Phase 2 Study of Rogaratinib (BAY 1163877) in the Treatment of Patients With Sarcoma Harboring Alterations in Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) 1-4 and SDH-Deficient Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)

This phase II trial studies the effect of rogaratinib in treating patients with sarcoma with a change in a group of proteins called fibroblast growth factor receptors (FGFRs) or SDH-deficient gastrointestinal stromal tumor (GIST). Rogaratinib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2021-05-03

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT04483505

/ Completed临床1期IIT

Rogaratinib, Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Hormone Receptor Positive, FGFR1/2/3-positive Breast Cancer: Phase I Clinical Trial Plus an Expansion Cohort

This study is an open, multicenter, prospective phase I dose escalation clinical trial followed by an expansion cohort. The aim of this study is to asses the Recommended Phase 2 Dose (R2PD) and the safety profile, among other efficacy, in FGFR1/2/3 positive, hormone receptor-positive breast cancer (HRPBC) patients with metastatic disease after progression to the combination of an aromatase inhibitor plus palbociclib, abemaciclib or ribociclib, according RECIST 1.1 criteria.

开始日期2020-11-25

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+2]

NCT04040725

/ Withdrawn临床2期IIT

Phase II Clinical Trial of Rogaratinib for High Risk Non-Muscle Invasive Bladder Cancer (NMIBC) Unresponsive to Bacillus Calmette-Guerin (BCG) With FGFR1 or FGFR3 Gene Overexpression: The Bladder Cancer Signal Seeking Trial (BLASST)-3

This research study is studying the safety, tolerability, and tumor activity of the study drug known as rogaratinib as a possible treatment for bladder cancer.

开始日期2019-11-27

申办/合作机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

[+1]

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项与 Rogaratinib 相关的文献（医药）

2024-11-01·JAMA Oncology

Rogaratinib Plus Atezolizumab in Cisplatin-Ineligible Patients With FGFR RNA-Overexpressing Urothelial Cancer

Article

作者: Grünwald, Viktor ; Sweis, Randy F. ; Morales-Barrera, Rafael ; Ellinghaus, Peter ; Zhou, Yinghui ; de Braud, Filippo ; Penel, Nicolas ; Lee, Jae-Lyun ; Necchi, Andrea ; Meran, Johannes ; Rosenberg, Jonathan E. ; Ishida, Tatiane Cristine ; Maruzzo, Marco ; Gajate, Pablo ; Bao, Weichao

Importance:

The oral pan–fibroblast growth factor receptor inhibitor rogaratinib previously demonstrated encouraging safety and efficacy in a phase 1 study of patients with urothelial cancer (UC) overexpressing FGFR messenger RNA (mRNA).

Objective:

To evaluate the safety, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of rogaratinib in combination with the programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) inhibitor atezolizumab in cisplatin-ineligible patients with FGFR mRNA-positive, locally advanced/metastatic UC.

Design, Setting, and Participants:

The FORT-2 nonrandomized clinical trial was an open-label, single-arm, multicenter study conducted between May 15, 2018, and July 16, 2021, in 30 centers across Asia, Europe, and North America. Eligible patients had locally advanced/metastatic UC with FGFR1/3 mRNA overexpression and were ineligible for cisplatin-based chemotherapy. The data analysis was completed from July 2022 to September 2022.

Interventions:

Patients received rogaratinib 600 mg or rogaratinib 800 mg twice daily in combination with intravenous atezolizumab 1200 mg every 21 days.

Main Outcomes and Measures:

Primary end points included safety, tolerability, and the recommended phase 2 dose (RP2D) of rogaratinib in combination with atezolizumab.

Results:

Among 153 patients screened, 73 (48%) had tumors with FGFR1/3 mRNA overexpression, and 37 patients were enrolled and treated (median [range] age, 75.0 [47.0-85.0] years; 32 [87%] male). The most common treatment-emergent adverse events (TEAEs) included diarrhea in 23 patients (62%), hyperphosphatemia in 19 (51%), and fatigue in 15 (41%). Grade 3 or higher TEAEs were reported in 27 patients (73%), and 4 grade 5 TEAEs were reported, though unrelated to treatment. The RP2D was rogaratinib 600 mg in combination with atezolizumab 1200 mg. At the RP2D, the overall response rate was 53.8% in the rogaratinib 600 mg group, including 4 patients (15%) with complete responses; 12 responders (86%) did not have an FGFR3 gene alteration, and 11 (79%) had low PD-L1 expression.

