Sonesitatug vedotin

摘要：紧密连接蛋白亚型 Claudin18.2（CLDN18.2）仅在正常胃黏膜上皮细胞中表达，调控物质跨膜运输。但在正常组织的恶性转化中 CLDN18.2 得以保留，在胃癌、胰腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中普遍表达。以 CLDN18.2 为靶点的抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADC）同时具有单克隆抗体的高靶向选择性和细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，是极具治疗前景的新型生物靶向抗肿瘤药物。本文对 CLDN18.2 ADC 的临床试验进展进行综述，为相关药物的研发提供一定参考。 抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADC）是由连接子偶联单克隆抗体、小分子细胞毒药物形成的一类新型靶向抗肿瘤药物。理想的 ADC 药物在血液循环中保持稳定、无或低毒性，当 ADC 的单克隆抗体组件与肿瘤细胞特异性高表达的靶抗原特异性结合时，ADC 即被肿瘤细胞内吞形成内体，经溶酶体作用降解释出所负载的细胞毒性药物从而杀伤肿瘤细胞。除了细胞毒性药物的直接抗肿瘤活性，ADC 还可通过抗体依赖性细胞毒性作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）和补体依赖性细胞毒性作用（complement-dependent cytotoxicity，CDC）诱导肿瘤细胞凋亡。部分具有膜渗透性的细胞毒性药物还能通过旁观者效应扩散至靶细胞的邻近细胞，从而诱导抗原表达阴性的肿瘤细胞凋亡。ADC 同时具有化疗药物对肿瘤细胞的强杀伤作用与靶向治疗的精准性、低全身毒性，是一类强大的靶向抗肿瘤药物。 紧密连接蛋白 Claudins（CLDNs）是一类调控邻近细胞间离子、溶质等物质流通的膜蛋白，其亚型 Claudin18.2（CLDN18.2）在胃癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤组织中均被检出特异性表达。同时，增殖速度快、易侵袭转移的肿瘤细胞间连接更为松散，其膜表面的 CLDN18.2 较正常细胞更易暴露而被单抗识别。这些特性使 CLDN18.2 成为恶性实体瘤免疫治疗的 “黑马” 靶点，以之为靶点研发的抗体偶联药物将是靶向及免疫治疗获得性耐药患者的又一理想治疗药物，其作用机制见图 1。 图１ ＣＬＤＮ１８.２ＡＤＣ作用机制 随着 IBI343、CMG901（AZD0901）于 2024 年 2 月先后注册正式成为全球首批进入 Ⅲ 期临床试验的在研 CLDN18.2 ADC 新药，TPX-4589（LM-302）紧随其后成为第 3 个准行 Ⅲ 期临床试验的 CLDN18.2 ADC，又有 SHR-A1904、BL-M05D1 等在近年陆续进入临床试验。目前国内外已有超 10 款临床在研的 CLDN18.2 ADC 新药（见表 1）。 表 1 临床在研 CLDN18.2 ADC 详情 （注：“-” 表示暂未披露药物详细信息） 本文旨在对 Claudin18.2 抗体偶联药物的研发应用现状进行梳理，以期更好地帮助科研工作者和临床医生研发并应用 CLDN18.2 ADC。1 负载 DNA 拓扑异构酶抑制剂的 CLDN18.2 ADC DNA 拓扑异构酶能够调节真核细胞 DNA 的拓扑结构，维持 DNA 复制和转录活动的正常进行。DNA 拓扑异构酶抑制剂则可通过破坏 DNA、拓扑酶结构，或形成 DNA - 拓扑酶 - 抑制剂三元复合物，干扰 DNA 的复制和转录，从而抑制肿瘤细胞增殖，是目前 CLDN18.2 ADC 的常用载荷之一。1.1 BL-M05D1 BLM05D1 是百利药业公司研发的一种 CLDN18.2 ADC，其有效负载 Ed-04 是生物碱喜树碱的衍生物，能够抑制 DNA 拓扑异构酶 Ⅰ，阻止 DNA 和 RNA 的合成并诱导 DNA 损伤，阻断细胞周期于 S 期，从而诱导细胞凋亡，实现抗肿瘤作用。同时 BLM05D1 应用一种针对 CLDN18.2 的新型特异性单抗 5103F3，能够介导 ADCC、CDC 间接杀伤肿瘤细胞；高度稳定的组织蛋白酶 B 可裂解接头与高达 8 的药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR，即平均每个抗体携带 8 个有效载荷分子），有效提高了药物的选择毒性。