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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 在罕见病药物临床研发中应用去中心化临床试验的考虑 来源 《罕见病研究》 2024, 3 (2): 175⁃180. 作者 崔欢欢，唐凌，崔灿，姚珠星，杨志敏，王海学 国家药品监督管理局药品审评中心 摘要 罕见病药物临床试验面临患者人数少、招募困难、试验周期长、试验期间访视频次多等特殊挑战。在罕见病药物临床研发中，实施“以患者为中心”为研发理念的去中心化临床试验（DCT）模式，借助去中心化元素和数字健康技术，可打破地域限制，受试者可不局限于传统临床试验实施现场（医院/研究中心），能够显著减轻受试者负担、增加受试者的代表性、获得更加广泛科学的研究数据。为指导行业在罕见病药物研发中科学规范的应用DCT，国家药品监督管理局药品审评中心组织起草了《在罕见疾病药物研发中应用去中心化临床试验的技术指导原则》。指导原则为罕见病药物研发实施DCT提供了科学建议，旨在解决罕见病药物研发难点痛点、提高研发效率、优化患者体验。本文将结合该指导原则中的研发理念，阐述当前在罕见病药物研发中应用DCT的研发思考，以期为业界提供参考。 关键词 罕见病；去中心化临床试验；药物；临床研发 _ 正文 _ 罕见病是对发病率/患病率极低的疾病统称，然而，罕见病患者并不“罕见”。据估计，全球罕见病已超过7000种，直接影响全球人口的3.5%~5.9%，意味着全球存在2.63~4.46亿罕见病患者[1]。其中，约80%的罕见病为遗传性疾病，50%~70%在儿童期发病，给患者带来沉重的负担。中国政府坚持以人民健康为中心，高度重视罕见病的防治工作，多措并举鼓励罕见病药物研发。国家药品监督管理局药品审评中心于2021年12月23日发布《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》[2]，同时各项加快审评审批制度相继落地实施，为推进罕见病药物高效研发提供了技术和制度的保障。 临床试验产生的证据对于确定治疗/干预的有效性和安全性至关重要[3]。然而，在传统临床试验中，往往存在受试者招募困难或脱离率高等影响试验进程的客观因素，其中出行不便是受试者参与临床试验的最大阻力（约占42%）[4]。该问题在罕见病药物临床试验更加凸显，其特殊之处在于：分散的患者地域分布、漫长的诊疗过程、较短的治疗窗口、复杂的临床方案和研究终点、来自社会与经济负担的综合影响、需要特殊保护的儿童人群，以及需要在上市后继续收集证据等[5⁃6]。因此，尽管该患者人群通常表现出愿意克服障碍参与临床试验的意愿，传统临床试验的模式仍极大限制罕见病患者参与临床研究。 近年来，随着创新技术的发展和新冠肺炎疫情的影响，“以患者为中心”的去中心化临床试验（decentralized clinical trials，DCT）受到广泛关注。DCT是指部分或者全部临床试验的相关活动在传统临床试验中心以外地点的开展，包括完全去中心化和混合去中心化两种模式。通过远程医疗、移动/本地医疗服务提供者参与，以及使用不同于传统临床试验模式的DCT元素（如药物直达受试者）[7]，不仅可以降低受试者的招募难度和脱离率，也有利于申办者进行更高效地数据收集，为药物的安全性和有效性评估提供更有意义的数据。 DCT的灵活性与可及性，为罕见病药物的临床研发提供了新的思路和方向。不仅有助于能触达更多的患者，让患者不受地域限制加入到临床研究中，而且可降低受试者负担。对于因病致贫或生活在边远地区且无读写能力的患者，也有助于最大限度地保障其参加临床研究的权利。这对本身患者少、临床试验招募困难的罕见病药物临床研发而言是非常重要的助力。同时，罕见病治疗周期长，其类似于慢性病的特点更加适合采用DCT模式。为助力罕见病药物研发，推行科学规范的DCT模式，国家药品监督管理局药品审评中心组织起草了《在罕见疾病药物研发中应用去中心化临床试验的技术指导原则》[8]，并于2023年11月24日对外公开征求意见，这也是中国首个DCT相关的技术指导原则。 1 罕见病药物去中心化临床试验的总体考虑 DCT的运用可不同程度地改变传统临床试验的实施模式。DCT作为一种新技术方式，无论在临床试验中是否采用相关元素，均应遵循《药物临床试验质量管理规范》（good clinical practice，GCP）的基本原则，临床试验各方职责保持不变。罕见病药物DCT技术指导原则的主旨是提供在罕见病药物研发中可选择的DCT元素，指导药物研发单位从试验用药物的特点、疗效评估、受试者安全等角度，合理采用DCT元素，推进罕见病药物的高效研发。