Conclusions and Relevance:

In this phase 1b nonrandomized clinical trial, rogaratinib plus atezolizumab demonstrated a manageable safety profile, with no unexpected safety signals. Efficacy for this combination at the RP2D was observed in tumors with low PD-L1 and was not dependent on FGFR3 gene alterations, suggesting broad potential benefit for patients with locally advanced/metastatic UC and FGFR mRNA overexpression.

Trial Registration:

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03473756

2023-01-20·Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology

FORT-1: Phase II/III Study of Rogaratinib Versus Chemotherapy in Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma Selected Based on FGFR1/3 mRNA Expression

Article

作者: Joly, Florence ; Lu, Chengxing ; Petrylak, Daniel P. ; Nakajima, Keiko ; Gurney, Howard ; García del Muro, Xavier ; van der Heijden, Michiel S. ; Ellinghaus, Peter ; Sternberg, Cora N. ; Pápai, Zsuzsanna ; Pang, See-Tong ; Lee, Jae-Lyun ; Sierecki, Mitchell ; Coppieters, Sabine ; Penel, Nicolas ; Necchi, Andrea ; Quinn, David I. ; Bellmunt, Joaquim ; Ishida, Tatiane Cristine ; Bao, Weichao ; Nishiyama, Hiroyuki ; Li, Jian-Ri ; Rosenbaum, Eli

PURPOSE:

Rogaratinib, an oral pan-fibroblast growth factor receptor (FGFR1-4) inhibitor, showed promising phase I efficacy and safety in patients with advanced urothelial carcinoma (UC) with FGFR1-3 mRNA overexpression. We assessed rogaratinib efficacy and safety versus chemotherapy in patients with FGFR mRNA-positive advanced/metastatic UC previously treated with platinum chemotherapy.

METHODS:

FORT-1 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03410693 ) was a phase II/III, randomized, open-label trial. Patients with FGFR1/ 3 mRNA-positive locally advanced or metastatic UC with ≥ 1 prior platinum-containing regimen were randomly assigned (1:1) to rogaratinib (800 mg orally twice daily, 3-week cycles; n = 87) or chemotherapy (docetaxel 75 mg/m2, paclitaxel 175 mg/m2, or vinflunine 320 mg/m2 intravenously once every 3 weeks; n = 88). The primary end point was overall survival, with objective response rate (ORR) analysis planned following phase II accrual. Because of comparable efficacy between treatments, enrollment was stopped before progression to phase III; a full interim analysis of phase II was completed.

RESULTS:

ORRs were 20.7% (rogaratinib, 18/87; 95% CI, 12.7 to 30.7) and 19.3% (chemotherapy, 17/88; 95% CI, 11.7 to 29.1). Median overall survival was 8.3 months (95% CI, 6.5 to not estimable) and 9.8 months (95% CI, 6.8 to not estimable; hazard ratio, 1.11; 95% CI, 0.71 to 1.72; P = .67). Grade 3/4 events occurred in 37 (43.0%)/4 (4.7%) patients and 32 (39.0%)/15 (18.3%), respectively. No rogaratinib-related deaths occurred. Exploratory analysis of patients with FGFR3 DNA alterations showed ORRs of 52.4% (11/21; 95% CI, 29.8 to 74.3) for rogaratinib and 26.7% (4/15; 95% CI, 7.8 to 55.1) for chemotherapy.

CONCLUSION:

To our knowledge, these are the first data to compare FGFR-directed therapy with chemotherapy in patients with FGFR-altered UC, showing comparable efficacy and manageable safety. Exploratory testing suggested FGFR3 DNA alterations in association with FGFR1/ 3 mRNA overexpression may be better predictors of rogaratinib response.

