VAV1 targeting medicine(Monte rosa)

诺华将先期支付1.5亿美元，以获得Monte Rosa针对VAV1的分子胶降解剂的全权独家开发权益，包括共同推进MRT-6160项目，该候选药物已在临床1期显示出了在免疫介导疾病治疗方面的潜力。 周一，诺华成为最新一家涉足分子胶领域的大型制药公司，与Monte Rosa Therapeutics签署了独家开发和商业化协议，瞄准免疫疾病市场。 根据协议，诺华将以1.5亿美元的预付款获得MRT-6160和其他VAV1分子胶降解剂的开发、制造和商业化的全球独家权利，并承诺将从临床2期开始，在后续的开发、监管以及销售累计投入21亿美元。而Monte Rosa还将有资格获得美国以外销售的分级特许权使用费。 MRT-6160目前正在健康志愿者中进行临床1期单剂量递增和多剂量递增研究。Monte Rosa需继续完成这一1期研究，诺华则从临床2期开始负责MRT-6160的开发。除此之外，Monte Rosa还将参与MRT-6160的3期研究，双方将共同承担MRT-6160在美国生产和销售所产生的利润及损失。 诺华生物医学负责人Fiona Marshall在一份声明中表示，就分子胶降解剂在免疫学应用领域取得的早期进展能与Monte Rosa展开合作感到兴奋。 Fiona Marshall表示：“我们期待推进MRT-6160，并进一步了解其为一系列免疫介导疾病患者提供新的治疗方案的潜力。” 分子胶是一种迅速兴起的疗法，它与泛素连接酶结合，泛素连接酶可以标记特定蛋白质进行降解。分子胶还能寻找并结合靶蛋白，使连接酶更接近特定的致病蛋白，而致病蛋白又被细胞的内部机制破坏。 MRT-6160的靶蛋白是VAV1，根据Monte Rosa官网显示， VAV1是参与T细胞和 B细胞级联的关键信号蛋白。早期研究表明，停用VAV1可显著减少细胞因子的分泌，而细胞因子是免疫反应的核心。MRT-6160的作用机制赋予其具有治疗免疫介导和自身免疫性疾病的潜力。 其他大药企最近也布局了分子胶领域。其中武田制药于2024年5月与中国达歌生物签署了一项价值12亿美元的合作，以开发用于癌症、神经科学、炎症疾病的多个靶点的新型分子胶降解剂。 2023年9月，罗氏以高达20亿美元投资了Orionis Biosciences的分子胶平台，以此来实现癌症和神经退行性疾病治疗这一挑战性目标。 此外诺和诺德也在2024年2月投入15亿美元用于获得Neomorph平台使用权，用于推进心血管、罕见病的治疗。 参考资料：Biospace 内容来源：一度医药 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

炎症是免疫系统对损伤和感染的一种生理反应。在这一过程中，免疫系统发出信号，免疫细胞被激活去修复受损的组织，以免受病毒、细菌等的感染。然而，不适当的激活也可致病。慢性炎症就是一些疾病的主要原因，包括类风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病IBD、银屑病等。尽管近年来免疫治疗领域的兴起，使得治疗这些疾病有了进展，但仍有非常大未满足的医疗需求。在目前的治疗领域中，靶向细胞内蛋白酪氨酸激酶（PTKs）的口服小分子药物占据着半壁江山。如：Janus kinase。然而许多的细胞内蛋白质，要么缺乏可靶向的结合位点、要么缺少通过蛋白质与蛋白质或DNA间的相互作用而发挥作用，导致无法成药。其中有这样一种分子——VAV1，凭借着兼具鸟苷酸交换因子和参与GEF非依赖性信号通路的支架蛋白的功能，成为T和B细胞介导的疾病的候选治疗靶点。2024年7月25日，Trends in immunology发表一篇文章，介绍了VAV1作为自免和慢性疾病中靶点的潜力（图1），小编为大家带来相关的内容介绍： 图1 托法替尼：首款用于治疗类风湿关节炎的 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂  什么是VAV1 VAV1是Vav家族的一员，Vav家族是一组信号转导蛋白，是作为Rho亚家族GTP酶的磷酸化依赖性的GDP/GTP交换因子(GEF)和衔接子分子，在脊椎动物中，该家族由三个成员组成——Vav1、Vav2，Vav3。Vav1主要在人造血干细胞编码表达GEF，包括T细胞、B细胞、单核细胞、自然杀伤(NK)细胞、粒细胞和树突状细胞，而家族成员VAV2和VAV3更普遍地表达。然而，VAV1的多结构域结构对其激活和功能至关重要，不同的结构域调节VAV1 GEF依赖性和非依赖性活性以及随后的下游信号传导（图2）。 图2 Vav家族蛋白结构 Vav1在人T细胞上的作用 关于VAV1的功能，研究者首先发现Vav1-/-小鼠具有严重的T细胞发育缺陷，其中包括胸腺和外周T细胞数量的显著减少，相反，Vav2–/–,Vav3–/–和Vav2–/–/3–/–的小鼠模型的T细胞发育是正常的，便可说明Vav1在T细胞发育中的关键作用；其次，Vav1对T/B细胞中的信号转导也有影响，例如：Vav1-/-CD4+Th细胞显示出IL-4的表达缺陷。此外通过CRISPR screening方法发现，VAV1在基因组中的缺失将会具体影响： 1、Jurkat细胞中TCR介导的活化，如影响一种经典的淋巴细胞活化标志物CD69的上调。 