基于各组件的共同作用，在临床前研究中 BLM05D1 对人胃癌、胰腺癌 PDX 模型均表现出较强的肿瘤抑制能力，为进一步评估其疗效与安全性，百利药业公司申请了 BL-M05D1 在局部晚期或转移性实体瘤患者中的 Ⅰ 期临床研究（CTR20241139）。1.2 IBI343 创新型 CLDN18.2 ADC——IBI343 可从两方面实现抗肿瘤活性：①负载 DNA 拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂 Exatecan，直接干扰肿瘤细胞的 DNA 合成和复制，抑制其增殖。②被递送至靶细胞释出细胞毒性药物后通过旁观者效应杀伤邻近的 CLDN18.2 阴性的肿瘤细胞。此外，IBI343 在体内、外与包括免疫检查点阻滞剂、DNA 损伤修复途径抑制剂在内的各抗癌药物均显示强协同作用。同时 IBI343 还显示良好的安全性，在恒河猴药物非临床研究质量管理规范（Good Laboratory Practice，GLP）药物毒理学实验中得到 IBI343 的最高非严重毒性反应剂量为 30mg・kg⁻¹，主要可见靶点药理学作用相关的呕吐、白蛋白（albumin，ALB）降低、胃黏膜糜烂、萎缩等不良反应，并且在该剂量下毒副作用具有可逆转性，停药恢复 6 周后实验动物各指标均已正常。 近期信达生物公司公布了 IBI343 对晚期胰腺导管腺癌或胆道癌患者的部分临床试验数据（NCT05458219）：截至 2024 年 1 月 15 日，患者用药后客观缓解率（objective response rate，ORR）为 32.3%（95% CI：23.3~42.5），疾病控制率（disease control rate，DCR）为 75.8%（95% CI：66.1~83.8）；安全性方面，93.7% 受试者发生治疗相关不良事件（treatment-related adverse event，TRAE），其中≥3 级 TRAE 发生率为 49.7%。常见 TRAE 有贫血（54.7%）、白细胞计数下降（47.8%）和中性粒细胞计数下降（46.4%）；≥3 级的胃肠道相关 TRAE 少见报告，多为呕吐（1.9%）、恶心（1.3%）和食欲下降（1.3%），试验中未发生与治疗相关的死亡事件。基于 IBI343 在临床前、Ⅰ 期临床试验中展现出对 CLDN18.2 阳性实体瘤良好的治疗潜力，目前此药用于治疗 CLDN18.2 阳性胃癌或胃食管交界处腺癌的 Ⅲ 期临床试验已登记启动（CTR20240639）。1.3 SOT102 SOT102 使用蒽环类衍生物 PNU-159682 作为有效负载，可抑制拓扑异构酶 Ⅱ，阻碍 DNA 复制与转录从而杀伤肿瘤细胞。在临床前实验中 SOT102 表现出极好的 CLDN18.2 特异性、稳定性、治疗活性、安全性及药动学特性，其中 SOT102 在各 CLDN18.2 阳性表达水平的模型中均有观察到完全反应，并在小鼠、大鼠、食蟹猴的毒性研究中观察到可接受的耐受性与较好的治疗指数，提示 SOT102 对所有表达水平的 CLDN18.2 肿瘤患者的治疗潜力。基于临床前数据的支持，SOTIO 公司于 2022 年 8 月申报了一项针对晚期和一线胃癌 / 胃食管交界处腺癌和胰腺癌患者的多中心、多模块 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验，以评估 SOT102 单药及 SOT102 联合白蛋白结合型紫杉醇 / 吉西他滨治疗胃癌、胰腺癌患者的安全性和有效性，该试验目前仍在招募中（NCT05525286）。2 负载 MMAE 的 CLDN18.2 ADC 微管蛋白抑制剂 monomethyl auristatin E（MMAE）是海兔毒素 - 10 的合成衍生缩肽，对细胞器和小泡的运输、细胞迁移和有丝分裂等细胞活动具有抑制作用。MMAE 的抗肿瘤活性远优于传统化疗药物：在多种人癌症细胞系中单体的 IC₅₀为 10⁻⁹~10⁻¹¹mol・L⁻¹，是长春碱的数倍，而与抗体偶联结合成 ADC 后对阳性肿瘤细胞的选择性抑制活性则可达到多柔比星的 10~1000 倍。同时 MMAE 还显示出低耐药现象与较好的药动学性质，是 ADC 的热门负载之一。2.1 CMG901（AZD0901） CMG901 又称 AZD0901，是康诺亚公司首创、后期授权 AstraZeneca 公司共同研发的一种负载 MMAE 的 CLDN18.2 抗体驱动的药物偶联物。在 MMAE 的直接细胞毒性、旁观者杀伤细胞毒性、ADCC 与 CDC 的共同作用下，CMG901 显示出强大的临床前抗肿瘤活性。 