2023-01-01·Frontiers in immunology

Treatment approaches for FGFR-altered urothelial carcinoma: targeted therapies and immunotherapy.

Review

作者: Hsu, Robert ; Benjamin, David J

The treatment of metastatic urothelial carcinoma has dramatically changed over the past decade with the approval of several therapies from multiple drug classes including immune checkpoint inhibitors, targeted therapies, and antibody drug conjugates. Although next generation sequencing of urothelial carcinoma has revealed multiple recurring mutations, only one targeted therapy has been developed and approved to date. Erdafitinib, a pan-fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor, has been approved for treating patients with select FGFR2 and FGFR3 alterations and fusions since 2019. Since then, emerging data has demonstrated efficacy of combining erdafitinib with immunotherapy in treating FGFR-altered urothelial carcinoma. Ongoing trials are evaluating the use of erdafitinib in non-muscle invasive urothelial carcinoma as well as in combination with enfortumab vedotin in the metastatic setting, while other FGFR targeted agents such as infigratinib, AZD4547, rogaratinib and pemigatinib continue to be in development. Future challenges will include strategies to overcome FGFR acquired resistance and efficacy and safety of combination therapies with erdafitinib and other FGFR targeted agents.

项与 Rogaratinib 相关的新闻（医药）

2024-10-03

·药渡

浅谈：FGFR靶向治疗的临床进展

前言成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。 FGFR的结构和信号通路 FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。 FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。小分子FGFR抑制剂几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。 FGFR抑制性单克隆抗体在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。新型FGFR靶向疗法蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。 PROTAC PROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。 CAR-T细胞由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。基于抗体的药物 Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。 Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。小结目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。参考文献： 1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29 药渡媒体商务合作媒体公关 | 新闻&会议发稿张经理：18600036371（微信同号）点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

引进/卖出临床结果

2024-03-12

·精准药物

【Nature子刊】靶向FGFR的抑制剂、耐药和新方向

前言成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。FGFR的结构和信号通路FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。小分子FGFR抑制剂几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。FGFR抑制性单克隆抗体在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。新型FGFR靶向疗法蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。PROTACPROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。CAR-T细胞由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。基于抗体的药物Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。小结目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。参考文献：1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

