A Phase 2, Randomized, Triple-Blinded, Active-Controlled Study to Assess the Safety and Immunogenicity of an Investigational Herpes Zoster (HZ) Vaccine, JCXH-105, in Healthy Subjects ≥ 50 Years of Age

The goal of this clinical trial is to assess the safety and immunogenicity of an srRNA-based vaccine, JCXH-105, in the prevention of Herpes Zoster (Shingles).
Subjects will be randomized to receive either JCXH-105 or Shingrix.

开始日期2024-09-20

申办/合作机构

嘉晨西海（杭州）生物技术有限公司

[+1]

NCT05871541 / Completed临床1期

A Phase 1 Randomized, Double-Blinded, Active-Controlled, 2-Dose Study to Assess the Safety and Immunogenicity of a Herpes Zoster (HZ) Vaccine, JCXH-105, in Healthy Subjects 50 to 69 Years of Age.

The goal of this clinical trial is to assess the safety and immunogenicity of a self-replicating (sr) RNA-based vaccine, JCXH-105, in the prevention of Shingles (Herpes Zoster)
Participant will be randomized to receive either JCXH-105 or Shingrix.

开始日期2023-05-26

申办/合作机构

嘉晨西海（杭州）生物技术有限公司

[+1]

100 项与自复制RNA带状疱疹疫苗（嘉晨西海）相关的临床结果

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100 项与自复制RNA带状疱疹疫苗（嘉晨西海）相关的转化医学

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100 项与自复制RNA带状疱疹疫苗（嘉晨西海）相关的专利（医药）

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项与自复制RNA带状疱疹疫苗（嘉晨西海）相关的新闻（医药）