目前被中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）列入晚期转移性胃癌患者二线治疗方案的 “雷莫芦单抗联合紫杉醇” 中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为 4.14 个月；而 CMG901 的 Ⅰ 期临床研究数据显示（NCT04805307）：截至 2023 年 7 月 24 日，受试患者 ORR 达 32.6%，中位随访 5.98 个月后，mPFS 为 4.76 个月（95% CI：3.35~6.14）；未达到中位总生存期（overall survival，OS），9 个月时 OS 率为 56.4%。CMG901 对末期胃癌患者 mPFS 的改善优于二线方案，接受 2.2~3.0mg・kg⁻¹ 治疗剂量的 CLDN18.2 阳性胃癌 / 胃食管结合部腺癌患者最常见 TEAE 为贫血（62.8%）、呕吐（57.5%）和低白蛋白血症（57.5%）；其中最常见的≥3 级 TEAE 为中性粒细胞计数下降（18.6%）和贫血（13.3%）。CMG901 在 CLDN18.2 阳性肿瘤患者的治疗中初步表现出良好的耐受性与临床疗效。2024 年春，AstraZeneca 公司陆续更新 Ⅱ 期（NCT06219941）、Ⅲ 期（CTR20240730）临床试验方案，进一步探索 CMG901 单药在 CLDN18.2 晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌中的安全性、有效性，为胃癌、食管癌患者寻求更佳疗法。2.2 TPX-4589（LM-302） TPX-4589（LM-302）是礼新医药公司自主研发的靶向 CLDN18.2 全人源单克隆抗体 - MMAE 偶联药物。近期礼新医药公司公布了部分该药的 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验数据（NCT05161390）：在接受 LM-302 的 1.8mg・kg⁻¹ Q2W 治疗方案的既往接受过至少 2 种或 2 种以上治疗的可评估胃 / 胃食管交界处腺癌患者中，观察到 ORR 为 30.6%，DCR 为 75.0%。受试患者常见 TRAE 为白细胞减少（51.9%）、中性粒细胞计数减少（51.1%）、贫血（38.5%）、呕吐（36.3%）、恶心（34.1%），≥3 级 TRAE 则常见中性粒细胞计数减少（22.2%）和白细胞减少（17.8%）。此外，正在进行的卡多尼利单抗联合 LM-302 治疗标准化疗和程序性死亡受体 1 / 程序性死亡受体配体 1 抗体失败后 CLDN18.2 阳性晚期胆道癌患者的两阶段多中心临床试验（NCT05994001）观察到：入组患者 TRAE 报告率为 100%，并以胆红素升高（71.4%）、血小板减少（57.1%）、中性粒细胞减少（57.1%）、输液反应（皮疹）（42.9%）、白细胞减少（42.9%）、贫血（28.6%）最为常见，其中仅见 2、3 级 TRAE 报告，而无≥4 级 TRAE。LM-302 在 CLDN18.2 阳性胃 / 胃食管交界处腺癌患者中显示出良好、可控的安全性、耐受性及抗肿瘤活性，支持 LM-302 在国内外进一步开展对 CLDN18.2 阳性胃 / 胃食管交界处腺癌疗效的 Ⅲ 期临床试验（CTR20240955，NCT06351020）。2.3 ATG-022 ATG-022 是德琪医药公司采用较为均一化的偶联技术将 MMAE 与高亲和性 CLDN18.2 抗体偶联的 CLDN18.2 ADC 新药，这样的强强联合不仅使 ATG-022 的 DAR 高于传统巯基偶联 DAR 含量约 1 倍，并且对 CLDN18.2 的识别敏感度高，在 CLDN18.2 低表达等级的肿瘤模型中依旧显示有效的抗肿瘤活性，给予 0.9mg・kg⁻¹ 的低剂量即可在临床上观察到相对持久的抗肿瘤效应，10mg・kg⁻¹ 则可诱导肿瘤消退。Ⅰ 期临床试验（NCT05718895）中发现 0.3~2.4mg・kg⁻¹ ATG-022 剂量递增治疗对晚期实体瘤患者表现出较好的安全性，受试患者中出现≥1 级 TRAE，30% 出现≥3 级 TRAE，最常见的≥3 级 TRAE 为恶心（30%）、呕吐（30%）、食欲下降（30%）。其中更有对现有商业化抗体试剂盒检测为 CLDN18.2 阴性的胃癌患者在给予 2.4mg・kg⁻¹ ATG-022 治疗的第 6 周第一次肿评即出现完全缓解。