CAR-NK-CD19 Cells(Simnova)

欢迎关注凯莱英药闻 今日，先博生物宣布，其自主研发的通用型异体CD19 CAR-NK药物SNC103已成功完成两例一期临床给药，该疗法针对复发和/或难治性大B细胞淋巴瘤，两位复发难治的患者均取得较好疗效。 关于一期临床最新数据 第一位患者于5年前诊断为滤泡淋巴瘤，虽经积极治疗仍于一年多前转化为弥漫大B细胞淋巴瘤，经免疫组化检测显示伴有BCL2和BCL6重排，提示预后不良，经CD20单抗及联合化疗、BTK等多种药物治疗，均未获得过完全缓解，且末线难治。该患者于2024年8月接受最低剂量单次输注，一个月以后PET-CT检查Deauville评分为3分，根据Lugano标准评估为完全缓解 （CR），而且至回输后3个月仍维持在CR状态。 第二位患者3年前诊断为DLBCL非GCB型，既往接受过4线标准治疗，最佳疗效仅为部分缓解（PR），且末两线治疗均为难治。该患者入组是IPI（国际预后指数）为4分,免疫组化检测显示为MYC, BCL2，和BCL6重排三打击高危分型，均提示预后较差。患者在第二剂量组单次回输一个月后根据Lugano标准疗效评估为部分缓解(PR)，患者目前一般状态良好，在继续随访中。 这两例患者均未出现任何细胞因子释放综合征（CRS）、神经系统毒性（ICANS）、移植物抗宿主病(GvHD)等不良反应。 关于SNC103 SNC103采用了创新设计的拥有自主知识产权的CAR结构，临床前研究中展示出了比同类CAR设计更有效的抗肿瘤免疫反应。 此外，公司拥有成熟稳定的通用型NK细胞制备的CMC能力；目前NK的CAR转导效率，扩增水平，以及冻存复苏后的细胞活性都达到了行业领先水平。 前期开展的IIT研究显示，首例患者在经前序自体CD19 CAR-T治疗后获得CR但数月后复发，后经单次回输先博生物的CD19 CAR-NK细胞而迅速获得CR，且其在CR状态已维持超过30个月之久。 公司计划在 I 期试验中纳入约20名患者，预计将于2025年公布更多安全性和有效性数据。 关于CAR-NK药物 CAR-NK细胞疗法利用基因工程技术在NK细胞表面表达嵌合抗原受体（CAR），这使得NK细胞能够特异性地识别和杀死癌细胞。与传统的NK细胞相比，CAR-NK细胞具有更强的抗肿瘤活性和更广泛的抗肿瘤谱。与CAR-T疗法相比，CAR-NK的安全性更高，原因包括： CAR-NK细胞寿命短，在血液循环中停留的时间相对较短，不会引发长期安全性问题； CAR-NK不会产生白介素6，可以避免产生细胞因子风暴； NK细胞不表达MHC class I分子，因此其不容易引发移植物抗宿主病（GVHD），减少了感染和移植物抗宿主病的风险。 此外，与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞的制备简单，易于规模化生产，且异体CAR-NK细胞疗法可以避免患者依赖其自体细胞的限制。用于 CAR-NK 细胞工程的NK 细胞来源包括外周血（PB）、脐带血（UCB）、已建立的NK细胞系和人类多能干细胞(hPSC，包括诱导多能干细胞iPSC）。与T细胞相比，这种更广泛的潜在来源使NK细胞更容易获得。 然而，CAR-NK细胞疗法面临持久性不足、向肿瘤部分运输能力不足以及肿瘤微环境限制CAR-NK细胞功能三方面的问题。由于没有细胞因子支持，NK细胞在体内缺乏持久性的问题，其解决策略包括使用外源性细胞因子注射、细胞因子转基因改造以及赋予记忆型表型。NK细胞分泌的趋化因子与肿瘤细胞分泌的趋化因子之间复杂相互作用的调节对NK细胞运输有影响，又决定了CAR-NK细胞疗法对肿瘤治疗的有效性。此外，肿瘤微环境中的免疫抑制可溶性物质、免疫抑制细胞和不利于免疫细胞功能的环境都会对CAR-NK功能起到阻碍作用，其中的物质包括：TGFβ、腺苷、IDO等。 CAR-T细胞疗法与CAR-NK细胞疗法对比 据不完全统计，全球在研的CAR-NK项目约300余种，主要涉及靶点包括CD19、BCMA、CD20、CD33、PD-（L）1等。 处于临床阶段的CAR-NK疗法 关于先博生物 先博生物成立于2019年，是一家处于临床开发阶段的细胞治疗生物技术公司；公司拥有丰富的研发管线，包括临床和临床前项目。 除了着力开发具有全球竞争力的通用型CAR-NK，公司也在积极推进创新的BiTE CAR-T技术平台针对实体瘤的临床研究和申报。 在合作上，与明星生物技术公司ORNA，合作布局了基于环状mRNA以及定向递送平台的下一代通用型体内细胞治疗产品的开发, 这一技术将成为CARNK之外的另一颠覆性通用型细胞治疗药物形式，有潜力应用于治疗肿瘤，自免等疾病领域。 参考资料 1、公司官网 2、梅斯血液新前沿 3、广发证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