2024-01-19

·药精通Bio

国内mRNA企业的递送系统开发策略梳理

IVC2024第四届核酸疫苗与创新型疫苗论坛招商热线：李欣欣 158 0045 2389，扫码咨询限量免费参会入场券：来源：医麦客递送系统对于核酸药物疗效具有关键作用，由于核酸是携带负电荷的生物大分子，很难通过细胞膜的表面带负电荷的脂质双分子膜层，而且RNA容易被血浆和组织中RNase酶降解，被肝脏和肾脏快速清除和被免疫系统识别，进入细胞后需要从内吞体中逃逸到细胞质中。目前进入临床的递送系统主要有脂质体、脂质纳米颗粒（LNP）、脂质复合物、脂质多聚复合物（LPP）以及N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)共轭连接递送系统。外泌体在近年来也开始成为核酸递送系统中的新热点。LNP是目前比较成熟的一个技术平台，用来递送RNA药物、疫苗或基因编辑工具。相对其他类型的核酸药物递送系统而言，LNP具有很多优势，比如核酸包封率高并且能够有效转染细胞，组织穿透性强，细胞毒性和免疫原性低，更有利于递送药物等优势。在5月17日，星锐医药的创始人在Advanced Materials上发表文章题为“Lipid Nanoparticle (LNP) Enables mRNA Delivery for Cancer Therapy”。总结了LNP的开发策略以及mRNA-LNP用于癌症的治疗方法。其中LNP的主要开发策略，包括新型脂质分子的设计和筛选；LNP组分配方优化；LNP表面修饰；给药途径的选择等。目前国内拥有自主研发的LNP递送平台，大多是从以上四种策略研发LNP，或者跳出了LNP框架的新型递送系统。国内mRNA递送系统 eMedClub国内自主研发的mRNA-LNP新冠疫苗递送系统eMedClub在国内拥有自主研发mRNA递送平台的mRNA新冠疫苗企业中，截止目前，还处在临床阶段的有斯微生物SW-BIC-213（3期）、海昶生物HC009（1期）、国药中生（1期），蓝鹊/沃森合作的RQ3013（3期）、艾美疫苗LVRNA009（3期）、康希诺（2b期，上市过新冠腺病毒疫苗“克威莎”）等等。近日，国内首个自主研发上市的mRNA-LNP新冠疫苗完成第一针接种，石药集团的SYS6006，而该药的研发晚于斯微、艾博等前沿企业，却能弯道超车完成上市，是由于它的安全有效，并且对多种变异体有效。此前上市的mRNA疫苗中，艾博/沃森合作的ARCoV是当时国内首个mRNA疫苗，最后只在印尼上市。复新医药的復必泰（即BTN162b2）是由BioNTech在国内授权生产的。mRNA的递送避不开LNP专利问题。比如峨巍医药和传信生物就是使用Acuitas授权的LNP专利。国内企业需要绕开专利，可以通过更改专利内阳离子脂质的具体结构或者改变多种脂质的配比来绕开专利的保护范围。石药集团石药集团的SYS6006中，mRNA原料和可电离阳离子脂质由石药集团自主研发内化生产，其他关键辅料如辅助脂质、胆固醇、PEG化磷脂则是实现了国产化替代。▲ 图片来源：官网艾博生物艾博生物自主研发的LNP系统的脂类辅料中含有专利pH敏感脂类，具有优越的递送效率，可保证mRNA在人体内的低毒性和高表达。公司还自主研发了动态精准混合技术，一步反应生成均一分布的纳米脂质球并完成 mRNA 的包裹，包封率高于 90%。研发管线中除了已经上市的新冠疫苗ARCoV，还涵盖了狂犬病疫苗、带状疱疹疫苗等其他传染病疫苗。▲ 图片来源：官网mRNA-LNP新的治疗领域eMedClub目前LNP的靶组织主要局限于肝脏。静脉注射后，80-90%的LNP最终进入肝脏，最终通过低密度脂蛋白 (LDL)受体被肝细胞吸收。通过改变LNP的组分，可以开发器官靶向性的LNP，从而扩大mRNA-LNP的治疗领域。在2022年发表于PNAS的一篇文章“Lipid nanoparticle-mediated lymph node–targeting delivery of mRNA cancer vaccine elicits robust CD8 T cell response+”中，通过改变了LNP的组分，皮下注射mRNA-LNP，实现了淋巴结的靶向。与辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗使用的脂质分子ALC-0315相比，ALC-0315以1:4的比例分别靶向淋巴结和肝脏，文中的113-O12B则以3:1的比例分别靶向淋巴结和肝脏。▲ 图片来源：文献2荣灿生物-递送至NK、肺部荣灿生物独立自主知识产权的LNP技术,可以递送CAR mRNA至异体NK细胞，取得了90%以上的递送效率；体内数据显示，对动物实体瘤肿瘤模型抑瘤率近80%。这一实验数据表明了基于mRNA-LNP技术制备CAR-NK细胞药物的有效性及其巨大的开发潜力，并且开发了雾化可吸入的核酸纳米递送载体，成功递送小干扰RNA（siRNA）到达纤维化小鼠的肺部，实现肺纤维化的治疗。 ▲ 图片来源：官网相较于荣灿生物通过LNP递送mRNA至异体NK细胞，目前将mRNA-LNP靶向至体内免疫细胞成为了新的研发方向。国外Moderna、Cartesian Therapeutics、Capstan等公司近两年来开始在mRNA-LNP应用于CAR治疗领域布局，国内如优卡迪、远泰生物等公司也开始加入。