSK9 心血管疾病;血脂异常 临床Ⅰ期 JS401 siRNA ANGPTL3 高脂血症 临床Ⅰ期 维亚臻生物 VSA-001 siRNA ApoC-III 脂蛋白脂肪酶缺乏症;重度高甘油三酯血症 临床Ⅲ期 VSA-003 siRNA ANGPTL3 原发性高胆固醇血症;混合型血脂异常;纯合子型家族性高胆固醇血症 临床Ⅰ期 VSA-006 siRNA HSD17B13 非酒精性脂肪性肝炎 临床Ⅱ期 海昶生物 HC-0201 ASO AKT1 肾细胞癌;胰腺癌;原发性肾细胞癌 临床Ⅱ期 HC-0301 ASO AKT1 肝癌;原发性肝癌 临床Ⅱ期 腾盛博药 VIR-2218 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 丁型肝炎病毒感染;肝炎;慢性乙肝;乙型肝炎病毒感染 临床Ⅱ期 恒瑞医药 hrs-5635 siRNA - 乙肝 临床Ⅱ期 信达生物 SGB-3908 siRNA AGT 原发性高血压;高血压 临床Ⅰ期 舶临医药 BW-00112 siRNA - 混合型血脂异常;血脂异常;重度高甘油三酯血症 临床Ⅱ期 正大天晴 TQA-3038 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 慢性乙肝;乙型肝炎 临床Ⅱ期 中天生物+合一生技 SNS812 siRNA SARS-CoV-2 SARS-CoV-2感染;2019冠状病毒病 临床Ⅱ期 圣因生物 SGB-3403 siRNA PCSK9 杂合子型家族性高胆固醇血症;高脂血症;低密度脂蛋白胆固醇;高胆固醇血症;动脉粥样硬化性心血管疾病 临床Ⅰ期 星曜坤泽生物 HT-101 核酸偶联药物;siRNA HBsAg 慢性乙肝 临床Ⅰ期 中美瑞康 RAG-17 核酸偶联药物;siRNA SOD1 SOD1基因突变肌萎缩侧索硬化症;肌萎缩侧索硬化 临床Ⅰ期 艾码生物 ER-2001 siRNA HTT 亨廷顿舞蹈症 临床Ⅰ期 靖因药业 SRSD-101 siRNA PCSK9 原发性高胆固醇血症;高低密度脂蛋白胆固醇血症 临床Ⅰ期 炫景瑞医药+炫景生物 RG002C0106 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 补体介导的原发性肾小球疾病;补体介导的继发性肾小球疾病 临床Ⅰ期 必贝特医药 BEBT-507 siRNA - 铁代谢紊乱 临床申请 浩博医药 AHB-137 ASO HBV 慢性乙肝 临床Ⅱ期 视航生物 SHJ-002 ASO miR-328 干眼症;角膜糜烂;近视 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据  其中，或许主要是考虑到小核酸疗法的长效性特点对于慢病患者的致命吸引力，从进入临床阶段的具体管线中来看，高血脂高血压、乙肝、MASH等热门慢性疾病则是国内企业的一致突破点。 就高血脂领域而言，由于越来越多长效降脂靶点的发现，以及Leqvio在降血脂方面取得的商业化成功，让越来越多人看到了小核酸药物在高血脂适应症方面的巨大潜力，近年来全球针对高血脂的小核酸新药越来越多，在国内领域血脂代谢领域的布局管线也是最多的，主要玩家包括瑞博生物的RBD5044、维亚臻生物的VSA-001、天龙药业的YKYY-015、舶临医药的BW-00112、圣因生物的SGB-3403、靖因药业的SRSD-101等；  就高血压而言， 虽然目前治疗方案已经相当成熟，但受限于患者服药依从性差等问题，导致绝大部分的高血压患者的血压控制并不达标，而siRNA药物可直接作用于降低血管紧张素原（AGT）的表达，不仅安全性、有效性俱佳，更关键的是效果持久（一针管半年），国内重点管线有信达生物的SGB-3908、瑞博生物的RBD-9079、圣诺医药STP-136G等；  就乙肝而言，常规核苷类药物只能抑制乙肝病毒的复制从而缓解炎症，无法治愈乙肝，而且需要终身服药。而小核酸疗法理论上可以达到清除HBsAg达到乙肝的功能性治愈，因此小核酸用于乙肝治疗的研究成为目前该领域最前景的治疗方式，目前除海外AHB-137、bepirovirsen研究较靠前外，国内领域的布局企业还有恒瑞、舒泰神、腾盛博药、齐鲁、舶望、正大天晴、星曜坤泽等相关产品。 