ATG-022 有望成为 CLDN18.2 低表达胃癌患者的治疗新策略，目前用于治疗晚期或转移性 CLDN18.2 阳性肿瘤的 Ⅰ 期临床试验仍在进行（CTR20230901，NCT05718895）。2.4 EO-3021（SYSA1801） EO-3021（SYSA1801）是一种由全人源 CLDN18.2 单抗免疫球蛋白 G1（immunoglobulin G1，IgG1）和 MMAE 组成的 ADC。相似地，EO-3021 也可通过 MMAE 直接细胞毒性、旁观者效应、ADCC 和 CDC 共同发挥强大的抗肿瘤活性。在临床前模型中观察到，EO-3021 不仅显示出与 EO-3021 单抗相似的 ADCC、CDC 水平，还在低、中、高 CLDN18.2 表达的细胞系中表现出 EO-3021 单抗所没有的体内抗肿瘤活性。在胃癌和胰腺癌模型中，单剂量 EO-3021 即可诱导肿瘤消退，促进 CLDN18.2 阳性胰腺癌细胞的 G2/M 细胞周期阻滞和凋亡，且效果优于 SOC 化疗，展示出 EO-3021 用于 CLDN18.2 阳性肿瘤患者治疗的潜力。目前此药处于治疗 CLDN18.2 阳性实体瘤的 Ⅰ 期临床试验阶段（NCT05009966，CTR20211879）。 除已进入临床试验的 CLDN18.2 ADC 新药，还有一些新药尚处于临床前研究阶段。Zhu 等构建了一种靶向 CLDN18.2 的 ADC，可在体内、外实验中观察到对 CLDN18.2 阳性肿瘤细胞系的细胞毒性活性。朱西将单抗 LZ1903 与拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂 9106-IM-2 偶联，体外实验显示这一抗体药物偶联体系 LZ1904 可阻滞靶细胞周期在 G2/M 期，诱导细胞凋亡；并有 ADCC 作用、旁观者效应共同参与介导对 CLDN18.2 阳性肿瘤细胞的显著杀伤作用。3 CLDN18.2 ADC 未来临床应用展望与总结 尽管临床在研 CLDN18.2 ADC 的数量正不断增加，并在其中表现出良好的安全性、有效性，但目前大部分 CLDN18.2 ADC 处于临床前研究、Ⅰ 期临床研究阶段，距离临床使用仍有一定距离。 在已公开的 CLDN18.2 ADC 临床试验结果中，报道的 TRAE 主要为血液系统不良反应（中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少等）和胃肠道不良反应（恶心、呕吐等），≥3 级 TRAE 也主要集中在中性粒细胞减少、贫血、恶心等血液及胃肠道不良反应。这些药物毒性反应与 CLDN18.2 ADC 各组分均可能有关，其中连接子的不稳定性、高剂量有效载荷的快速清除是导致 ADC 相关剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT）的主要因素。例如负载 MMAE 的 ADC 也是由于上述机制导致游离药物全身释放产生更广泛的毒性，其中活跃分裂的造血细胞微管功能最受 MMAE 影响，致使这类 ADC 始终存在中性粒细胞减少不良反应。筛选靶向特异性的单克隆抗体、在体循环中性质稳定只在肿瘤细胞中断裂释药的连接物、高杀伤性的细胞毒性药物载荷，构建理想的抗体偶联药物从而减小药物脱靶、脱瘤毒性是 ADC 研发的长期课题。 此外，治疗窗窄、可负载药量低是制约 CLDN18.2 ADC 临床应用的又一因素。DAR 过低可能使肿瘤组织药物浓度不足，难以完全表现药物抗肿瘤活性；过高则可能导致 ADC 在体内代谢过快或增加 ADC 的脱靶毒性。可通过提高药物组织渗透性从而提高 ADC 有效性，同时保证 ADC 对正常组织的低毒性，如降低药物相对分子质量甚至纳米 ADC。有研究报道 ADC 与其对应的裸抗体联合给药也可提高 ADC 的组织渗透率。ADC 与未偶联药物的相应单抗竞争性结合靶细胞，裸抗体优先与近血管的、浅表的肿瘤细胞结合，促使 ADC 深入肿瘤组织杀伤靶细胞，提高药效。前药型 ADC 可使药物被输送至肿瘤组织后再被代谢转化为具有抗肿瘤活性的药物，也是减小药物脱靶毒性、提高载药量的有效手段。 同时，未来肿瘤细胞由于靶抗原的下调或缺失、抗体内吞和迁移障碍、溶酶体功能障碍、靶点突变、细胞周期转变及信号通路激活等可能机制，对 CLDN18.2 ADC 产生耐药也是一项不得不考虑的问题。与其他抗肿瘤药物、免疫治疗、内分泌治疗等联合治疗是增强 CLDN18.2 ADC 药物活性、提高疗效并降低耐药发生风险的一个有效解决方案，然而，目前大部分 CLDN18.2 ADC 临床试验处于探索单药安全性、耐受性及疗效的 Ⅰ 或 Ⅱ 期临床试验阶段，仅有少数为联合治疗试验设计，如：SOT102 联合白蛋白结合型紫杉醇 / 吉西他滨（NCT05525286）、LM-302 联合卡多尼利单抗（NCT05994001），且数据仍未成熟。