优卡迪-递送至T细胞其中，优卡迪虽然递送的是shRNA，但却通过表面负载CD3抗体修饰的LNP载体，递送IL-6 shRNA和CD19-CAR组合质粒，靶向至T细胞，在体内生成IL-6敲低的CD19-CAR-T细胞，从而杀死CD19高表达的白血病肿瘤细胞，并减少IL-6引起的细胞因子风暴。表面修饰是赋予LNP功能的有效途径。特别是将抗体、多肽或其他分子（透明质酸、适配体、DNA、甘露糖等）偶联到LNP上可以提高其靶向能力。▲ 图片来源：文献3嘉晨西海-组织靶向嘉晨西海开发了包括聚合物和纳米脂质体颗粒在内的一整套RNA递送系统，拥有多个自主知识产权的分别适用于肌肉、静脉、组织靶向给药的阳离子脂复合体。目前针对晚期实体瘤的mRNA-LNP处于1期临床阶段，并且此前用于预防带状疱疹的JCXH-105完成了1期首例患者给药。▲ 图片来源：官网海昶生物-QTsome平台海昶生物具备自主知识产权的QTsome即为新型脂质纳米粒的一种。QTsome向LNP中加入了第五种组分，四价（Quaternary）阳离子脂质。通过引入这种在特定条件可电离的阳离子脂质，利用其对外环境pH的敏感性，最大化核酸药物的负载并促进其在细胞内的递送。基于该平台递送的mRNA，除新冠疫苗之外还涵盖了肿瘤新生抗原的靶点。该平台还用于递送小核酸药物，治疗领域有原发性肝癌和原发性肾癌（临床阶段）。▲ 图片来源：官网突破LNP的创新mRNA递送系统eMedClub除了改变LNP，接下来几家突破了传统的LNP框架，拥有自主研发的新型递送系统。并且还在mRNA新冠疫苗之外的治疗领域布局。斯微生物和康德赛两家都将树突状细胞作为新的靶向，斯微生物的LPP平台用于个性化肿瘤治疗（1期临床），康德赛的Cunde-DC平台用于卵巢癌和肝癌（临床前）。以及瑞吉生物的非载体平台是对mRNA进行了GalNAc修饰。斯微LPP平台LPP (lipopolyplex) 纳米递送平台具有优异的树突状细胞靶向性，可以更好地通过抗原递呈激活T细胞的免疫反应，从而达到理想的免疫治疗效果。LPP 是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。LPP的双层纳米粒和传统的LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。▲ 图片来源：官网个性化肿瘤疫苗管线已经在澳洲开展临床Ⅰ期，并已同步在国内多家医院开展IIT研究，是国内第一家进入临床研究和Moderna、BioNTech 相媲美的个性化肿瘤疫苗。编码细胞因子IL-12的非复制mRNA瘤内注射剂SW0715的新药临床试验（IND）申请已经获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理。康德赛DC平台康德赛的Cunde-DC细胞平台，通过分离和富集肿瘤患者的单核细胞，体外诱导为树突状细胞，将肿瘤新生抗原mRNA、相关抗原mRNA、共刺激因子mRNA共同导入自体树突状细胞中，得到高表达个体化mRNA疫苗。不仅可以增加肿瘤特异性T细胞靶向杀伤能力，加快激活免疫系统的进度，还能提高人体的免疫反应，预防后续可能出现的复发。瑞吉生物mRNA GalNAc平台瑞吉的载体平台是GalNAc修饰的mRNA,这是一种基于结合N乙酰半乳糖胺多肽的mRNA靶向分子，结构为mRNA-嘌呤霉素-GBD-GalNAc分子。其中GBD是一种能结合GalNAc的多肽，嘌呤霉素在转录过程中能够结合到核糖体的A位并与正在合成的多肽片段形成肽键并阻止肽段的延伸。此外嘌呤霉素还可以结合到RNA或DNA的3’端。瑞吉此前研发了全球首款冻干型mRNA疫苗，通过调整mRNA-LNP制剂配方并添加冻干保护剂，以及优化冻干工艺，可在4℃和25℃温度条件下保持稳定。▲ 图片来源：文献4mRNA-LNP制备工艺 eMedClubmRNA-LNP生产流程eMedClubmRNA疫苗主要生产流程是：▲获取病原体的基因组测序，再将编码抗原的序列插入到质粒DNA（pDNA）中，并利用大肠杆菌制备得到高纯线性pDNA；▲pDNA在体外被噬菌体聚合酶转录成mRNA；▲将mRNA转录物纯化以去除污染物、酶、游离核苷酸等杂质，以满足GMP生产的质量需求▲将制剂与载体结合。经过纯化的mRNA在微流控混合器中与脂质混合形成脂质纳米粒，以便于体内递送▲利用透析或过滤的方法除去非水溶剂和未经载体封装的mRNA此前纽约时报揭露了辉瑞mRNA疫苗制作的过程，共分为了18个步骤。DNA原液（step1-8）step1：从冷库中提取DNA。从主细胞库中提取新冠病毒的DNA，包含有质粒的DNA小环，也是疫苗的原料，提取后保存在-150摄氏度的小实验瓶中。之后将解冻的质粒注入进一批已经做了人工调整了的大肠杆菌里，从而使大肠杆菌把质粒带入自己细胞里。▲ 图片来源：文献5step2：促使细胞成长繁殖。涵盖了大肠杆菌以及质粒的细胞将会在培养基中生长与繁殖。step3：发酵混合物（细菌）。以上提到的细菌会进行一晚的生长繁殖，然后会被转移至一个拥有300升的营养液里，并且存放四天。在此期间，每20分钟细菌就会繁殖一次，并且复制数以万亿个DNA质粒。▲ 图片来源：文献5step4：采集并净化DNA。发酵过程在经历了四天后，研究员将会往里注入一种化学物质来分解细菌的细胞墙，随后会净化混合物，并且最终提取到仅留的质粒。