就MASH而言，由于MASH发病机制未明，全球药企从各种可能成药的方向进行探索，而以礼来、勃林格殷格翰为代表的MNC们正在试图以小核酸来入局，MNC们在MASH赛道布局小核酸技术的热情不断升温，但其实MASH小核酸疗法的最大竞争对手并非自身，而在于近年来异军突起的GLP-1药物，国内相关布局企业尚不多，维亚臻生物VSA-006算是比较具有代表性的产品。 很明显，小核酸疗法之所以在慢病领域爆发如此大的能量，从作用机理上强调“从源头解决慢性病”，而从市场层面则主要是解决了慢病药物依从性的问题。  尽管现阶段来看，小核酸药物在全球领域的适应症仍以罕见病、遗传病为主，但国内小核酸领域已经将目光看向了更远的慢病市场，这无疑是更具前瞻性的市场判断，而这种跳跃式的产业布局也或许能让中国企业在小核酸领域实现弯道超车也说不定。 各司其职 环节发力是产业链的未来趋势 当然，上述所讲的内容大多集中在技术端，但新药绝不仅仅只有技术，产业端的问题对于企业而言同样重要。  虽然小核酸药物在理论上可靶向传统药物分子无法成药的靶点，理论上具有研发周期短、治疗范围大等多种优势，但其实，目前国内小核酸企业总体仍表现为研发风险高、研发进度慢的整体局面，这主要是由于人才与资金所致。  当然，这样的情况并非小核酸领域独有，而是广泛存在于绝大多数创新疗法领域，但至少未来很长时间内，小核酸biotech企业在没有大额BD交易的情况下，仅依靠融资来推动研发、推动商业化，理论上不太可能。所以，在小核酸领域的项目交易注定更加频繁与活跃，如以达成外部合作的形式与齐鲁制药、信达生物、君实生物、华东医药绑定，或许也是一个不错的选择。  另外，由于小核酸产业作为复杂且精细的创新领域，从上游核酸单体和试剂生产到下游的产品商业化环节，对于绝大多数企业而言，都很难独立完成，寻求多方势力的合作，才是现阶段的主流。比如中游环节利用CRO企业高度的技术创新和精细的工艺控制，以确保药物的有效性和安全性，下游环节，利用CDMO的研发、生产外包实现成本的降低，加速药物研发进程。  而博腾股份小核酸技术平台，可提供多种小核苷酸及其衍生物CDMO服务，并进行一站式开发和生产，旨在解决其CMC研发存在亟须解决的诸多难点与痛点。 未来展望  小核酸药物的未来发展，在经历成药性与商业化的双重验证之后，其增长趋势几乎已可以肯定。并且这个势头还会随着未来资源的逐渐倾斜，而越发明显。  对于国内现阶段的小核酸市场，一方面在资本市场的推动之下，越来越多技术性公司正在加速入局，导致整个小核酸疗法的市场盘越来越大，也越来越受关注，这对于整个产业链都是好事。  而另一方面，更难能可贵的是，国内头部小核酸企业未像早些年一般对海外创新技术进行跟随式布局，反而有意避开了竞争力与市场空间不大的罕见病、遗传病领域，转而下注各种“慢病”，这样前瞻性的行为既保证了国内企业在海外市场的差异化，也强调了中国新药研究思想的根本转变。  未来，资本、创新biotech、大型药企与CXO企业的行业组合，在强调“各司其职”的核心理念下，也必将能更快速、更高效、更性价比地推动整个小核酸产业进步，最终反哺相关企业业务迅速增长。  综合来看，小核酸药物极有望成为继小分子药物和抗体药物之后的第三代颠覆性新疗法，我们拭目以待。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

摘要：随着COVID-19大流行的结束，美国食品药品监督管理局（FDA）在2023年批准了55种新药，这一数字与过去五年授权的数量一致（平均每年53种）。因此，2023年在所有系列中是继2018年（59项批准）之后的第二大年度FDA收获。单克隆抗体（mAbs）继续是批准数量最多的药物类别，特别地，有12种获批，这个数字使其成为这一类别中最突出的一年。与2022年一样，2023年有五种蛋白质/酶获批。然而，没有抗体-药物偶联物（ADCs）被投放市场。关于TIDES（肽和寡核苷酸），2023年证明是一个壮观的年份，共有九项批准，分别对应五种肽和四种寡核苷酸。天然产物继续是药物开发的最佳灵感来源，市场上有10个新产品。今年收获的三种药物是聚乙二醇化的，这可能表明聚乙二醇化作为增加药物半衰期的方法在2013年peginesatide撤出市场后正在回归。遵循近年来的趋势，2023年授权了两种双特异性药物。与前几年一样，大多数药物中都含有氟和/或N-芳香杂环。在此，基于它们的化学结构，专门分析了FDA在2023年批准的55种新药。它们被分类如下：生物制剂（抗体、蛋白质/酶）；TIDES（肽和寡核苷酸）；组合药物；聚乙二醇化药物；天然产物；氮芳香杂环；含氟分子；以及其他小分子。 1.分析 一年前，在COVID-19大流行之后，我们开始了一种新的“常态”。