相信随着早期试验的逐步完成，将会有更多探索 CLDN18.2 ADC 药物联合疗法设计的试验开展。 ADC 联合了靶向治疗和细胞毒药物的优点，在大多数已接受了 2 线及以上抗肿瘤治疗方案的受试患者中，CLDN18.2 ADC 显示令人满意的临床试验结果，其中 ATG-022、EO-3021 等对 CLDN18.2 低表达的患者同样表现良好的治疗效果，CLDN18.2 ADC 对需要后线治疗、全表达范围的 CLDN18.2 阳性实体瘤患者是可考虑的治疗方案。通过不断优化设计、探索适应证，ADC 将为未来的抗肿瘤治疗带来更多可能。

创新，到成都去。 撰文|廖晓琴 中国自古有两处人间仙境：一是 “上有天堂，下有苏杭”的苏杭，二是“天府之国” 巴蜀。 若聚焦中国创新药高地，除了北京上海，那便也是苏杭和成都了。北京胜在高校资源密集，上海全球化优势得天独厚，苏杭和成都则凭地理人文引才。其中，苏杭热度向来居高不下，而偏居西南的成都于近两年异军突起。如此“慢成都，快创新”的反差感，在硬核数据中体现得尤为直观，不妨挑几组典型稍作罗列： 其一，2025年8月全球药企市值最新TOP50强中，成都的百利天恒与科伦博泰两家新晋千亿级企业双双入围； 其二，2016至2024年，成都新药获批数量达637个（按品种计），位居全国城市第二； 其三，近三年，成都创新药海外授权交易额累计达260亿美元，占全国总额20%；尤其在ADC/RDC（XDC药物）这一前沿领域，中国企业全球授权潜在金额超3500亿人民币，其中近半来自成都企业。 呼之欲出的疑问是，创新药三分之一天下在成都？它凭什么？ 久居成都的杜甫曾言“桑麻深雨露，燕雀半生成”，用此形容成都医药创新发展亦十分贴切——今日之成就，实则厚积薄发。 2013年11月，康柏西普上市，成为中国首个拥有全球知识产权的单克隆抗体新药——这或许可视为成都医药创新的起点，比2015年药审改革还早了将近两年。以此为原点，康柏西普和康弘药业串起了一众业内响当当的创新名字：俞德超创办了信达生物，房健民成为荣昌生物联合创始人，王颖创办了苑东生物，陈钢创办了科瑞德。 几乎同一历史时期，“药研一哥”王晶翼到达科伦药业，孕育了此后科伦博泰的诞生；李进带着DEL技术（DNA编码化合物库）的创业构想回国，创办了而今的亚洲DEL技术领军者成都先导；川籍科学家鲁先平则将微芯生物重要基地落子成都，设全资子公司成都微芯药业，为本土创新再添关键拼图；百利天恒正默默加注研发，申请了首个ADC专利和首个双特异性抗体专利，立项多特异性抗体研究，为日后爆发蓄力。 可见，十余年前的成都，就已集齐俞德超、房健民、鲁先平、王晶翼等诸多创新大佬，为今后爆发埋下伏笔。 而这批跃然于中国创新药第一梯队的药企，能走到今天，至少离不开三个因素：一是科学家对研发立项的前瞻布局与执着；二是企业家在创新药十年无回报周期中的资金保障与战略定力；三是同城生态的相互赋能，这好比一个家庭，但凡有了一个“大学生”，就能彼此带动。 那成都下一个王炸是什么？ 栽好梧桐树，引得凤凰来，政府正持续加码创新。自2016年成都天府国际生物城启动，9年间，“国内外PD-1奠基人物”陈博、王常玉入川创办康诺亚；汇宇制药丁兆海归创业，后将制药研发中心落于此；四川华西医院创业者辈出，如陈俐娟创办赜灵生物、董飚创办至善唯新；多家核药企业在此扎根，如云克药业、中核高通、永新医疗等……一波科学家与企业家正扛起入川接力棒，共推产业滚滚向前。 而今，这场“烟火气里长出来的创新”更旺了。截至2024年，成都天府国际生物城累计引育企业超300家，总投资超1400亿元，全国生物医药产业园区竞争力连续多年稳居第一方阵。 E药经理人试图通过采访该园区内多家代表性企业，以一斑窥豹之势，解码成都何以“医”鸣惊人，用鲜活细节串联起过去、现在与未来，为大众呈现一幅立体生动的产业图景，以回答“成都未来究竟行不行”的疑问。 01 科学家，官员，土地 成都除了科伦博泰、百利天恒，起码现在看得见的，康诺亚算一个“创新大神”。 2023年，全球首创ADC新药CMG901，被跨国药企阿斯利康“看中”，以11.88亿美元交易额创下当时中国创新药出海纪录。 2024年，司普奇拜单抗注射液（康悦达）获批上市，成为国内首个自主研发、全球第二个获批上市的IL-4Rα抗体药物，仅半年便斩获三大适应症，成功切入千亿级自免赛道。而它的对标对象，正是当前自免药王—— 赛诺菲度普利尤单抗（达必妥）。 而这两款重磅药物，均出自成都创新药企——康诺亚之手。