▲ 图片来源：文献5step5：质量检测。被提取出来的质粒与之前的样品进行对比，以确认刚刚生产的质粒的病毒基因序列并未出现变异，并且能够被用于生产疫苗。▲ 图片来源：文献5step 6：切割质粒。▲ 图片来源：文献5step 7：净化DNA。将以上混合物进行净化，用于滤出任何残留的细菌或质粒片段。会再次测试净化了的DNA的基因序列，并且将其作为下一阶段的模板。▲ 图片来源：文献5step 8：运输。在运输前每瓶DNA都会被冷冻、装袋、密封，并且随时随刻都会被一个小型监控器监视其运输过程中的温度。装有DNA的瓶子会被放入一个装有足够干冰的容器里，以确保所有的瓶子在容器内都会处于-20摄氏度冷冻状态。mRNA原液（step9-12）step9：进行DNA到mRNA的转变。酵素将会撬开DNA模板，获取携带S蛋白基因序列的线性化质粒，通过体外转录（IVT）成为mRNA。其中5´-cap 可以通过在IVT混合物中加入加帽试剂来共同转录。▲ 图片来源：文献5后续需要经过一系列的纯化，除菌等过程。除去酶、游离核苷酸、残留 DNA 和外源 RNA 片段，dsRNA, 及反应体系中的免疫原性杂质。满足 GMP 生产的质量需求。Moderna的mRNA还需要把尿苷替换成假尿苷，以降低免疫原性。▲ 图片来源：文献5step 10：mRNA检测。需要反复测试过滤后的mRNA以确保其出精度以及基因序列是否准确。▲ 图片来源：文献5step 11：冷藏、打包和再次运输。mRNA冷冻到零下20度step12：准备mRNA。收到mRNA的包裹后，保持冷冻直到需要用时。mRNA-LNP（step13-14）step13：准备脂质。step 14：制作mRNA疫苗。将含脂质的乙醇溶液与mRNA的水溶液以1：3，在pH=4的醋酸盐水缓冲液中混合，当脂质与水缓冲液接触时，它们在3:1的水/乙醇溶剂中变得不溶，并且可电离脂质变得质子化并且带正电荷，然后驱动它与带负电荷的mRNA结合，形成脂质颗粒。工业上多采用微流控混合法和冲击式射流混合法进行生产。微流控混合法相对简便快速，条件温和，同时容易实现生产放大。而石药集团以新型交叉流混合装置代替微流控设备，该先进的生产技术工艺过程高度可控，可得到稳定的纳米粒子，重现性更好批间差异小，更易于实现放大和产业化。之后使用切向流过滤（TFF）去除mRNA-LNP之外的所有元素，包括微流控步骤使用的溶剂，并进行缓冲液置换.▲ 图片来源：文献5冻存&制剂（step15-18）step 15：准备疫苗瓶。清洗和高温消毒疫苗瓶线，每一个瓶子都要拍超过100张照片，有裂缝、碎片和其他问题的，都能迅速从生产线踢出去。step16：罐装疫苗。step 17：打包、冷藏和测试。灌注完的疫苗经过检查，贴上标签，然后放进盒子里打包。所有盒子要再冷冻数天，降温到零下70度的温度。与此同时，该批次的疫苗要送去做检测。step18：打包和运输成品疫苗。数周的测试后，合格的疫苗可以运输了。盒子里装上了温度计，实时监测温度是否达标。▲ 图片来源：文献5USP:mRNA疫苗质量分析方法-指南草案eMedClubmRNA技术的快速发展的同时，制定评估mRNA质量的通用方法至关重要，作为药品、食品等相关原料和产品的公共标准制定机构，美国药典（USP）于2022年2月23日发布了题为“mRNA疫苗质量分析方法”的指南草案。为了规范mRNA原料药的质量，USP指南草案提供了大块纯化mRNA原料药的鉴别、含量、物理状态(完整性)、纯度、和安全性的质量属性评估方法，以考察原料药性能相关的质量属性。▲ 图片来源：文献6结语 eMedClub国内mRNA企业已经在递送系统上开始规避国外LNP专利壁垒，凭借自主研发能力，在专利技术上有了突破。核酸药物递送系统目前处于发展初期，而具有功能性的LNP还有很长的路要走。在mRNA领域的竞争中，国内企业已经羽翼即成，即将占据一席之地。参考资料：1.https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/adma.2023032612.https://www-pnas-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1073/pnas.22078411193.https://www-sciencedirect-com.libproxy1.nus.edu.sg/science/article/abs/pii/S0168365922005387?via%3Dihub4.https://pss-system.cponline.cnipa.gov.cn/retrievezq?prevPageTit=changgui5.https://www.nytimes.com/interactive/2021/health/pfizer-coronavirus-vaccine.html6.https://www.uspnf.com/notices/analytical-procedures-mrna-vaccines-20220210ENDIVC2024第四届核酸疫苗与创新型疫苗论坛招商热线：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券