幸运的是，今年（2023年），我们可以确认这样一种情况：在许多国家，这种疾病像流感一样被治疗，而流感每年也会导致全球大量死亡。大流行的一个重要成果是确立了mRNA技术，用于开发其他疾病（如癌症）的疫苗。这一进展伴随着寡核苷酸作为新化学实体（NCE）药物的初步崛起，可能表明制药行业在核苷酸方面正在进入一个新时代。 2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了55种新药。这是继2018年59项批准之后的第二高数量。今年的数字回应了去年我们分析2022年FDA授权的37种药物时提出的一个问题。与前几年[2018年接受59种药物，2019年48种，2020年53种，2021年50种]相比，这个相对较低的数字可以被视为暂时的故障，而不是COVID-19大流行的结果。事实上，大流行加强了制药行业，正如批准的大量药物和在管道中的药物所显示的。 今年批准的55种药物分为17种生物制剂（2018年、2019年、2020年、2021年和2022年分别为17、10、13、14和15）、9种TIDES（2023年为5种肽和4种寡核苷酸，而2018年为1和3；2019年和2020年为3和2；2021年为8和2；2022年为4和1），以及29种所谓的小分子，总共38种NCEs（TIDES和小分子）（图1）。在生物制剂和NCEs的分布中，2023年可以被视为一个标准年份，有17种生物制剂，而过去五年的平均数为14，38种NCEs，而同一时期平均为36。2023年，生物制剂占所有药物的30%，而在过去五年中，这个数字大约为28%（总共247种药物中的69种生物制剂）。此外，生物制品评估和研究中心（CBER）在2023年增加了22项新的生物制品许可申请批准，几乎是2021年（13）和2022年（12）注册的两倍，包括几种疫苗，用于呼吸道合胞病毒、基孔肯雅病毒、脑膜炎球菌A、B、C、W和Y等。 在此，基于它们的化学结构，专门分析了FDA在2023年批准的55种新药。为了保持手稿的流畅性，我们尽量减少了参考文献的数量。更多信息可以在参考文献[1]中获得。 图1. FDA在过去25年批准的药物（新化学实体和生物制剂）。经参考文献[2]许可改编。版权所有2023年，版权属于MDPI。 2.讨论  表1显示了2023年批准的17种生物制剂，其中12种是单克隆抗体（mAbs），这代表了这类药物最好的一年，5种是酶/蛋白质（表1）。 关于生物制剂，并且遵循近年来的趋势，2023年见证了两种双特异性mAbs的批准。这些药物可以同时结合一个抗原上的两个不同的表位或两个不同的抗原。在这方面，glofitamab-gxbm（ColumviTM），一种双特异性CD20导向的CD3 T细胞参与剂，以及elranatamab（ElrexfioTM），它针对BCMA（多发性骨髓瘤细胞上的蛋白质）和CD3（免疫系统T细胞上的蛋白质）的授权。2022年，有三种批准的生物制剂显示了双特异性[telistamab-cqyv（TecvayliTM）、faricimab-svoa（VabysmoTM）和tebentafusp-tebn（KimmtrakTM）]，而2021年只有一种被批准[amivantamab-vmjw（RybrevantTM）]，2018年[emicizumab（HemlibraTM）]和2014年[blinatumomab（BlincytoTM）]。 去年，我们强调了围绕阿杜卡努单抗-avwa（AduhelmTM）的争议，该药于2021年获批用于治疗阿尔茨海默病，但其有效性受到讨论。在2023年，勒卡尼单抗（LeqembiTM）已获批针对相同目标。这种药物由Biogen开发——与生产阿杜卡努单抗-avwa的公司相同——并与卫材公司联合开发。 mAbs继续是获批最多的药物类别，占今年FDA批准的所有药物的22%（12/55）。在2022年，这些药物占24%（9/37）。与往年一样，癌症是mAbs的主要靶点。然而，延续前几年的趋势，mAbs已获批用于其他靶点，如阿尔茨海默病、牛皮癣、呼吸道合胞病毒、溃疡性结肠炎和重症肌无力，从而扩大了这些具有挑战性药物的应用范围。 2023年在抗体-药物偶联物（ADCs）批准方面打破了连续性，因为没有一个获得授权，这与前几年多达14种此类药物获得FDA批准的情况形成对比。 今年，三种酶替代疗法获得了绿灯。Velmanase（LamzedeTM）是首个获批用于治疗α-甘露糖苷病非中枢神经系统表现的疗法。