成都这片土地，不仅诞生创新，更滋养创新。 “来成都就爱上了这里，风土人情和相处氛围都让人舒服。”康诺亚总部最终落子成都，源于创始人之一王常玉的一份笃定，这位湖北籍创业者笑着回忆。 时间拉回2016年的成都，陈博与王常玉走进成都高新区管委会会议室，心中已存几分倾向。彼时，二人手握行业亮眼履历——陈博、王常玉曾分别主导研发首个国产PD-1特瑞普利单抗、全球首款PD-1纳武利尤单抗（O 药），早已是产业内的 “香饽饽”，收到的橄榄枝并不少。 但真正让天平倾斜的，是与成都高新区政府人员的那场会面。没有冗长的寒暄，没有空洞的承诺，双方直奔主题。当王常玉提出实验室建设、仪器采购所需的启动资金，以及场地、注册等配套支持时，对方当场拍板，给出了针对高新企业的最高规格支持。 这样的效率让两位创业者倍感惊喜。“相比‘知道了，回去研究一下’这类答复，成都高新区最打动人的就是办事利落不拖沓，能当场拍板的支持绝不拖延，更没有后续一堆繁琐流程。”正是这份招商引资的诚意、决策者的关怀与高效务实的作风，让这两位创业者迅速敲定：将总部落户成都高新区。 十年间，康诺亚从天府生命科技园实验室起步，发展中屡获支持：缺6米层高中试车间，成都天府国际生物城即刻调剂符合条件的楼栋；高温用电高峰，为保证生产，成都高新区协调供电部门承诺“不停电”；新药入院遇阻，政府牵头对接，推动出台相应政策。 这样“事事有回应”的高效并非个例。 历时十余年，成都先导同样成长为这支庞大创新队伍的关键一员，头顶的响当当的标签也有好几个：西南地区首家科创板上市企业；亚洲DEL技术的领军者，拥有万亿级化合物库，与辉瑞、阿斯利康等国际巨头组建全球首个DEL联盟；2024年，由其参与设立的“成都蓉创先导股权投资基金”，更是将本地产业资本的力量延伸至产业链上下游。 创始人李进至今还清晰记得，2012年初次考察成都高新区时的诸多细节。彼时，他刚辞去英国阿斯利康全球高管职务，带着DEL技术（DNA编码化合物库）的创业构想回国，正为梦想寻觅扎根之所。 这份回国创业的决心，源于他此前参加成都高新区国际生物医药论坛的一次经历，后又在深入考察后，真切感受到这片土地对生物医药初创企业的滋养；最终促使他选择成都高新区的原因，可总结为产业、人才、政策三大核心因素： 一是产业方面，成都已具备发展基础，既有华西医院等顶级的临床研究机构，也有众多成熟药企形成的产业链雏形，为创新药研发提供了沃土。 二是人才方面，四川大学等高校每年输送大量生物医药专业人才，作为西部中心城市，成都还吸引着全国优秀人才汇聚。更重要的是，相比北上广，这里生活成本更低、宜居氛围浓厚，有利于团队稳定发展。 三是政策方面，成都高新区当时推出的载体支持政策、数千万元启动资金及配套补贴，大幅缓解了初创期的资金压力。 而与成都高新区管委会正式对接后，其务实作风彻底打消了他的顾虑。“仅用1小时就敲定所有合作细节。”李进至今难掩感慨，“载体支持、实验室建设补贴、创业启动资金——所有条件当场落定，效率之高远超预期。” 这份高效的背后，是成都对生物医药产业的深刻洞察与精准把握。 在李进的讲述中，那些关键节点愈发清晰：创业初期遭遇资金困境时，“顶尖创新创业团队”扶持资金及时注入；建设1500平方米高标准实验室期间，各项配套服务同步到位；2020年冲刺科创板的关键阶段，成都高新区创新推出“股改贷”，一举化解了股改缴税的燃眉之急，助力其成为西南地区首家科创板上市企业…… 从1小时的高效决策，到10年后的行业领跑者，背后是成都对生物医药产业的长期深耕与政企协同的强大合力。正如多位受访者不约而同提到那般，政府“拍板快、落地实”的行事风格，成为吸引企业扎根的关键。 02 遇山开路，遇水架桥 然而，任何药企的成长路上，资金短缺、政策空白、商业化梗阻等“山”与“水”几乎从不缺席。此时，一座城市的“产业担当”与“前瞻引导”至关重要，正是企业从初创走向成熟、闯过关卡的关键。 2018年以前，创新药物若要面世，均需以项目转让的形式交由企业，由企业主导后续开发直至上市。为激发广大科研工作者的创新创业热情，同时推动我国创新环境与国际接轨，国家全面推行新的药品上市许可持有人制度。这一制度的出台意味着，只要具备药品技术研发能力，无论是科研机构、科研人员，还是仅有几人的小微企业，都可申请并获得药品上市许可批件，无疑是对新药研发者的一次 “松绑”。 彼时，成都率先行动，在全国范围内开启职务科技成果权属混合所有制改革的探索。此次改革的关键在于明确科技人员与所属单位为科技成果权属的共同所有人。在此背景下，四川大学与四川大学华西医院于2018年出台一系列促进科技成果转化的政策，即简称的 “华西九条”，打通科技成果转化的“最后一公里”，解决了长期以来成果转化个人与单位权属分配上政策的真空。 