信使RNA疫苗临床3期核酸药物临床1期

2024-01-11

·药精通Bio

综述：mRNA技术或为带状疱疹病毒（VZV）疫苗开发关键新突破

IVC2024第四届核酸疫苗与创新型疫苗论坛招商热线：李欣欣 158 0045 2389，扫码咨询限量免费参会入场券：水痘-带状疱疹病毒（VZV, varicella-zoster virus）在人类的不同年龄阶段可引起两种不同的疾病，即水痘（chickenpox）和带状疱疹（shingles）。水痘是VZV原发性感染后出现的症状，特征是全身性水疹或水泡，多发生在婴幼儿和儿童时期。首次病毒感染恢复后，病毒会潜伏在人体的脊神经节等部位，随着年龄增长、免疫力下降，VZV重新激活引起带状成簇水泡皮损和局部神经疼痛，累及胸腰部皮肤，称为带状疱疹。据弗若斯特沙利文报告，全球普通人群带状疱疹的发病率为3~5/1,000人年。而60岁发病率为 6~8/1,000人年，80岁可达8~12/1,000人年。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，在美国，预计三分之一的人一生中患过带状疱疹，每年发生近百万例带状疱疹病例。目前市场上已有获批的带状疱疹疫苗，技术路线包括减毒活疫苗、重组亚单位疫苗。然而，已上市的带状疱疹病毒疫苗仍存在一些缺陷：减毒疫苗对老年患者效果不佳，且不能用于免疫缺陷人群；亚单位疫苗对老年患者效果好，但AS01B 佐剂成分可能导致的高反应原性，副作用较大。因此，亟需一种副作用更小、免疫效果优良的带状疱疹疫苗。mRNA作为新一代疫苗技术，凭借其快速的研发优势和平台化的生产工艺，有望成为新一代疱疹病毒疫苗的突破。一、疱疹病毒结构简析疱疹病毒属于DNA病毒的一类大家族，可分为α疱疹病毒、β疱疹病毒及γ疱疹病毒。已知有9种人疱疹病毒，其中5种在人群中广泛传播：单纯疱疹病毒HSV1和HSV2（两者均可引起口唇疱疹和生殖器疱疹），水痘-带状疱疹病毒VZV，爱泼斯坦-巴尔病毒EBV（主要感染B淋巴细胞），人巨细胞病毒HCMV（感染后可引发核周和细胞质包涵体的产生以及细胞肿胀）。不同类型的疱疹病毒结构是相似的，具有独特的四层结构：核心（Core）：核心由单个线性双链DNA 分子组成，编码100-200个基因。外壳（Capsid）：环绕核心的是二十面体衣壳，直径约100 nm，由162壳微粒组成。间质（Tegument）：位于外壳和包膜之间的无定形结构。根据间质蛋白在病毒颗粒上的位置，间质蛋白又分为外间质蛋白和内间质蛋白，相互连接形成紧密的病毒颗粒。包膜（Envelope）：包膜是病毒的外层，由宿主膜和十几种独特的糖蛋白组成。它呈球形至多形性，直径 150~200 nm，T=16，二十面体对称。值得注意的是，疱疹病毒包膜中含有11种糖蛋白，分别是 gB、gC、gD、gE、gG、gH、gI、gJ、gK、gL 和 gM，VZV糖蛋白与宿主侵染性相关，是疱疹病毒疫苗开发的靶点抗原。图1：疱疹病毒颗粒结构示意图二、已上市带状疱疹疫苗Zostavax（带状疱疹活疫苗）是默克公司生产的一款减毒活疫苗。2006 年 5 月 25 日，FDA批准Zostavax用于预防 50 岁及以上人群的带状疱疹。关键 III 期研究数据表明，与安慰剂相比，Zostavax可将50 至 59 岁成年人带状疱疹的风险近降低近70%。Zostavax适用于预防 50 岁及以上人群的带状疱疹。但是，Zostavax 不适用于治疗带状疱疹或带状疱疹后神经痛（PHN），也不应用于预防水痘。自 2020 年 11 月 18 日起，Zostavax 在美国停止生产。2017 年 10 月 20 日，FDA批准GSK的Shingrix用于预防50 岁及以上的成人带状疱疹。Shingrix 是一种以gE蛋白为主要成分的重组亚单位疫苗，添加了AS01B作为佐剂，分两剂肌肉注射。Shingrix的批准基于一项全面的 III 期临床试验，在超过38,000人中评估了其安全性和免疫原性。在对研究数据的汇总分析中，Shingrix 对所有年龄段的带状疱疹的疗效均超过90%，并且在4年的随访期内具有持续疗效。通过预防带状疱疹，Shingrix 还降低了带状疱疹后神经痛 (PHN) 的总体发病率。Shingrix（欣安立适）于2020年6月28日在中国上市销售。近日，葛兰素史克(GSK)宣布，欣安立适(重组带状疱疹疫苗)在中国的首个对50岁及以上成人预防带状疱疹的保护效力和安全性的临床试验结果：重组带状疱疹疫苗组的受试者未报告任何一例带状疱疹病例，而安慰剂组为31例。这说明，重组带状疱疹疫苗欣安立适对中国50岁及以上成人具有100%保护效力。图2：默克生产的Zostavax与葛兰素史克生产的Shingrix异同早在2014年前后，国内多家疫苗公司就投入了国产疱疹病毒疫苗的开发，主要以减毒疫苗和重组蛋白疫苗为主。2023年1月31日，国家药监局官网显示，百克生物的带状疱疹减毒活疫苗获批上市。该疫苗用于40岁以上人群的带状疱疹感染预防，是首款获批的国产带状疱疹疫苗。在百克生物的带状疱疹疫苗获批之前，中国只有一款重组带状疱疹疫苗获批，即葛兰素史克研发生产的Shingrix。图3：国内带状疱疹疫苗研发管线目前上市的带状疱疹病毒疫苗具有以下不足：减毒疫苗对老年患者效果不佳，且不能用于免疫缺陷人群；亚单位疫苗对老年患者效果好，但AS01B 佐剂成分可能导致的高反应原性，副作用较大。因此，亟需一种副作用更小，免疫效果优良的带状疱疹疫苗。细胞介导的免疫（CMI）反应对于预防和控制最初的VZV感染以及潜伏感染的重新激活至关重要。临床证据表明，较高水平的 VZV 特异性 CMI 反应与带状疱疹发病率和疾病严重程度的降低相关，因此在下一代 VZV 疫苗的理性开发中必须考虑这一点。mRNA 疫苗的一大特征是能够有效诱导 T 细胞反应。mRNA 疫苗诱导的 CD4 (+) 和 CD8 (+) T 细胞反应水平高于重组蛋白疫苗的水平。随着mRNA技术在新冠疫苗的大获成功，人们自然期待利用mRNA技术在带状疱疹病毒疫苗研发上取得突破。实际上，除了带状疱疹病毒疫苗，Moderna在疱疹病毒mRNA疫苗研发上面已经布局多条管线，例如，HSV疫苗、EBV疫苗及CMV疫苗。图4：Moderna疱疹病毒疫苗研发管线分布三、带状疱疹mRNA疫苗的研发进展2021年，默克和Moderna团队合作在Vaccine发表文章：《Immunogenicity generated by mRNA vaccine encoding VZV gE antigen is comparable to adjuvanted subunit vaccine and better than live attenuated vaccine in nonhuman primates》。他们选择C端截短的VZV gE作为mRNA的目标编码蛋白，编码区由573个氨基酸构成，含C端的Y569突变，以此来调节gE蛋白在细胞内的分选和表达。在恒河猴模型中，与减毒疫苗（LAV）或重组亚单位疫苗（VZV gE蛋白/佐剂）相比，接种单剂100-200 μg VZV gE-mRNA疫苗或者两剂50 μg VZV gE-mRNA疫苗触发点免疫反应程度与接种两剂50 μg重组蛋白亚单位疫苗（VZV gE蛋白/佐剂）是相当的，这表明 VZV gE mRNA/LNP 平台能够触发强烈的免疫反应，并且明显强于带状疱疹减毒疫苗。图5：带状疱疹mRNA疫苗触发点VZV gE 特异性的体液免疫反应gE是VZV疫苗开发中的重要靶点，是 VZV 中最丰富的糖蛋白之一，在病毒复制和神经节细胞之间的传播中发挥着关键作用。作为一种高度糖基化的 I 型膜蛋白，它经常在内质网 (ER)、反式高尔基体网络 (TGN) 和内体之间流动分选。为了降低蛋白纯化的难度，Shingrix使用其胞外结构域作为抗原。