Pegunigalsidase alfa（ElfabrioTM）是一种聚乙二醇化、交联、化学修饰的重组人α-半乳糖苷酶A酶，用于治疗法布里病。最后，Cipaglucosidase alfa atga（PombilitiTM）为治疗庞贝病提供了α-葡萄糖苷酶的外源性来源。 TIDES（寡核苷酸和肽），尽管它们属于化学实体类别，但通常显示出与生物制剂类似的结构复杂性。TIDES是化学合成的，其特征和监管机构允许的杂质概况与小分子所需的相似，从而使其进入市场成为一个真正的挑战。2023年，九种TIDES（五种肽和四种寡核苷酸）已获批，占今年授权的所有药物的16%（9/55）——与2022年（15%）几乎相同（5/37）——从而强化了这些药物的重要性。按照我们这些年度报告的惯例，我们将具有高氨基酸或肽键存在的肽模拟物视为肽。 在过去几年中，FDA和其他监管机构批准的肽呈现出双重趋势。一方面，已经授权大型线性肽，含有30多个氨基酸，其最佳代表是2022年批准的tirzepatide（MounjaroTM），用于治疗2型糖尿病和肥胖症。另一方面，通常含有非蛋白质氨基酸的中等大小的环肽。在这两种情况下，都有脂肪酸或/和聚乙二醇（PEG）结构单元以增加药物的半衰期。2023年，批准了三种具有这些特点的环肽。 Zilucoplan（ZilbrysqTM）（图2）被推荐用于治疗成年抗乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力患者。Zilucoplan结合到蛋白质补体成分5（C5）并抑制其裂解成两个片段。它是一个侧链到侧链同源二聚环肽，主骨架由15个氨基酸组成，全部为L-构型。环状结构位于N-末端部分，位于Lys和Asp残基的侧链之间。C-末端部分的一个Lys残基带有一个大PEG和脂肪结构（棕榈酸）的侧链，通过γ-Glu残基连接。通过γ-Glu残基连接的脂肪酸组合以延长体内半衰期，在其他肽中也有存在，包括liraglutide、semaglutide和tirzepatide，它们都是近年来批准的。Zilucoplan的骨架包含几种非蛋白质氨基酸，如NMe-Asp、叔丁基甘氨酸或叔亮氨酸、aza色氨酸和环己基甘氨酸。N-末端被酰化，C-末端是一个自由羧基。 图2. Zilucoplan的结构（蓝色，非蛋白质氨基酸；红色，γ-酰胺键）。 Motixafortide（AphexdaTM）（图3）已获批用于治疗多发性骨髓瘤。它是一种造血干细胞动员剂和CXCR4拮抗剂。Motixafortide是由两个Cys残基之间的二硫键形成的14氨基酸环异源二聚肽。它是一个阳离子肽，含有四个Arg和两个Lys残基。此外，它还含有两个Cit残基和一个萘基丙氨酸。N-末端以p-氟苯甲酰形式存在，C-末端被酰胺化。 图3. Motixafortide的结构。 Rezzayo（RezafunginTM）（图4）是一种抗真菌药物，属于棘白菌素家族，用于治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。它是一个半合成的六肽侧链，尾部是一个同源二聚环肽。它是一个高度羟基化的肽，除了含有两个Thr残基外，还含有羟脯氨酸（2）、羟鸟氨酸和羟基酪氨酸残基。Orn衍生物的侧链含有一个胆碱基团。环由羟脯氨酸的C-末端和Orn的δ-氨基形成。N-氨基以戊氧基苯基苯甲酰胺的形式存在。 图4. Rezzayo的结构。 Trofinetide (DaybueTM)（图5）是一种口服三肽，包含两种蛋白质氨基酸，甘氨酸(Gly)和谷氨酸(Glu)，以及α-甲基脯氨酸的一个残基，用于治疗雷特综合征。它是胰岛素样生长因子1蛋白N末端三肽(Gly-Pro-Glu)的甲基化类似物。 图5. Trofinetide的结构。 延续去年的趋势，今年批准了一种用于前列腺癌正电子发射断层扫描（PET）成像的放射性药物。Flotufolastat F-18 (PoslumaTM)（图6）是第四个获批的靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的PET成像药物，继2022年的镥(177Lu) vipivotide tetraxetan (PluvictoTM)，2021年的piflufolastat F-18 (PylarifyTM)，以及2020年的Ga-68 PSMA-1。 图6. Flotufolastat F-18的结构。 