这让华西教授陈俐娟萌生了创办公司的想法。 而让她最终决定将企业落地成都高新区的，是这里“懂企业、有远见”的支持态度：企业能 “拎包入驻”，前期不用花一分钱装修；针对初创期资金紧张的问题，还能享受3-5年载体支持，一下子减轻了运营压力。更关键的是，成都高新区懂新药研发的“慢”，其打造的“医药健康产业建圈强链政策”，从临床前研究到I期、II期、III期临床，再到最终上市，搭建了全周期支持链条，让陈俐娟对公司长期发展有了底气。 不过，落地前陈俐娟也有顾虑：承诺的政策能兑现吗？毕竟资金支持、资源对接直接关系企业生死与发展速度。但成都高新区的行动很快打消了她的担忧——政策不仅100%按承诺落实，还会实时反馈进展。这份高效让她由衷感慨：“选择创业真的得来高新区。” 2019年4月，赜灵生物成立并落地成都高新区，成为首批入驻成都前沿医学中心的企业，如今6年过去，已成为华西教授创业的典型代表。 一路的发展中，成都高新区的支持几乎都是“雪中送炭”。除了前期的办公用房支持，还有专项研发补贴助力技术突破，后勤保障问题也帮着一一解决。落地至今，成都高新区持续关注项目申报，优化审批流程，仅6年时间，赜灵生物就获得20余项项目支持，累计到账资金超4000万元，这对初创企业而言堪称 “强心剂”。 针对新药研发“烧钱”的痛点，成都高新区生物产业局还带着企业参加项目推荐会、融资路演、对接投资机构，完成首轮融资；成都天府国际生物城、策源资本更以 “真金白银” 直接投资；后续还支持完成A轮、B 轮融资，推动企业健康发展。 “不止于资金，成都高新区在技术、资源对接上的支持同样关键。”陈俐娟介绍，天府锦城实验室的建立，让企业能共享重大科研设备；共享动物实验室等配套设施，大幅降低了前期投入成本。此外，高新区还经常举办行业沙龙，把上下游企业、机构聚到一起，为赜灵生物搭建了交流合作的平台，也带来了更多发展机遇。 政策破堵，不止于资金、技术、资源对接上，更要通到商业化的“最后一公里”。对创新药企来说，产品上市了，能不能真正走进医院，才是胜负手。 康诺亚王常玉对此太有感触了。当公司首款创新药司普奇拜单抗拿到上市批文时，他并没有想象中轻松。这药可是当年成都少有的重磅创新产品——全球第二、国内首个自主研发的 IL-4Rα抗体药物。他心里门儿清：真正的硬仗才刚开始——让新药走进医院，走进临床应用，打通惠及患者的“最后一公里”。 “那时候成都的创新药少，上市后临床应用推广的政策基本是空白。”而转折点，就来自“政企手拉手”。成都高新区政府的人直接带队，跑遍了成都市卫健委、医保局、药监局。他们拿着沿海城市的案例当参照，结合成都当地实际情况，一条一条捋流程、拆卡点，最后成功出台创新药入院政策，创新药“最后一公里”的准入难题在成都破解。 对企业来说，IPO的坎儿要是被扶一把，那可真是雪中送炭。成都先导的经历，就是最好的印证。 据李进回忆，在成都先导上市过程中，当地职能部门一路开“绿灯”。公司股改需缴大额个税时，成都高新区管委会反复研策论证，创新推出科创板拟上市企业“股改贷”，及时化解了股改缴税难题，助力其在2020年4月顺利登陆科创板，成为西南地区首家科创板上市企业。 这一个个真实故事，说到底，都是成都这些年实打实做的事：用土地、引才、创新开发等硬核政策，为企业清障，为创新提速。企业往前冲，城市托着底——这大概就是产业与城市共成长的生动缩影。 03 成都未来究竟行不行？ 未来，在全国的创新版图中，成都当扮何角？接下来要怎么出牌？不妨从当下的“知与行”窥探一二。 当人们追问为何成都能够在生物医药赛道异军突起，“硬核实力”只是答案的第一层。真正的深层逻辑，在于这座城市构建了一套高效协同、充满韧性的产业生态系统，更将“烟火成都”的独特人文基因深度融入其中——这里不仅诞生创新，更滋养创新。 “这是一套真正贴合创新药全生命周期的体系化支持。”多位受访者感慨，有些地方只给资金缺配套，导致企业钱花了、研发难推进；而这里始终“发现问题就解决问题”，正因为政府有产业担当、懂产业规律，企业才能专注核心创新。 而今，“栽好梧桐树，引得凤凰来”，这句老话在成都有了新注解。 新药研发的“死亡谷”向来以高风险著称，多少创新在资金断裂、流程梗阻中折戟。而成都高新区2025年推出的“梧桐计划”，恰如一把把钥匙，直击产业痛点，构建起覆盖企业全生命周期的“护航系统”。这可不是简单的政策堆砌：作为国内首个医药健康产业全生命周期服务清单，它从要素供给到上市销售，拆解出项目、人才、平台、金融、市场、政策等9类专业服务体系、99项细分服务，硬生生把“企业找服务”变成了“服务追企业”。 拆解“梧桐计划”的核心，可看出其用心。