gE的胞内羧基末端对于gE的运输具有决定性作用，而且，mRNA疫苗在机体内编码翻译的gE在细胞内的运输及分布可能与病毒基因组背景下翻译表达出来的gE存在差异。例如，在被病毒感染的细胞中，大多数gE与另一种糖蛋白gI以异二聚体形式存在。考虑到mRNA疫苗翻译表达的gE分布可能会影响gE作为抗原的最终呈递途径，为了追求更好的免疫效果，应评估羧基末端突变是否会影响mRNA疫苗的最终免疫效果。为此，中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所刘存宝团队在Vaccines (Basel)发表研究成果，提供了一种解决方案：《Effects of Varicella-Zoster Virus Glycoprotein E Carboxyl-Terminal Mutation on mRNA Vaccine Efficacy》。研究表明，携带Y569A的基序 AYRV（将 gE 靶向 TGN）和携带S593A、S595A、T596A 和 T598A突变的基序 SSTT （将 gE 靶向 TGN或者脂膜）C端突变体可增强带状疱疹病毒传播并提高病毒滴度。他们比较了编码全长 gE、gE 胞外结构域（gE-E）和 gE C 端突变体（gE-M）的mRNA疫苗在小鼠中触发的免疫反应。结果发现，虽然所有mRNA疫苗诱导的体液免疫和细胞免疫与AS01B佐剂亚单位蛋白疫苗诱导的效果相当或更好，但编码gE C端突变体的mRNA在所有测试指标中均表现更加稳定的优势，包括 gE 特异性的IgG 滴度和 T 细胞反应，可作为更安全的带状疱疹病毒疫苗抗原。图6：编码C端突变体的gE-mRNA疫苗免疫测试指标中均表现出稳定的优势2023年8月16号，中国药科大学杨勇和林昂团队在BioRxiv上发表文章：《Herpes zoster mRNA vaccine induces superior vaccine immunity over licensed vaccine in mice and rhesus macaques》。他们开发了一种新型 VZV mRNA 候选疫苗，称为 ZOSAL。在抗原的设计上，与 Moderna 编码C端截短形式的 gE 抗原不同，他们选择设计全长 gE抗原，以实现有效的 T 细胞表位跨越整个蛋白质。尽管抗体对于预防水痘带状疱疹来说是可有可无的，但他们仍然在研究中评估了抗体和 B 细胞反应。在小鼠和恒河猴中，接种 ZOSAL 疫苗的小鼠产生的 gE 特异性 IgG 水平与 Shingrix 相当，并且诱导的 IgG 亚类更倾向于 Th1 型 IgG2c。这间接表明 ZOSAL更容易诱导发生 Th1 的疫苗反应。关于 B 细胞反应，ZOSAL 诱导的类别转换 gE + MBC 的水平显著高于 Shingrix，表明 ZOSAL 可能比 Shingrix 诱导更持久的疫苗反应。ZOSAL 和 Shingrix 都表现出激活先天免疫的强大能力，特别是 I 型 IFN 信号传导和抗原加工/呈递。在恒河猴和小鼠模型中，ZOSAL 在触发 VZV 特异性点Th1 型 T 细胞反应方面表现出比 Shingrix 更高的免疫效果。图7：在恒河猴中，ZOSAL 在诱导 Th1 偏向 T 细胞反应方面比 Shingrix 更有效四、结语除以上已发表研究外，国内关于带状疱疹mRNA疫苗的研发也在稳步发展。2020年5月，沃森生物宣布联合艾博生物开发带状疱疹mRNA疫苗。2023年01月06日，嘉晨西海宣布其自主研发的RNA带状疱疹疫苗获FDA批准进行I 期多中心临床试验。JCXH-105代表着嘉晨西海首个针对潜伏病毒引起的慢性传染病的试验性疫苗进入临床试验阶段。在临床前试验中，JCXH-105在啮齿类动物以及非人灵长类动物中激发了强烈、持久的抗原特异性 T 细胞应答和抗体滴度。更重要的是，在接种疫苗的灵长类动物中CD4+ 和CD8+ T细胞应答均显著升高，这与仅引起CD4+ T细胞应答的其他疫苗相比是一个显著优势。根据沃森生物年报披露，2021年全球销售量最高的十大疫苗中，GSK的重组带状疱疹疫苗Shingrix以23.7亿美元排名第九，而在2020年更是以25.7亿美元的销售收入位列第五。弗若斯特沙利文预测，2030年中国带状疱疹疫苗市场规模将达281亿元。如此之大的市场规模，必然成为各大疫苗厂家重点突破的赛道。mRNA作为新一代疫苗技术，凭借其快速的研发优势和平台化的工艺生产，有望成为新一代疱疹病毒疫苗的敲门砖。mRNA疫苗或mRNA药物开发的最大优势在于平台性，对不同的mRNA序列的适配性要求也很高。序列设计方面，我们需收集UTR等序列库以供筛选，并建立自有的质粒载体，满足线性化酶切这一特殊需求。工艺平台方面，我们应建立平台性的mRNA设计和筛选流程、以及平台性的工艺路线，即可适用于几乎所有的mRNA序列。参考文献[1]The 3rd Hansenula polymorpha Worldwide Network Conference(HP-WN-3): Strengthening the connection between fundamental researchand its biotechnological application. Alghero，Sardinia，Italy，25-29September 2004[J]. FEMS Yeast Res，2005，5:491[1] Dong H, Wang Z, Zhao D, et al. Antiviral strategies targeting herpesviruses. J Virus Erad. 2021 May 30;7(3):100047. doi: 10.1016/j.jve.2021.100047.[2] Monslow MA, Elbashir S, Sullivan NL, et al. Immunogenicity generated by mRNA vaccine encoding VZV gE antigen is comparable to adjuvanted subunit vaccine and better than live attenuated vaccine in nonhuman primates. Vaccine. 2020 Aug 10;38(36):5793-5802. doi: 10.1016/j.vaccine.2020.06.062.[3] Cao H, Wang Y, Luan N, et al. Effects of Varicella-Zoster Virus Glycoprotein E Carboxyl-Terminal Mutation on mRNA Vaccine Efficacy. Vaccines (Basel). 2021 Dec 7;9(12):1440. doi: 10.3390/vaccines9121440.[4] Lulu Huang, Tongyi Zhao, Weijun Zhao, et al. Herpes zoster mRNA vaccine induces superior vaccine immunity over licensed vaccine in mice and rhesus macaques. BioRxiv. Preprint. doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1101/2023.08.16.553640.[5] Varicellovirus. ViralZone Database.[6] 沙利文. 人用疫苗市场发展现状与未来趋势研究报告. 2023.02.ENDIVC2024第四届核酸疫苗与创新型疫苗论坛招商热线：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券