Flotufolastat F-18的化学结构与之前基于Glu和Lys的尿素的PSMA靶向药物不同。在今年的药物中，尿素由两个Glu残基的α-氨基形成，这些残基连接到一个DOTAGA复合物，该复合物与非放射性的Ga和放射性的F-18通过一个由四个残基组成的连接链共价结合到硅基团上：D-Orn、D-Lys、琥珀酸和D-二氨基丙酸（Dap）。 随着今年FDA批准了四种基于寡核苷酸的药物，现在共有19种此类药物可用，其中16种自2016年以来出现，标志着寡核苷酸作为药物的新时代。 Nedosiran (RivflozaTM)（图7）被推荐用于治疗原发性高草酸尿症。它是一种双链小干扰RNA（siRNA），包含四个N-乙酰-D-半乳糖胺（GalNAc）残基，负责在肝细胞中靶向乳酸脱氢酶A（LDHA）。Nedosiran由正义链和反义链中的36个和22个核糖核苷酸组成。它总共有六个硫代磷酸键。 图7. Nedosiran的结构。 除了GalNAc残基外，Nedosiran还含有19个2'-F-核糖核苷酸以提高双链的稳定性。其余的核糖核苷酸是2'-甲氧基。 2023年批准的其他寡核苷酸是单链反义寡核苷酸。Tofersen (QalsodyTM)（图8）用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）。它包含15个硫代磷酸键，由20个核苷酸组成：10个甲氧乙氧和10个脱氧核苷酸。 图8. Tofersen的结构。 Eplontersen (WainuaTM)（图9）适用于治疗转甲状腺素介导的淀粉样变性。它包含11个硫代磷酸键；同样由20个核苷酸组成（10个甲氧乙氧和10个脱氧核苷酸）；并以三价N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）[增强稳定化学（ESC）]结尾，这促进了药物通过肝细胞的结合和内化。这种系统存在于许多最近上市的寡核苷酸中。 图9. Eplontersen的结构。 最后，Avacincaptad pegol (IzervayTM)（图10）被推荐用于治疗年龄相关性黄斑变性。这个包含39个核苷酸的修饰型寡核苷酸适配体，采用了一个倒置的胸腺嘧啶核苷酸来封闭3'端，2'-氟(21)，以及O-甲基(14)修饰的核苷酸，连同羟基核苷酸(3)。它以两条PEG链终止，每条含有大约485个单元。这些修饰延长了药物在体内的半衰期。Avacincaptad pegol 作为一种针对补体C5的化学抗体发挥作用，并抑制补体C5裂解为其两个片段——这与今年也获批的肽类药物zilucoplan的作用机制相似。 图10. Avacincaptad pegol的结构。 今年，FDA还批准了三种含有一种以上活性药物成分(API)的药物。XacduroTM（图11）含有舒巴坦和杜洛巴坦，用于治疗由鲍曼不动杆菌-钙乙酸复合体引起的细菌性肺炎。舒巴坦是一种β-内酰胺类抗菌药物和β-内酰胺酶抑制剂，杜洛巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂。 图11. Xacduro IM中包含的舒巴坦和杜洛巴坦的结构。 舒巴坦最初于1986年获批，并且已经与安吡西林联合使用。PaxlovidTM（图12）含有奈玛特韦和利托那韦，已正式获批用于治疗轻至中度COVID-19，以避免病情发展为重症。这种药物已经在2021年和2022年在美国及其他国家分别获得了紧急授权，用于此目的。关于其有效性以及最有可能对这种治疗敏感的COVID-19变体，一直存在一些争议。 图12. PaxlovidTM中包含的奈玛特韦和利托那韦的结构。 奈玛特韦是一种蛋白酶抑制剂，用作抗病毒药物。利托那韦（NorvirTM）于1996年获批，也是一种蛋白酶抑制剂，作为抗逆转录病毒药物与其他药物联合使用，用于治疗HIV/AIDS和丙型肝炎等。2014年和2015年，利托那韦、奥比他斯韦和帕利他普韦与达沙布韦或利巴韦林联合使用，被批准用于治疗丙型肝炎病毒。在PaxlovidTM中，利托那韦通过抑制细胞色素酶的代谢减慢了奈玛特韦的代谢，从而加强了奈玛特韦的作用，后者是主药。DefencathTM（图13）含有牛磺赖氨酸，一种噻嗪啉类抗菌化合物，以及肝素，一种抗凝血的糖胺聚糖聚合物。它被用作中心静脉导管灌注的导管锁定溶液。牛磺赖氨酸源自牛磺酸，这是一种内源性氨基酸。 图13. DefencathTM中包含的牛磺赖氨酸和肝素的结构。 2016年至2023年间，FDA共批准了22种组合药物。