放射疗法

2022-07-05

·药渡Daily

和誉医药 | 全球首个FGFR2/3抑制剂ABSK061完成首例患者给药

2022年7月4日，和誉医药宣布，其自主研发的口服高选择性FGFR2/3抑制剂ABSK061的I期临床研究完成首例患者给药，该药针对治疗晚期实体瘤。ABSK061是全球第一款首次进入临床研究阶段的高选择性FGFR2/3抑制剂。本次临床研究（ABSK061-101，NCT05244551）是ABSK061的首次人体I期试验，旨在评估ABSK061在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征，同时要确定ABSK061在II期剂量研究（RP2D）中的推荐剂量以及评估初步的抗肿瘤活性。目前，该项临床研究在中国和美国同时进行。关于ABSK061ABSK061是和誉医药自主研发并拥有全球知识产权的新一代口服高活性、高选择性小分子FGFR2/3抑制剂。目前有几个第一代泛FGFR抑制剂在多种携带FGFR2/3突变的肿瘤中已经展现出临床活性，并已经在包括中国和美国的全球范围内获批上市，但是安全窗和药效均受限于FGFR1抑制相关的副作用。通过降低对FGFR1抑制作用并保持对FGFR2/3的高活性，ABSK061作为第二代FGRR2/3抑制剂有望在临床上取得更好的安全窗和临床药效。除肿瘤以外，ABSK061还具备拓展用于治疗包括软骨发育不全在内的非肿瘤适应症的巨大潜力。ABKS061研发时光轴来源：药渡数据库关于FGFR靶点成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是一个高度同源的受体家族，人类基因组有4种FGFR受体亚型（FGFR-1、2、3和4）。4种FGFR受体亚型的每个亚型由一个胞外配体结合域、一个跨膜域及一个胞浆蛋白酪氨酸激酶域组成。FGFR信号调节广泛的基本生物过程，包括组织发育及组织再生，其功能障碍被视为癌症发展的原因之一。FGFR畸变在实体瘤患者中普遍存在，约占全部实体瘤患者的7.1%。最常受FGFR畸变影响的癌症为尿路上皮细胞癌(32%)、肝癌（30%）、胆管癌(25%)、乳腺癌(18%)、胃癌（7%）等。来源：和誉医药招股书不同亚型的FGFR突变已经在多种特定癌症中被检测出来。例如：FGFR1在鳞状非小细胞肺癌、乳腺癌及食道癌中观察到了扩增；FGFR2突变多发现于子宫内膜癌；FGFR3突变存在于尿路上皮细胞癌以及FGFR4在HCC中被发现。FGFR突变占实体瘤患者总病例数百分比及按癌症类型划分百分比，如下图：来源：和誉医药招股书全球FGFR相关实体瘤的总体年发病人数从2016年的440万人增长到2020年的490万人，复合年增长率为3.0%，预计到2035年增长至680万人。中国的这一数字在2020年达到140万人，从2016年到2020年的复合年增长率为2.6%，预计到2035年达到约190万人。预测全球泛FGFR抑制剂市场规模将于2035年增至215亿美元，高选择性FGFR抑制剂目前尚未形成市场规模，市场前景广阔。FGFR靶点竞争格局目前，全球范围内已经有三款针对FGFR的药物获批，强生的Balversa（厄达替尼）、Incyte的Pemazyre（佩米替尼）和BridgeBio/Helsinn的Infigratinib。Balversa（厄达替尼）厄达替尼是Astex公司研发的一款口服泛FGFR抑制剂，2008年6月9日强生与Astex公司就该药达成独家全球授权和合作协议，2019年4月12日被FDA批准用于携带特定FGFR基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。目前，厄达替尼正在国内开展多项II期临床试验，适应症为：实体瘤、食道癌、胃癌、膀胱癌、泌尿系统肿瘤。厄达替尼研发进展来源：药渡数据库Pemazyre（佩米替尼）佩米替尼是2018年12月18日信达生物自Incyte公司引进的一款针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，2022年3月29日经NMPA批准在国内上市，适应症为胆管癌，这是国内首个获批上市的FGFR抑制剂。