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 罕见病药物去中心化临床试验的基本原则 GCP基本原则应始终贯穿于罕见病药物DCT过程中，DCT元素的应用不应增加受试者的安全性风险。此外，DCT作为“以患者为中心”研发理念的创新实践之一，在设计和实施DCT前，应收集、倾听患者声音，以解决特定的患者人群在参与临床试验中存在的难点和痛点为目标，并作为临床试验关键质量要素之一。DCT的采用应围绕受试者需求，不应片面追求以降低临床试验的实施难度为目的，需确保临床试验质量。同时，罕见病药物DCT应符合“切合目的”的原则，DCT元素的适用性取决于（包括但不限于）特定试验人群、罕见病、评估类型、试验药物的特性（包括其开发阶段）、目前对其疗效和安全性特征的了解，以及其安全性风险是否可控。需要强调的是，基于受试者对罕见病的认知有限，为保障受试者安全，需从试验开展前建立基于风险的质量管理体系，及早针对已知/潜在风险制定应对措施；同时，申办方还需具备对发生的未知风险进行及时监测和处理的能力，充分识别DCT模式下临床试验关键要素的变化，并对其进行获益/风险评估和风险管理。 3 数字健康技术的应用 数字健康技术（digital health technology，DHT）是将现代计算机技术和信息技术应用于医疗过程的新兴现代化医疗访视[9]。DHT允许患者在继续日常生活的同时对患者的健康数据进行连续的远程收集，有相关研究（神经病学试验）显示，应用DHT可从真实世界中收集更有意义的数据[9]。DHT的范围较广，包括软件、硬件和远程医疗平台解决方案，大体可分为居家治疗性DHT和数字测量与可穿戴设备。居家治疗性DHT是指利用数字化产品，在患者家中进行疾病治疗和管理。在其应用时，需要考虑罕见病受试者的实际情况和需求（年龄、健康状况、生活习惯和治疗目标等）选择符合目的、适合受试者使用的DHT，且该技术需经过临床验证，以确保其安全性和有效性。 与传统临床试验中的数据收集相比，“现实生活”中数据质量仍然是影响数据可靠性的最具挑战性的因素之一。“假的结果”可能来自环境、设备或患者本身。此外，缺乏数据完整性也会显著影响数据质量[10]。申办方或研究者可采取合适的研究方法对可穿戴设备结果的偏差进行验证，以生成可与研究结果相比的信号质量指数。当疾病机制/症状具有相似性时，可以考虑从具有与罕见病相似疾病机制/症状的常见疾病人群中验证DHT设备，以及基于DHT收集的数据所开发的新型终点，建议申办方与监管机构及早进行沟通交流。 有文献报告，一项确定可穿戴技术在3种儿科疾病的身体活动评估中效用的探索性研究，即尼曼匹克病（Niemann⁃Pick disease，NP⁃C）、幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）和进行性假肥大性肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）。该研究在3家英国医院（皇家曼彻斯特儿童医院、大奥蒙德街儿童医院、大北儿童医院）招募了30例患儿。10例患有NP⁃C，8例患有DMD，12例患有JIA。所有参加者于报名时完成6分钟步行测试（6⁃minute walk test，6MWT）。该研究为患者提供与可穿戴设备配对的特定疾病智能手机应用程序。在30分钟的周期中记录行走情况，测量平均每日最大值（average daily maximum，ADM）、平均每日步数（average daily step，ADS）和每30分钟的平均每日步数（average daily steps for every30minute，ASE）。研究结果表明NP⁃C、DMD、JIA队列的中位6MWT结果分别为450m、325m和434.5m。采用可穿戴设备进行数据收集在所有3个疾病队列中是可行的，在ADM、ADS和ASE观察指标中，队列间差异有统计学意义。这项研究证明了通过可穿戴设备进行远程、连续、长时间序列监测患者身体活动的实用性。同时，可通过设置关键功能以满足研究目标[11]。 4 罕见病药物去中心化临床试验的设计与实施 在临床试验设计中加入DCT元素需要考虑目标适应证人群的独特需求，设计DCT实施框架时，需要考虑以下方面。①当使用DCT元素采集与药物安全性/有效性评价相关的关键数据，需预先进行评估和验证，避免因DCT的实施影响关键数据质量；②选择符合研究目的的技术；③确保语言通俗易懂，与受试者年龄、理解水平、教育程度相匹配，尤其是涉及儿童受试者时，更应考虑目标年龄段患儿的独特需求；④在患者样本量很小的情况下，应更加关注单个数据质量，确保数据可靠；⑤开发数字化试验终点，在充分验证的前提下，可考虑应用DHT采集的数据作为试验终点；⑥可应用DHT开展适应性设计的临床试验；⑦对临床试验参与的各方提供充分的培训，以保障临床试验质量。