这个数字说明了这种策略在药物发现中的重要性，它经常利用监管机构已经批准的“旧”药物。 天然产物是开发新药的最重要灵感来源之一。除了上述的生物制剂、TIDES、舒巴坦、牛磺赖氨酸和肝素，今年FDA批准的另外六种药物在天然产物领域找到了它们的根源。 Bexagliflozin (BrenzavvyTM) 和 Sotagliflozin (InpefaTM)（图14）是两种相关的钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。 图14. Bexagliflozin和Sotagliflozin的结构。 前者已被授权用于与运动和相应的饮食结合，改善2型糖尿病成人的血糖控制。相比之下，Sotagliflozin仅在今年获得FDA批准，用于降低心力衰竭死亡风险。然而，在欧洲，Sotagliflozin（ZynquistaTM）在2019年被批准用于治疗1型糖尿病，但在2022年被撤回。FDA拒绝了将其与胰岛素联合用于治疗1型糖尿病的批准。 Zuranolone (ZurzuvaeTM)和Agamree (VamoroloneTM)（图15）属于类固醇家族，分别被批准用于治疗产后抑郁症和杜氏肌营养不良症。 白桦三萜（FilsuvezTM）（图14）可以被视为典型的天然产物药物，因为它们是由五环三萜混合物组成的植物药物质：波杜林（72-88%）、羽扇豆醇（2.4-5.7%）、白桦酸（2.6-4.2%）、赤藓糖醇（0.5-1.2%）和齐墩果酸（0.3-0.8%）。它们用于局部凝胶，指示用于治疗伴有连接性和营养不良性表皮松解症（JEB和DEB）的部分厚度伤口。这是首次批准用于与JEB相关的伤口治疗，JEB被认为是一种罕见病。 Omaveloxolone (SkyclarysTM)（图14）被推荐用于治疗弗里德希共济失调症。FDA已授予Omaveloxolone孤儿药、快速通道、优先审评和罕见儿科疾病指定。 图15. Zuranolone、Agamree、Betulin（桦木三萜的主要成分）和Omaveloxolone的结构。 类固醇和三萜是最重要的基于小分子的药物类别，这一点从它们年复一年的批准情况中可以看出。 每年，我们都强调氟（F）在药物发现领域的重要性，2023年也不例外。因此，除了两种肽（Motixafortide和Flotufolastat F-18）、两种寡核苷酸（Nedosiran和Avacincaptad pegol）、作为PaxlovidTM一部分的Nirmatrelvir以及Omaveloxolone之外，还有八种含有氟的活性药物成分（API）获得了批准。因此，25%（14/55）的所有获批药物含有氟，如果从计算中排除生物制剂，这个数字上升到37%（14/38）。 可能最简单的，但也是最有趣味的含氟药物之一是全氟己基辛烷（MieboTM）（图15）。这种半氟代烷烃用于治疗干眼症。氟的存在使烷烃可以作为药物。 Repotrectinib（AugtyroTM）（图15）是今年唯一获批用于治疗非小细胞肺癌的大环内酯类药物。它是一种原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS1和肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRKs）TRKA、TRKB和TRKC的抑制剂。 Lotilaner（Xdemvy IM）（图15）是一种抗寄生虫药物，用于治疗由微小螨虫Demodex寄生引起的眼睑炎症。它在一个扩展的多杂环结构中包含两个CF3基团，这是其他含氟药物的共同特征。 有三种药物含有CF3基团（图16）。Pirtobrutinib（JaypircaTM）适用于治疗套细胞淋巴瘤。它是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，作用于B细胞淋巴细胞的增殖和存活。除了CF3基团外，Pirtobrutinib还含有一个F-苯基。Leniolisib（OenjaTM）是另一种激酶抑制剂，用于治疗活化的磷脂酰肌醇3激酶δ综合征。Etrasimod（VelsipityTM）是一种免疫调节剂，推荐用于治疗溃疡性结肠炎。 图16. 含氟活性药物成分的结构：全氟己基辛烷、Repotrectinib、Lotilaner、Pirtobrutinib、Leniolisib、Etrasimod、Nirogacestat和Fezolinetant。 