佩米替尼此前已于2020年4月17日获FDA批准用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者；2021年3月26日获EMA和PDMA批准上市，适应症分别为胆道上皮癌和胆道癌。佩米替尼同时针对FGFR1/2/3三种亚型，如前文提到的，多种癌症与这三种亚型相关，市场需求很大。佩米替尼全球销量来源：药渡数据库目前佩米替尼在国内的多项临床研究正在进行中。随着未来更多适应症的获批，未来的销售数据可能再创新高。佩米替尼研发进展来源：药渡数据库InfigratinibInfigratinib是一种创新型、口服、FGFR1/2/3选择性强效抑制剂，2021年5月日获FDA批准，用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。该药是BridgeBio于2018年初从诺华Novartis引进，BridgeBio和Helsinn共同负责该药在美国市场的商业化。2020年8月，联拓生物宣布与BridgeBio建立战略合作关系，联拓负责拓展中国及其他亚洲主要市场，包括FGFR抑制剂Infigratinib。Infigratinib研发进展来源：药渡数据库作为一种高选择性FGFR抑制剂，Infigratinib在多种肿瘤适应症中继续进行临床研究，同时扩大适应症研究在软骨发育不全这种严重影响儿童患者生存质量的疾病中，期待未来这些临床研究都能取得可喜的结果。目前，国内外多家药企布局FGFR抑制剂的药物研发，并且部分药企已经开始致力于开发靶向FGFR2、FGFR3、FGFR4的高选择性抑制剂和克服现有FGFR抑制相关不良反应的第二代高选择性FGFR抑制剂。全球在研FGFR抑制剂来源：药渡数据库国际上进展较快的项目主要有大鹏制药的Futibatinib、拜耳的Rogaratinib。国内的竞争格局也日渐激烈，除了License-in，也涌现出了许多具有自主知识产权的国产在研项目。其中，和誉医药布局的研究管线最为丰富。和誉医药和誉医药针对FGFR靶点布局了多款小分子药物，包括泛FGFR抑制剂ABSK091、ABSK121，以及高选择性FGFR2/3抑制剂ABSK061，高选择性FGFR4抑制剂ABSK011和ABSK012。和誉医药在研管线来源：和誉医药官网进展最快的是自主研发的高选择性FGFR2/3抑制剂ABSK061，目前已完成首例患者给药。进展较快的包括泛FGFR抑制剂ABSK091，目前正在中国启动一项II期临床试验（CTR20210782），以评估ABSK091伴有FGFR2或FGFR3突变的尿路上皮癌患者中的安全性及有效性。ABSK091研发进展来源：药渡数据库其次还有FGFR4抑制剂ABSK011，目前已在中国内地启动Ib期临床试验（CTR20213287），以评估治疗FGF19过表达晚期肝细胞癌患者的安全性及有效性，于2021年6月对首位病患进行给药。ABSK011研发进展来源：药渡数据库联拓生物联拓生物由BridgeBio引进的Infigratinib目前在国内进行III期临床试验，适应症为胆管癌，Infigratinib目前最有可能成为在国内上市的第二款泛FGFR抑制剂。再鼎医药FPA144（Bemarituzumab）注射液是再鼎医药从安进引进的一款FGFR2b靶向人源化单克隆抗体。FPA144于2021年9月22日被NMPA纳入突破性治疗品种。目前已有两项适应症正在国内进行II期临床阶段，分别针对晚期/转移性胃癌和晚期/转移性食管癌。FPA144研发进展来源：药渡数据库诺诚健华诺诚健华自主研发的FGFR抑制剂Gunagratinib（ICP-192）于2021年6月获得美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胆管癌。Gunagratinib是诺诚健华具有全球自主知识产权的1类创新药，可用于治疗多种实体瘤，目前正在中国和美国开展多项临床研究。ICP-192研发进展来源：药渡数据库参考来源和誉医药官网和誉医药招股书药渡数据库