疫苗信使RNA

2023-10-27

·创鉴汇

与诺奖同行！2023年核酸药物领域十大新闻

▎药明康德内容团队编辑10月初，诺贝尔生理学或医学奖花落mRNA疫苗领域，让我们见证了科学与医学的交汇，感受到生物医药行业的创新与突破。mRNA疫苗是核酸药物的一种。目前，核酸药物主要包括反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide,ASO)、小干扰RNA(siRNA)、核酸适配体(RNA aptamer)及信使RNA(mRNA)等。其中，siRNA所涉及的RNA干扰技术也在2006年获得了诺贝尔生理学或医学奖，核酸药物近十几年来一直吸引着业界的关注。与在蛋白层面发挥药理作用的传统小分子化学药和抗体类药物不同,核酸药物高度依赖碱基互补配对原则参与基因转录和翻译过程,高效特异性地调控致病靶基因或靶RNA。核酸药物具有治疗效率高、药物毒性小、特异性强和应用领域广等突出优点，未来开发和应用前景广阔。2023已接近尾声，创鉴汇盘点了今年核酸药物领域的发展概况，并挑选了该领域发生的十大事件，按时间顺序排列，为大家展示2023年全球核酸药物领域动态，以供参考。核酸药物领域概况 2023年 # 药企瞄准核酸药物心血管/神经系统领域交易频发多个大型药企在核酸药物领域达成合作协议，如诺华、阿斯利康、罗氏、武田等。其中，潜在交易额最高的交易来自罗氏28亿美元与Alnylam达成的合作，用于开发潜在“best-in-class”高血压RNAi疗法。在心血管疾病领域，诺华与Ionis Pharmaceuticals也就降血脂ASO疗法的开发达成了合作。另一个交易频发、值得关注的领域为神经系统疾病领域。今年9月，武田与AcuraStem达成许可协议开发鞘内注射的ASO疗法，可在中枢神经系统中发挥强效抑制作用。同月，Ionis Pharmaceuticals与罗氏就治疗阿尔茨海默病和亨廷顿病开发两个未公开RNA靶向疗法的早期项目达成了协议。7月，诺华收购RNAi技术平台公司DTx Pharma，治疗神经系统疾病。# 早期融资回升，突破10亿美元根据创鉴汇不完全统计，2023年至今，全球核酸药物领域共发生76起融资，融资总额共21.7亿美元。核酸药物早期融资（A轮及A轮前）显示回暖迹象。超过一半（55%，42起）是早期融资事件；总融资金额比2022年提高了24%，达到10.8亿美元，有望超越2021年的融资水平。目前该领域单笔最高融资也来自早期——ReNAgade Therapeutics的超3亿美元A轮融资。由于核酸药物技术，特别是mRNA，在医药研究和治疗领域的不断创新和应用，投资者可能更加看好早期新锐公司的发展前景。核酸药物领域十大新闻 2023年 NEWS两轮融资近亿美元！中国新锐推进mRNA药物和癌症疫苗研发入选理由：中国该领域年度最大融资2月，嘉晨西海（Immorna）宣布完成近亿美元A+和A++轮融资。嘉晨西海专注于基于RNA技术开发生物疗法和疫苗。公司已有成熟的非复制mRNA及自复制srRNA双技术平台，配合不同管线需求，设计有多种RNA组件，可实现不同组件间模块化拼接组合。公司通过自复制srRNA骨架设计实现了对蛋白表达量、表达时间及免疫原性的三重可量化调控。目前，公司两套技术平台均有产品进入临床阶段。5月，嘉晨西海宣布，在针对srRNA疫苗JCXH-105的首次人体（FIH）1期多中心研究中，已完成首例患者给药。JCXH-105是一种正在开发用于预防带状疱疹的自我复制RNA（srRNA）疫苗。JCXH-105代表了嘉晨西海首个针对潜伏病毒引起的感染的研究性疫苗。NEWSModerna与IBM达成合作！创新量子力学应用于mRNA药物入选理由：两大科技龙头火花碰撞4月，Moderna和IBM宣布达成一项合作协议，根据该协议，Moderna将探索包括量子计算和人工智能在内的下一代技术，以推进和加速mRNA疗法的研究。Moderna发言人指出这是一项为期五年的协议。Moderna将参加IBM量子加速器项目（IBM Quantum Accelerator program）和IBM量子网络（IBM Quantum Network）。根据协议，IBM将提供量子计算系统的访问权限，以及提供专业知识帮助Moderna探索由量子技术驱动的生命科学领域的前沿应用。此外，Moderna与IBM的协议还包括投资生成性AI（generative AI）以改进产品设计。Moderna和IBM的科学家将应用MoLFormer，这是一种AI基础模型，可帮助科学家预测分子的性质，进而有助于了解潜在mRNA药物的特性。NEWSFDA加速批准ASO疗法Qalsody上市！入选理由：“渐冻症”迎来首款创新疗法4月，美国FDA宣布，加速批准反义寡核苷酸（ASO）疗法Qalsody（tofersen）上市，用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS）。这是FDA批准治疗遗传性ALS的首款疗法。这也是首款基于生物标志物加速批准的ALS疗法。这一批准不但为具有SOD1突变的ALS患者带来了具有针对性的疗法，对基于生物标志物加速神经退行性疾病的疗法开发也具有重要意义。Tofersen是一种反义寡核苷酸药物，它可以与编码SOD1的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，进而减少突变的SOD1蛋白生成。美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会以9：0的投票结果，支持基于生物标志物变化，加速批准tofersen治疗SOD1-ALS患者。NEWS阿尔茨海默病RNAi疗法首获人体概念验证入选理由：RNAi神经系统递送取得重要突破4月，Alnylam和再生元（Regeneron）公司宣布，其在研RNAi疗法ALN-APP在首个人体临床试验中获得积极中期结果。ALN-APP是一种针对淀粉样前体蛋白（APP）的RNAi疗法，用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病（CAA）。试验结果显示，ALN-APP不但表现出良好的安全性和耐受性，而且将单剂治疗快速持久降低脑脊液中与APP相关的生物标志物，最高剂量治疗降低幅度可高达90%。新闻稿指出，这一结果为Alnylam将RNAi递送到中枢神经系统（CNS）的C16技术平台提供了人体概念验证，有望打开RNAi疗法治疗多种神经退行性疾病的大门。目前获批的RNAi疗法均靶向肝脏，将RNAi疗法递送到肝脏以外的其它组织仍然是业界需要解决的问题。