此外，DCT实施的相关文件内详职责分工、工作流程、项目实施的时间安排，以及在试验中拟采取的行动等。 5 去中心化临床试验元素的应用场景 5.1 受试者远程招募 采用DCT元素有助于解决罕见病药物临床试验受试者招募难题。DCT的应用可以表现为两种方式。其一，采用远程招募的方式让适合的罕见病患者参与相应临床试验。例如，利用互联网社交媒体、患者组织或患者代表等渠道为罕见病患者提供真实、及时、易懂的药物临床试验相关信息；还可利用大数据技术，基于患者信息进行受试者智能筛查。其二，可通过人工智能技术加速罕见病药物临床试验受试者招募。根据试验方案和医学规则构建智能算法，快速筛选匹配符合条件的患者。 5.2 电子知情同意 电子知情同意是指采用多元化电子媒体的电子系统和程序，包括采用文本、图形、音频、视频去传达与临床试验有关的信息并获得知情同意记录。从呈现形式上而言，电子知情同意采用电子化与纸质混合形式或完全电子化形式。从过程上而言，电子知情同意可在研究现场进行，也可以远程进行，通过电话、视频、线上会议等方式进行沟通。当采用电子知情同意时，知情过程需被记录和归档储存，并确保可被溯源。在使用电子知情同意时应避免电子设备和程序的使用给患者带来额外的负担，确保程序的应用性和可及性，必要时可准备纸质知情同意书以供受试者使用。在知情同意过程中，应确保数据安全性及受试者的隐私信息得到保护。 5.3 远程访视与评估 远程访视是降低受试者交通成本，使受试者更愿意参与临床试验的重要策略。药物临床试验是否适合采用远程访视或以混合试验访视方式，取决于评估流程和所需收集的数据。当计划使用远程访视时，需要对相关人员开展针对如何进行或参与远程访视的培训。试验方案还应包含如何评判和管理远程发现的不良事件，对需要紧急处置或需现场关注的不良事件，方案中应提供应对处理措施。研究者需确保远程访视病历记录的及时及完整性。罕见病药物临床试验终点的远程电子化临床结局评估是罕见病药物DCT的重要组成部分。通过DHT等方法实现测量的电子临床结局评估（electronic Clinical Outcome Assessment，eCOA）工具可以提供实时数据收集和监控，减少数据记录的错误和漏报，提高数据质量和完整性。鼓励在药物研发早期开展eCOA的应用和开发，并适时恰当地延续至后续临床研究和关键注册研究中。 有文献研究显示，在114例伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病受试者的远程医疗服务中，通过对受试者和临床医师的满意度调查问卷进行评分，结果显示在远程随访与面对面随访之间，患者和临床医师的平均满意度得分无统计学差异。远程随访可适用于该类研究人群，且与在研究中心开展随访的满意度相似[12]。 5.4 医患交流互动/患者教育 采用DCT，研究人员可及时高效地向受试者提供相关教育材料，以便受试者了解试验相关情况，以及可能存在的风险和潜在获益，获得更清晰、透明的信息。DCT也有助于研究人员及时全面倾听患者声音，了解患者需求，确保罕见病患者及早参与试验设计。此外，在临床试验中向受试者（包括其家庭成员）提供更符合受试者需求的医疗咨询和监测，可有助于减少受试者脱落。利用医患交互平台，可将患者端数据智能映射到电子数据收集管理系统，有助于形成完整的受试者数据链。 5.5 受试者的安全性监测 药物研发单位可使用DHT对受试者的安全性进行实时监测与报告，制定明确的安全监测计划，以确保受试者的安全和权益、数据的准确性和及时性，研究者负责做好受试者的安全监测。建议在计划中明确何时、在何种情况下，以及如何收集、分析安全性数据（包括受试者报告不良事件的方式）。在计划开展DCT时，药物研发单位应确保受试者明确在何时及何种情况下（如发生特定不良反应时）应该寻求当地医疗援助，以及后续治疗流程。 如果在DCT或试验药物使用期间出现重大安全性风险，申办者应立即停止DCT，并及时通知监管部门、伦理委员会及所有研究者，予以谨慎和充分的评估后，再决定是否可继续临床试验。 5.6 试验药物的直达和回收 药物直达（direct to patient，DTP）和远程药物回收对于罕见病患者而言是一种便捷且利于减轻受试者（包括监护人）负担的药物管理方式。采用DTP时，需要充分考虑药物的类型和特性，对于采用口服途径给药、保质期较长、常温储存的药物通常更适合采用DTP。在采用DTP前，研究者应确保受试者了解正确的用药和药品储存方式，并提前考虑特殊情形（如药物超温或用药错误）的应对方式提前制定安全事件应对计划。