免疫疗法小分子药物创新药孤儿药

100 项与 Rogaratinib 相关的药物交易

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外链

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	美国	Corden Pharma GmbH	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	美国	Bayer AG	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	日本	Bayer AG	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	日本	Corden Pharma GmbH	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	澳大利亚	Corden Pharma GmbH	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	澳大利亚	Bayer AG	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	比利时	Corden Pharma GmbH	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	比利时	Bayer AG	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	巴西	Corden Pharma GmbH	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	巴西	Bayer AG	2018-05-31

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03410693 (FORT-1, Pubmed)	临床2/3期	尿路上皮癌	175	Rogaratinib	廠範夢壓網構艱選夢願(觸製壓壓醖遞餘鏇願鹹) = No rogaratinib-related deaths occurred 醖顧鏇襯憲餘鏇壓簾範 (構繭醖遞衊鑰廠憲鏇夢 ) 更多	积极	2022-10-14
NCT03410693 (FORT-1, Pubmed)	临床2/3期	尿路上皮癌	175	Chemotherapy (docetaxel, paclitaxel, or vinflunine)		积极	2022-10-14
NCT03762122 (SAKK 19/18, ASCO 12021 \| ASCO 22021) 人工标引	临床2期	鳞状非小细胞肺癌 FGFR Overexpression	15	rogaratinib	膚遞遞構鏇憲鑰繭蓋積(襯襯夢鑰鏇廠膚襯襯獵) = hyperphosphatemia (60%), diarrhoea (20%), and dry mouth (20%) 壓範範獵製鑰鹽獵獵襯 (壓積範淵鏇繭壓顧醖艱 ) 更多	不佳	2021-05-28
NCT03473756 (FORT-2, ASCO 12021 \| ASCO 22021) 人工标引	临床1期	转移性尿路上皮癌一线 FGFR Positive	26	atezolizumab+rogaratinib	膚積壓顧顧醖憲鹽蓋襯(壓製壓餘蓋膚蓋窪積築) = The RP2D for R+A was 600 mg BID 憲窪製艱製憲艱淵範鏇 (鹹簾繭簾壓鹹構築艱繭 ) 更多	积极	2021-05-20
NCT03473756 (FORT-2, ASCO 12021 \| ASCO 22021) 人工标引	临床1期	转移性尿路上皮癌一线 FGFR Positive	26	atezolizumab+rogaratinib (low/negative PD-L1 protein and FGFR3 mRNA overexpression without mutation)		积极	2021-05-20
NCT03473756 (FORT-2, ASCO2020)	临床1/2期	转移性尿路上皮癌一线	27	Rogaratinib 600 mg + Atezolizumab	襯餘鏇遞顧襯網繭淵鏇(蓋築衊獵艱餘衊願顧齋) = 63% 鬱鹹簾鏇鬱膚獵範範顧 (鑰衊獵網遞製壓遞顧餘 ) 更多	积极	2020-05-25
NCT01976741 (ASCO_GU2020)	临床1期	肿瘤	74	Rogaratinib 800 mg po BID	繭鬱築夢顧選願範範鏇(鹽齋齋淵艱鬱糧繭膚繭) = The most common treatment-emergent adverse events (TEAEs) are shown in the Table. The most common drug-related TEAEs (any grade) were diarrhea (52.7%), increased blood phosphorus (41.9%), and decreased appetite and dry mouth (31.1% each). No ocular toxicities were reported. Increased blood creatinine and acute kidney injury (AKI), regardless of relatedness, were reported in 16.2% and 2.7% of pts, respectively; 1 case of AKI was confirmed as acute tubular necrosis. 淵獵網構範蓋糧繭獵廠 (糧憲鏇積襯餘選鹹鬱餘 )	积极	2020-02-19
NCT03410693 (FORT-1, ASCO_GU2020)	临床2/3期	转移性尿路上皮癌	175	Rogaratinib	鑰壓憲願齋鹽夢遞簾繭(膚窪鏇糧鏇鏇積選餘鏇) = 範選憲鑰廠製範鹹憲積顧製餘壓選遞築願壓齋 (壓餘襯膚餘築糧鬱觸壓 ) 更多	积极	2020-02-19
NCT03410693 (FORT-1, ASCO_GU2020)	临床2/3期	转移性尿路上皮癌	175	Chemotherapy (docetaxel, paclitaxel, or vinflunine)	鑰壓憲願齋鹽夢遞簾繭(膚窪鏇糧鏇鏇積選餘鏇) = 襯醖窪廠窪襯蓋壓艱艱顧製餘壓選遞築願壓齋 (壓餘襯膚餘築糧鬱觸壓 ) 更多	积极	2020-02-19
NCT01976741 (Pubmed \| Lancet Oncol)	临床1期	FGFR突变肿瘤	866	Rogaratinib	製製鑰顧選繭餘願鏇糧(築築鹽築齋構夢夢醖齋) = 壓淵遞觸觸鹹簾觸範簾觸構夢鏇衊醖壓糧顧餘 (獵網壓遞窪範鏇鬱齋襯, 8·6 ~ 23·5)	-	2019-10-01
NCT03762122 (ASCO2019)	临床2期	非小细胞肺癌	260	Rogaratinib 800 mg BID	築網鹽觸夢餘鹹衊鏇壓(廠獵艱糧鏇膚製願醖醖) = 35% 淵窪夢鹽範鏇鏇構積壓 (觸築廠範遞衊鑰醖鬱積 ) 更多	积极	2019-05-26
NCT01976741 (ASCO2018)	临床1期	晚期尿路上皮癌	219	Rogaratinib 800mg twice daily	構廠鏇築鹽鹽範遞壓遞(餘糧獵襯遞構餘鏇襯積) = 蓋網糧鹹範願艱淵鑰壓膚夢醖願窪襯蓋夢夢餘 (鹹觸顧齋餘製餘製憲蓋 ) 更多	积极	2018-06-01