2、TCR介导的细胞因子分泌，如IL-2和IFN-γ。 3、TCR介导的细胞增殖。 综上，这些结果进一步验证了VAV1在TCR介导的活化和T细胞效应功能中的关键作用。鸟苷酸交换因子非依赖性与依赖性功能 Vav1在GEF非依赖通路中作为支架蛋白发挥作用。因为从表达GEF失活的小鼠中分离淋巴结T细胞，在体外显示出正常的TCR介导的钙离子释放和NFAT通路的激活；相反，用保留GEF活性的VAV1 N末端截短突变体，去转染人Vav1缺陷型J.Vav1 T细胞，由于不能与磷脂酶C-γ（PLC γ）1相互作用，使得在体外显示出：不完全的Ca2+的释放、钙调蛋白的结合与NFAT通路的激活(图3）。 图3 VAV1在抗原受体信号中的作用 VAV1在GEF依赖通路中发挥催化作用（主要激活Rac GTPases）。发挥的功能包括肌动蛋白重组、F-肌动蛋白聚合、TCR聚集、整合素介导的细胞粘附激活、T细胞和抗原呈递细胞（APCs）之间的免疫突触形成，以及趋化因子介导的细胞迁移。VAV1还调节B细胞的细胞骨架重组(图4）。 图4 VAV1在鸟苷酸交换因子依赖性的核心功能 自身免疫病和慢性炎症疾病中的 VAV1 尽管 VAV1 在人类疾病中的确切作用仍有待临床验证，但多条证据表明 VAV1 与自身免疫性和慢性炎症性疾病有关，可以支持其作为潜在的候选治疗靶点。(图5） 图5 Vav1在类风湿性关节炎动物模型作用的已发表文献成果 基于Vav1治疗方式的选择 那么哪种治疗方式可以靶向VAV1的表达或功能呢？其中基于硫唑嘌呤的活性，去设计更特异性的硫嘌呤类似物，可能为VAV1/Rac1途径阻断提供新的途径，但尚未在临床试验中进行测试；另一种新兴的模式是利用体内的泛素-蛋白酶体系统，去靶向VAV1蛋白降解。PROTAC降解剂需要能够通过不同的结合口袋同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶的部分，导致前者的泛素化及其随后从细胞中去除。虽然有效，但这种方式对缺乏明显结合口袋的蛋白质如VAV1提出了挑战。 或许分子胶降解剂（MGDs）可以有一战之力。分子胶降解剂可以与E3连接酶复合物的表面结合，并诱导泛素化进行降解的是口服小分子。Monte Rosa Therapeutics是一家临床阶段的生物技术公司，为肿瘤、自身免疫和炎症性疾病等领域患有严重疾病的患者开发高选择性MGD药物（图6）。 图6 Monte Rosa Therapeutics 产品管线 其靶向VAV1的产品：MRT-6160，在临床前有着非常不错的效果。研究表明，通过MGD靶向降解VAV1蛋白，可以调节T细胞和B细胞受体介导的活性，在体内和体外都可以显著降低细胞因子的分泌，而细胞因子又是维持自身免疫性疾病所必需的蛋白质。就在2024年8月19日Monte Rosa Therapeutics 宣布已完成MRT-6160 1期研究的首批参与者给药，预计将在2025年第一季度获得初步的药效学数据（图7）。 图7 新型、有效的靶向VAV1的分子胶降解剂——MRT-6160结语 目前，自身免疫病和慢性炎症疾病的治疗选择仍然有限。许多药物基于阻断单一蛋白（例如，靶向TNF 或靶向IL-17A的药物）或信号通路（例如，JAK 抑制剂）而发挥作用，其疗效不足并有一定的副作用。一种药物，能够同时阻断几种促炎介质，必然是未来的发展方向，Vav1有可能突破治疗自身免疫和慢性炎症性疾病吗？ 另外，所有具有免疫调节能力的药物都有增加感染的风险，尤其是存在某些风险因素（高龄和吸烟）的情况下，任何一个靶点的发展都不是一帆风顺的，只有时间会告诉我们答案。 Ref. 1. Markus F. Neurath and Leslie J. Berg, “VAV1 as a Putative Therapeutic Target in Autoimmune and Chronic Inflammatory Diseases,” Trends in Immunology 45, no. 8 (August 2024): 580–96, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.it.2024.06.004. 2.Ali A. Zarrin et al., “Kinase Inhibition in Autoimmunity and Inflammation,” Nature Reviews Drug Discovery 20, no. 1 (January 2021): 39–63, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41573-020-0082-8. 3. S. Choi (ed.), Encyclopedia of Signaling Molecules, DOI 10.1007/978-1-4614-6438-9_513-1 4. https://www.monterosatx.com/queen/ 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 头对头药王，大捷！ 中国CGT赛道的转机来了！ 投票前遭反对！《生物安全法案》没戏了？ 来药时代官网，发现宝藏！~