建议定期评估药物治疗依从性，并提前制定依从性不佳的应对处置计划。研究者和临床试验机构应制定药物管理计划，定期对其执行情况进行评估。同时应建立全流程的质量控制体系，以确保试验药物质量。 5.7 就近使用医疗资源 上门医护或居住地附近医护包括的场景有访视、生物样本采集、护理、给药与药品回收、仪器维护等多个方面，在就近使用医疗资源时，应确保该医疗机构，包括其设备和人员，均经过相应资质评估和认可，有能力执行临床试验相关职责和功能。相关人员应具有相应专业资质并接受培训，确保其了解临床试验的要求和标准。药物研发单位应对临床试验是否适合使用就近医疗资源进行合理评估，避免受试者承担不必要的风险。相关工作计划中，需明晰每次访视的安排，确保其合理性和有效性。不论采用何种访视和护理访视，诊疗及检查检验结果应及时传输给研究者以进行充分地评估。如居住地附近进行采样，需严格遵照实验室手册或者采集方案进行操作，确保样本采集质量，明确样本类型、采集时间和采集技术。 6 去中心化临床试验实施过程中需关注的问题 当前DCT在中国药物注册临床试验中的应用经验有限，作为一种新临床试验模式，须关注其可能带来的未知风险。建议在罕见病药物DCT中，关注以下方面。①预先明确DCT各方职责及沟通渠道。当开展DCT时，除常规临床试验各方外，可能涉及众多DCT服务供应商、当地医疗资源（包括就近医疗机构和上门医护）等相关方，须在临床试验开始前明确申办方、研究者和任何其他各方的具体职责，须预先建立所有相关方之间有效的沟通渠道。②制定有效的风险管理计划。建议申办方在实施DCT前，进行全面的风险评估，识别与数据质量、隐私和安全相关的潜在挑战，降低相关风险的影响。③关注合规性和数据安全。实施DCT应确保符合相关法律法规的要求，根据其需求进行必要的授权。在使用DHT相关工具时，实施数据安全和隐私保护措施。④关注数据可溯源性。申办方应对DCT系统的源数据、源文件在试验开始前进行明确定义，并予以良好的记录和保存。⑤加强与监管机构的沟通交流。由于缺乏DCT实施经验，建议药物研发单位在涉及DCT之处及早与药审中心进行沟通交流，并在整体实施过程中，与药审中心保持密切的沟通。 7 结语 在传统临床试验设计中，罕见病患者及其家属通常面临入组困难、更加频繁的研究访视与数据收集，以及参与临床研究面临的较大负担。DCT模式的应用可以减少罕见病受试者亲自前往研究中心，将药物临床试验融入受试者的日常生活，在现实生活中频繁连续收集数据以丰富数据集[10]。此外，在DCT中收集的数据有望更能代表真实世界。使用DCT模式的目标不是消除研究者与受试者之间的面对面互动，而是采用一种收集可靠数据的信息整合技术，从而减轻罕见病人群的负担。已发表证据表明，在脊髓性肌萎缩症、肌肉萎缩症和α⁃1抗胰蛋白酶缺乏症等50多项罕见病的传统临床研究与DCT研究中，DCT相关元素在整个研究设计和研究阶段中均具有应用价值[3]。在罕见病药物研发中引入DCT元素的重要考量是DCT可为受试人群带来更多的获益，建议研发单位多层面评估DCT元素的适用性，确保临床试验质量与安全。 目前，美欧监管机构已率先对DCT的概念、规范、实施要点进行探索，并迅速形成共识上升为技术指南[13⁃14]，可为中国开展相关工作提供借鉴。其中，欧盟于2020年6月将糖尿病作为第一个DCT试点的适应证。中国在DCT推进过程中选择罕见病药物研发领域，也是深入贯彻以人民为中心的发展思想，选择最有潜在需求的适应证领域来开展试点工作。依据现有反馈，对于研究者履行职责和安全监测的担忧可能成为DCT实施的挑战。值得说明的是，并非所有临床试验（包括罕见病）都适合采用DCT，一个关键的考量因素是对试验药物安全性特征的了解，DCT元素可能不适用于安全性特征不明的新分子实体。同时，需要考虑拟引入的DCT元素是否适合目标受试者群体，是否需要开展额外的验证工作确保DCT与传统临床试验具有可比性。建议药物研发单位通过传统临床试验、完全去中心化和混合模式，进行方法学对比，进一步积累DCT的经验。药物研发单位在设计DCT时，应考虑详细描述研究目的与内容，与监管机构加强沟通。深入了解DCT实施面临的机遇和挑战，有助于充分发挥DCT优势，更好地落实“以患者为中心”的研发理念，保护受试者权益。 作者贡献 崔欢欢负责执笔撰写；唐凌完善并修改文章内容；崔灿、姚珠星收集整理数据；杨志敏对文章进行整体把关；王海学提出文章构思， 并对文章内容进行指导和修改。 参考文献 详见《罕见病研究》 2024, 3 (2): 175⁃180. 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读