Nirogacestat（OgsiveoTM），含有二氟苯基，是一种选择性γ-分泌酶抑制剂，用于治疗腹膜瘤。最后，Fezolinetant（VeozahTM）适用于治疗由更年期引起的血管运动症状（热潮红）。 七种含氟药物中的六种，以及Paxlovid IM中的Nirmatrelvir和Ritonavir，可以被视为扩展的多杂环化合物，其中氮（N）作为主要的杂原子。除了这九种API外，还有九种属于同一组的药物，占所有获批药物的33%（18/55）（图17）。 图17. 含氮扩展多杂环结构的药物Quizartinib、Momelotinib、Zavegepant、Gepirone、Sparsentan、Capivasertib、Iptacopan、Fruquintinib和Ritlecitinib的结构。 Quizartinib (VanflytaTM) 是这类分子的一个典型例子，适用于治疗急性髓系白血病。它是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向原癌基因FLT3或CD135。 Momelotinib (OjjaaraTM) 是一种用于治疗骨髓纤维化的Janus激酶抑制剂。与前一种药物一样，它在一端含有吗啉基团。 Zavegepant (ZavzpretTM) 是一种降钙素基因相关肽受体拮抗剂，适用于治疗偏头痛。 Gepirone (ExxuaTM) 是新药上市难度的一个明显例子。它最初于1986年合成，在2023年获得FDA批准用于治疗重度抑郁症之前曾三次被拒绝。Gepirone是5-HT1A受体的部分激动剂，其一种代谢物是α2-肾上腺素受体拮抗剂。 Sparsentan (FilspariTM) 是今年唯一获批的磺胺类药物，适用于治疗原发性IgA肾病。Sparsentan是内皮素和血管紧张素II受体拮抗剂。 Capivasertib (TruqapTM) 与氟维司群（FaslodexTM）联合用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的转移性乳腺癌患者。 Iptacopan (FabhaltaTM) 是一种补体因子B抑制剂，获批用于阵发性睡眠性血红蛋白尿。 Fruquintinib (FruzaqlaTM) 是一种激酶抑制剂，适用于治疗转移性结直肠癌。 Ritlecitinib (LitfuloTM) 是一种激酶抑制剂，作用于Janus激酶3和酪氨酸激酶，用于治疗严重脱发（斑秃）。 Palovarotene (SohonosTM) 和Daprodustat (DuvroqTM)（图17）也至少含有一个N-杂环。前者适用于减少成人和儿童进行性纤维性骨化病患者新异位骨化的体积。它是一种高选择性视黄酸受体γ（RARγ）激动剂。Daprodustat是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，适用于治疗慢性肾病引起的贫血。 Elacestrant (OrserduTM)（图18）是一种雌激素受体拮抗剂，获批用于治疗乳腺癌。 图18. Palovarotene、Daprodustat和Elacestrant的结构。 3.  结论和展望  COVID-19是过去三份报告的主要内容。自COVID-19大流行宣布以来，这是第一份COVID-19缩写仅在边缘上出现的报告。2023年，它仅出现在PaxlovidTM上，该药物含有Nirmatrelvir和Ritonavir作为API，并且已由FDA正式批准用于治疗有高风险发展为严重疾病状态的个体。2022年，PaxlovidTM只获得了紧急授权。关于COVID-19的一个乐观结论是，它将继续与我们同在，但像普通流感一样，不会对大多数接种疫苗后能更好地从感染中恢复过来的人口构成重大高风险。 前几年批准的几种药物，即肽类药物Tirzepatide (MounjaroTM 和 ZepboundTM) 和 Semaglutide (OzempicTM, RybelsusTM, WegovyTM)，在2023年成为“热门话题”。虽然MounjaroTM、OzempicTM和RybelsusTM用于治疗糖尿病，但ZepboundTM和WegovyTM适用于抗击肥胖这一无声的大流行。由于在电影明星中的受欢迎程度，Semaglutide被称为“好莱坞药物”。的确，广泛的受欢迎导致了糖尿病患者缺乏Semaglutide。