如“拿地即开工”的服务模式，把土地出让到施工许可的时间压缩至3个工作日，这背后是政府流程的“自我革命”，让企业不必在审批上耗费精力。而区域产业供需对接、GCP能力与研发需求匹配等举措，则像在企业间架起桥梁，让创新资源不再“各自为战”。 至于专业化园区的打造，更见成都的“绣花功夫”。为了让企业“拎包入住”，不同赛道匹配差异化载体，层高、荷载等细节都迭代到3.0版本；冷热电三联供、试剂超市等“硬支撑”与安全环保管家、金融服务超市等“软服务”配套，把园区变成了“产业生态圈”。在这里，企业不用为后勤琐事分心，能全心扑在研发上。 这种“服务招商”的新模式，本质上是用制度创新对冲产业风险——当企业从立项到上市的每一步都有明确指引，创新的试错成本自然大大降低。 精准滴灌的还有2025年3月出台的建圈强链政策，从项目引进到入院应用全链条覆盖，尤其聚焦核医疗、合成生物学等前沿领域，45个支持方向的资金投放，既不撒“胡椒面”，也不搞“大水漫灌”，解企业燃眉之急。 除了“梧桐计划”的服务密度，“沃土计划”搭建的技术高度同样至为关键。目前，成都高新区拥有天府锦城实验室、国家精准医学产业创新中心、北京大学成都前沿交叉生物技术研究院等3个高能级战略平台、31个中试转化平台、128个全链条功能平台，覆盖创新孵化、药物发现、检测检验、动物实验、药物临床前、中试研究、临床实验、注册申报、商业化生产等各个环节，以平台网络体系建设推动创新要素聚集。可以看到，从药物发现到商业化生产，每个环节都有专业平台托底。 如今，这些平台正结出硕果。天府锦城实验室的冷冻电镜平台，成了中西部规模最大的“微观世界观测站”；国家精准医学产业创新中心孵化出20家企业，华大基因等龙头的入驻形成“创新磁场”；与瀚辰光翼共建的生物育种中试平台、国通新药的核药CRDMO，更让“研发-中试-产业化”的闭环加速运转。当每个创新环节都有“专业伙伴”，成都的生物医药产业自然能跑得更快、更稳。 与此同时，配套家园计划也应运而生。 人才保障从来是产业发展的底气。从人才公寓的租赁与购买优惠，到购房补贴的精准发放，再到子女教育的完善配套，一系列暖心政策织就了引才留才的 “保障网”。成都，把“留住人”的密码藏在烟火气里：当工作与生活不再割裂，创新的灵感自然会源源不断。而 “家园计划”，说白了就是写出了产城融合的新答案。 当被问 “成都为什么能”，三位企业家的回答里，藏着这座城市的温度。李进的 “生态赋能，精准适配，链主引力”——说白了，就是创新要素能凑一块儿干大事，政策总能踩在需求点子上，“链主” 企业还能带着大家一起暖；王常玉提“政府高效、产业链完善、人才友好”，藏的是创新药政策支持、生物城配套全、住房教育能留人的实在；陈俐娟提及的“政策支持力度大落地及时、全方位服务保障、行业发展生态环境不断成熟”，不仅体现出成都政策制定的前瞻性，更重在实施中的高透明度与强执行力，为企业打造了健康、可持续的发展生态圈。 字里行间，满是企业家对当地营商土壤最真挚的认可与信赖。 如今再看全国医药产业版图，偏居西南的成都早已 “医” 鸣惊人：全国四成输液产自这里，近三成创新药海外授权成交于此，核医疗资源冠绝西部。它跳出传统医药强市的路径，在 “长三角、京津冀、珠三角、川渝” 的生物医药格局中，稳稳占据重要一席。 04 靠近，并成为龙头 有人形容，成都生物医药产业是 “烟火气里长出来的创新”。如今，当 “成都分量” 渐重，我们终于读懂：这里的产业传奇，不是追风口的偶然，而是尊重产业规律、善待创新人才、涵养城市温度的必然。 成都的“慢”是刻在骨子里的，那是茶馆里盖碗茶腾起的热气，是巷弄里火锅翻滚的烟火，这种不疾不徐的从容，恰好与生物医药研发的“慢活儿”属性形成了奇妙的共振：战略上耐得住“十年磨一药”的寂寞；战术上勤勤恳恳抢速度，扎实推进每一步。 这种 “慢即是快”，让成都抵御急功近利，也用包容的氛围告诉科学家：这里有足够的空间让创新慢慢生长。康诺亚创始人王常玉的观察与期待，更为在成都的创新药企添一份想象。 “最近成都生物医药企业的创新活力很高，单看创新企业合作活跃度，基本能排到全国第一或第二。” 他的判断道出了这座城市的产业热度——科伦、百利、康诺亚等企业的对外交易，在数量、质量和资金规模上稳居国内前列，创新力已成为吸引全球关注的核心密码。 但他也坦言，成都尚缺恒瑞、百济级别的龙头企业，多是中小企业。“希望未来成长出有影响力的龙头大企业，成为成都生物医药的名片。”这份期待，正推动成都冲刺全球价值链高端。在火锅滚烫与盖碗茶温润间，成都以 “服务密度、技术高度、生活温度”，正续写全国生物医药的西南传奇。 创新，去成都吧。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