自2021年高位以来，生物医药板块整体表现难言乐观，即便是今年整个市场行情总体热络的情况下，目前生物医药板块仍然大幅跑输指数。 资本市场的表现如此，反映到现实中，创新药企面临融资遇冷、融资渠道匮乏、资金面紧张等问题更是加剧了相关药企持续经营的压力。 近日，一则振奋人心的消息传来。 港股上市公司亚盛医药（6855.HK）已获得中国证监会境外发行上市备案通知书，公司拟发行不超过33,739,347股普通股并在美国纳斯达克证券交易所上市。 同时公司在12月29日还于港交所公告，已于上周五（27日）向美国证交会公开提交关于建议首次公开发售代表其普通股的美国存托股份的F-1表格登记声明。公司拟申请在纳斯达克全球精选市场上市，股票代码为「AAPG」。J.P. Morgan Securities LLC及Citigroup Global Markets Inc.将担任此次发售的联合账簿管理人及包销商代表。同时公告中也再次确认了上述备案事项。 至此，亚盛医药也成为2024年年初以来，中国证监会批复的第一家赴美上市生物医药企业。同时其也是迄今为止第一家香港18A上市公司公开提交美国上市申请。 从此前获IPO备案消息公布后，可以看到近日亚盛医药股价亦呈现走强之势，显示出市场对这一消息的看好。 值得一提的是，今年来，亚盛医药从最低点到最高点一度实现了超3倍的增长，截至目前公司仍是港股生物医药B类股中涨幅排第四的公司，可见市场对其青睐有加。 (来源：富途行情) 那么，随着亚盛医药获国内证监会IPO备案，其赴美上市也有望迎来提速，该如何看待这背后的机会？ 1 第四家港美两地上市创新药企 发展步入新里程碑 诚如上文提到的，近年来生物医药行业资本寒冬之下，创新药企业在融资方面面临持续的压力。 相关数据显示，国内医疗健康领域2020-2023年的融资金额分别为2459亿元、2192亿元、1258亿元和829亿元，2024年预计全年规模可能跌破百亿美元。 对于生物医药这样一个高投入、高风险、高产出的行业而言，资金的需求一直是其发展的关键因素。 尽管从亚盛医药层面来看，公司已有商业化兑现的产品补足现金流，同时今年7月还通过与跨国药企巨头武田制药达成重磅合作，收到了接近13亿的现金，整体资金压力并不大。不过长远视角来看，此番冲刺美股上市融资，对其长期发展意义可谓重大。 一方面，从港股市场来看，近年来，受困于该市场对医药企业给予的估值偏低，流动性差等因素影响，不少医药企业融资功能受阻，一度出现了私有化退市的浪潮。 可以说，亚盛医药未雨绸缪选择赴美二次上市，不仅能够提前应对港股市场的挑战，同时考虑到美股市场对创新药企给到的估值普遍更高，也有助于公司实现价值的重估，进一步获得市场的认可和资金的支持。 实际上，目前美股、港股同时上市的生物医药企业仅有3家，且市值皆不低。这也意味着这类企业在资本市场也带有一定的"稀缺性"标签，有助于获得市场的更多关注与支持。 (来源：富途行情) 另一方面，赴美上市也能够为其进一步打开全球资本市场的大门。利用美国资本市场的优势，助力拓宽融资渠道，同时增强品牌声量，推动国际合作，拓展海外市场，融入全球生物科技产业链，提升其全球竞争力。 对此，此前11月底方正证券研报观点曾指，亚盛医药计划赴美上市，有望开启新发展阶段，助力拓宽融资渠道，融入全球生物科技产业链。同时其不但能进一步充沛在手现金，更有望在美股市场价值重估。方正证券首次覆盖亦给予公司"强烈推荐"评级，同时根据 DCF 估值模型，测算公司当前合理估值为229亿元。可见，专业投资机构对其的看好。 2 "全球新"管线潜力强劲 价值释放迎窗口期 在当前生物医药行业的资本寒冬中，资本市场更加聚焦于挖掘具有确定性机会的方向。创新药行业虽然具有"一将功成万骨枯"的高风险属性，但对创新的认识，资本也已经开始从单纯对技术的追求，转变为对效率和确定性的转变。 在此背景下，商业化成果确定以及有国际化兑现预期的创新药企显然也更易获得资本的青睐。 聚焦到亚盛医药来看，公司商业化的顺利开拓不仅为其提供了稳定的现金流，也一定程度为资本市场提供了确定性的回报预期。 作为港股生物医药股中少数几家拥有商业化能力的18A企业，其首款上市产品耐立克的表现展现了高价值潜力。目前，耐立克获批适应症全部纳入国家医保目录，有望保持强劲增长态势。2024年上半年，耐立克实现销售收入1.13亿元人民币，较去年下半年环比增长120%。 从财报具体数据来看，2024年堪称亚盛医药的转折之年，得益于BD进展和商业化推进，公司今年上半年开始首次实现扭亏为盈，上半年实现了8.24亿人民币的收入和1.63亿人民币的利润，公司财务状况稳健，账面现金达18亿人民币。可以说，不论是经营的安全性还是稳健型都有了足够的保障。 值得一提的是，此前耐立克的海外授权更是为其短期及长期的业绩增长带来了更大的确定性。根据亚盛医药与武田制药的合作，随着耐立克在全球范围的临床进展和海外上市，预计亚盛医药也将在未来几年收到更多资金到账。 