NEWS《自然》：BioNTech癌症疫苗产生持久抗癌免疫反应入选理由：mRNA疫苗挑战癌症之王5月，《自然》发表的早期临床试验结果显示，BioNTech公司旗下一款基于mRNA的个体化新抗原特异性癌症疫苗autogene cevumeran（又名BNT122，RO7198457），与抗PD-L1抗体atezolizumab和化疗联用，显著推迟接受手术切除的胰腺癌患者的复发时间。这一研究再次显示了mRNA癌症疫苗的抗癌潜力。Autogene cevumeran是基于BioNTech的iNeST癌症疫苗技术平台生成的个体化新抗原疫苗，它可以编码数十种新抗原，旨在激发人体针对肿瘤细胞产生更为全面的免疫反应，防止肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。16名接受癌症疫苗治疗的患者中有8人（50%）产生了T细胞反应，接种后，这种癌症疫苗显示出持续的免疫持久性。在手术后长达2年的时间里，这些T细胞仍旧持续存在，在全血T细胞中占比高达2.5%。NEWSReNAgade完成超3亿美元A轮融资入选理由：全球该领域年度最大融资5月，ReNAgade Therapeutics宣布完成超3亿美元A轮融资，本轮融资由MPM BioImpact和F2 Ventures领投。ReNAgade是一家专注开发RNA疗法的公司。ReNAgade构建了一个全面且互补的平台，该平台结合其专有的递送技术，包括新型脂质纳米颗粒（LNPs），以及广泛基于RNA的编码、编辑和基因插入工具。ReNAgade旨在通过使RNA药物能够递送到身体中以前无法接触的组织和细胞，从而解决RNA治疗的主要限制，扩大潜在可解决的疾病市场。引人瞩目的是，ReNAgade的管理层包含几位前Moderna的高管。首席科学官Peter Smith博士在2017年加入Alnylam之前，在Moderna担任非临床工作的高级副总裁超过三年，在那里他晋升为首席早期发展官。而首席运营官Ciaran Lawlor博士在波士顿咨询公司（BCG）工作前曾担任Moderna的科学家。NEWS罗氏28亿美元合作开发RNAi疗法入选理由：RNAi疗法持久降低血压7月，罗氏（Roche）与Alnylam公司宣布，两家公司将共同开发和商业化Alnylam的在研RNAi疗法zilebesiran，该疗法目前处于2期临床试验阶段。根据新闻稿，通过稳健持久地降低血压，该疗法具有成为治疗具心血管疾病和高死亡风险的高血压患者潜在“best-in-class”疗法的潜力。根据协议条款，Alnylam将获得3.1亿美元的预付款，并有资格获得最高达28亿美元的相关开发、监管和商业里程碑款项。Zilebesiran是一款靶向表达血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）mRNA的RNAi疗法。在1期临床试验中，zilebesiran能够剂量依赖性地降低患者血管紧张素原水平和血压，表现出可接受的安全性特征，并且其疗效持久性支持每季度或者半年一次的用药模式。NEWS诺华10亿美元囊获RNAi技术平台入选理由：siRNA输送至肝脏以外组织7月，诺华（Novartis）公司宣布收购了位于圣地亚哥的生物技术公司DTx Pharma，该公司专注于利用其专有的FALCON平台开发用于神经科学适应症的siRNA疗法。FALCON siRNA已证明能够有效且持久地抑制周围神经系统（PNS）、骨骼肌、心脏、皮肤和中枢神经系统中的靶基因。FALCON siRNA可以通过静脉内、皮下和鞘内给药途径递送，将治疗药物输送到肝脏以外的组织并发挥其活性，并且可以以相对较低的成本制造。DTx的主打项目DTx-1252靶向1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）的根源——PMP22蛋白的过度表达。DTx-1252是一种潜在“first-in-class"疗法，目前还没有获批的治疗方法来解决腓骨肌萎缩症1A的潜在遗传原因。NEWS诺华长效降脂siRNA疗法获FDA批准入选理由：首个可降低LDL-C的siRNA疗法7月，诺华（Novartis）宣布，美国FDA已经批准了其针对PCSK9蛋白mRNA的RNAi疗法Leqvio（inclisiran）的标签更新。Leqvio是一种可注射处方药，作为饮食和他汀类药物治疗的辅助药物，用于治疗患有原发性高脂血症的成年人群，包括杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，以降低LDL-C的水平。Leqvio最初于2021年12月获得美国FDA批准，新闻稿指出，它是首个能够降低LDL-C的小干扰RNA（siRNA）疗法。此次Leqvio获批用于治疗原发性高脂血症的更新适应症扩大了Leqvio的使用范围——超出了先前批准的用于治疗ASCVD和HeFH的患者群体。今年8月，Leqvio获得中国国家药监局（NMPA）批准，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合性血脂异常患者的治疗。值得一提的是，该产品在递交新药申请9个月后即在中国获批。NEWSmRNA疫苗开发者斩获诺贝尔生理学或医学奖入选理由：mRNA疫苗突破性贡献获诺奖肯定10月2日下午，诺奖委员会宣布将2023年诺贝尔生理学或医学奖授予两位在mRNA疫苗上做出突破性贡献的先驱：Katalin Kariko博士和Drew Weissman博士。在新冠疫情中，基于mRNA技术的新冠疫苗以创纪录的速度登上历史舞台，为无数人带来了保护，也改变了全球对抗新冠疫情的格局。在mRNA技术的应用上，存在一个难以逾越的障碍——动物的免疫系统会把合成的mRNA视为外物进行攻击，让它们无法生效。进一步分析表明，这主要因为mRNA会形成局部的双链结构。Kariko博士和Weissman博士通过将转运RNA的化学修饰照搬到mRNA上的方法，粉碎了mRNA技术应用道路上的最大障碍。05年，这项划时代的研究被发表于Immunity期刊。为以后的知名公司Moderna、BioNTech开发mRNA相关疗法奠定了基础。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

信使RNA核酸药物siRNA并购寡核苷酸

100 项与自复制RNA带状疱疹疫苗（嘉晨西海）相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
带状疱疹	临床2期	美国	嘉晨西海（杭州）生物技术有限公司	2024-07-08
细菌感染	临床1期	美国	嘉晨西海（杭州）生物技术有限公司	2023-05-26
细菌感染	临床1期	美国	ICON plc	2023-05-26