ZepboundTM和WegovyTM的成本大约为每周300美元，并且认为需要三年的治疗。我们相信读者会对此提出道德和伦理问题，这些问题的答案超出了本报告的目的。 与这两种药物相关的是，几种具有类似靶点的新药正在完成临床阶段，并预计将在未来几个月内获得批准。其中，我们可以引用Retatrutide，这是第一个GLP-1、GIP和GCGR受体的三重激动剂（Tirzepatide是双重激动剂（GLP-1和GIP），Semaglutide只是GLP-1激动剂），以及Mazdutide、Pemvidutide、Cagrilintide和Survodutide等。这类药物无疑将继续在未来的报告中出现。 图19显示了今年基于药物化学结构的FDA批准情况的细分。 图19. 根据化学结构分类的2023年FDA批准的药物（药物可以属于多个类别）。经参考文献许可改编。版权所有2022年，版权属于MDPI。 总体而言，2023年在新药批准（55种）方面是非凡的一年，仅次于2018年，后者批准了59种。2018年和2023年在生物制剂（17种）接受数量上共享首位。单克隆抗体（mAbs），在2023年有12项批准，再次成为获得批准最多的药物类别。两年前，我们将“2021年度药物”的荣誉称号授予了阿杜卡努单抗-avwa（AduhelmTM），这是FDA批准的第一种直接针对与阿尔茨海默病相关的生物学治疗。由于对其有效性的怀疑，它尚未在市场上巩固。然而，今年，同一家公司Biogen联合Eisai推出了勒卡尼单抗（LeqembiTM），它有相同的目标。今年没有ADC药物被加入列表，使得这些药物的可用数量稳定在14种。 再次，TIDES凭借9种新药（5种肽和4种寡核苷酸）继续成为一个重要的药物类别。值得强调的是Nedosiran（RivflozaTM），它含有58个核苷酸，具有内在的合成难度。批准的寡核苷酸数量之高为这类药物在未来几年内更多成员进入市场打开了大门。 将生物制剂和TIDES合计，共有26种药物，占所有批准药物的近50%，这对所谓的小分子药物不利，后者几年前占所有进入市场的药物的80%以上。 今年，批准了三种聚乙二醇化药物：酶聚乙二醇化加拉司德酶α（ElfabrioTM）；肽类药物Zilucoplan（ZilbrysqTM）；以及寡核苷酸药物Avacincaptad pegol（IzervayTM）。2022年，只有含有两个miniPEG侧链的肽类药物Tirzepatide（MounjaroTM）获得授权。2021年，有五种获批药物进行了聚乙二醇化。 今年的批准可能标志着聚乙二醇化药物在2013年Peginesatide撤出市场后的回归。 2022年，有四种药物显示出双特异性，2023年，两种mAbs [glofitamab-gxbm（ColumviTM）和elranatamab（ElrexfioTM）]反映了这类药物日益增长的重要性。自2014年以来，已有九种双特异性药物获得批准。组合药物的趋势类似，2023年有三项批准，与前两年的数量相似（2022年三项，2021年四项）。 天然产物，凭借10项FDA批准，继续成为药物开发的重要灵感来源。其中四种产品属于类固醇类别，这是市场上最常见的类别之一。含N-芳香杂环和含氟药物的存在仍然是一个常数，在许多情况下，同一分子中存在两种动机。 总体而言，今年的药物授权（图19）与过去两年（2022年的图20和2021年的图21）的比较显示了非常相似的分布，生物制剂和TIDES的持续增长以小分子药物为代价。这些观察结果反映了一个成熟行业的既定趋势。 图20. 类似于2022年的图19，已获得参考文献的许可。版权所有2023年，版权属于MDPI。 图21. 类似于2021年的图19，已获得参考文献的许可。版权所有2022年，MDPI。 肿瘤学继续是FDA批准药物的主要适应症，其次是传染病、罕见病，以及其他如皮肤科和性传播疾病。激酶抑制剂也是最常见的作用机制。 我们授予“2023年度药物”的荣誉称号给Lecanemab（LeqembiTM），因为它为抗击一种影响全球大量人口的疾病带来了巨大的期望。 总之，我们对制药行业在未来几年的前景持乐观态度。单克隆抗体、肽和寡核苷酸作为活性药物成分的巩固扩大了新药的范围。在未来几年，我们还预计中国制药工业制造的首批药物将投放市场。 然而，我们不得不再次指出一个负面的问题，那就是许多这些新药的价格达到了五位数甚至六位数，这对于大多数人群来说是负担不起的。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。