对此，方正证券研报提到海外耐立克治疗CML预计2025年完成美国注册III期临床POLARIS-2入组，2026年在美国递交新药上市申请，最快可在2026-2027年获批上市，然后由武田成熟的血液瘤销售团队推动海外商业化，12亿美元的选择权行使费+额外里程碑付款，以及年销售额两位数百分比的递增销售分成将逐步兑现。 透过这一层面，也能够看到，公司后续的盈利有望成为常态，且数值也将不断迎来放大。对于资本市场而言，确定性的加持之下，无疑有助于获得更多的市场溢价机会，而这也是今年公司在资本市场表现能够"一骑绝尘"的重要逻辑所在。 (来源：富途行情) 长远视角来看，已被验证的管线研发实力和商业化能力，以及手握多个重磅在研"全球新"产品，特别是在血液肿瘤领域奠定的基础，都决定了公司后续还将具备十足的看点。 亚盛医药拥有自主研发的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台，在细胞凋亡通路新药开发领域处于全球前沿。公司管线品种也均具有"first-in-class"潜力和"best-in-class"潜力，瞄准全球市场。 首先，继续关注到其核心产品耐立克。 作为中国首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，耐立克为全球层面Best-in-class原创新药，其在血液瘤领域竞争力突出，并已连续第7年入选美国血液学会（ASH）年会口头报告，展现了国际血液学界对其疗效和安全性的认可。 早在2021年11月，耐立克首个适应症获批，是国内第一个用于治疗TKI耐药、并伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）治疗药物，打破了临床治疗空白。而在2023年11月，耐立克的新适应症再次获批，用于治疗一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CML-CP患者，进一步扩大了其治疗范围。 值得注意的是，今年11月，耐立克新适应症通过简易续约方式纳入国家医保，意味着目前该药已上市的所有适应症均已纳入国家医保药品目录。在市场需求与政策利好加持之下，正持续放大量能，兑现业绩增长。这也充分显示了该款药物的临床价值和产品力获终端市场的认可。 对此，方正证券观点指出，与首个适应症——伴 T315I 突变耐药 CML患者相比，新适应症覆盖的患者人数有望放大近 3-5 倍，2025 年销售放量值得期待。而在刚刚过去的2024年ASH年会上，耐立克二线治疗非T315I突变CML-CP患者的优异数据首次发表获口头报告，意味着耐立克有望往更前线治疗推进。 此外，耐立克在海外研究中显示出对反复经治的CML患者具有显著疗效，特别是对Ponatinib或Asciminib耐药/不耐受的患者，有望填补全球CML治疗未被满足的需求。该药目前已获得 FDA 授予的关于慢性髓细胞白血病（CML）、急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、胃肠道间质瘤（GIST）的四项孤儿药资格认定（ODD）和一项快速通道资格认定（FTD），还获得一项 EMA（欧洲药品管理局）孤儿药资格认定，用于治疗慢性髓细胞白血病。 其海外临床进展还多次公布在国际权威期刊、国际学术盛会上，展现出医药界对这一全球层面Best-in-class潜力药物的高度认可。2024年2月，耐立克获FDA批准开展治疗经治CML患者的全球注册III期临床，国际化临床开又下一城。 亚盛医药也正积极展开全球化布局，不断扩大耐立克的影响力，寻求全球发展机遇。而与武田制药的合作也正为公司带来巨大的想象空间。透过合作不仅为亚盛医药提供了资金支持，还可能借助武田的全球网络和资源，加速产品的全球临床开发和商业化进程。 另一方面，其他多款同样具备全球竞争力的重磅管线也渐入佳境。 以最受市场关注的其第二款即将商业化的重磅产品APG-2575管线为例，其是首个在中国提交NDA的国产原研Bcl-2抑制剂，并有望成为全球第二个获批的Bcl-2抑制剂。该款药物是亚盛医药继奥雷巴替尼之后的下一个具有十亿美元分子潜力的核心产品。除了即将走向商业化的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）领域，APG-2575在急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、多发性骨髓瘤(MM)等治疗领域都呈现强劲潜力，正在开展多项全球注册III期临床试验。 据悉，Bcl-2靶点的药物开发难度极高，该靶点发现至今已有近40年，却只有一款Bcl-2抑制剂于2016年获批，即艾伯维的维奈克拉。从市场格局来看，目前维奈克拉仍然是全球唯一获批上市的Bcl-2抑制剂，其销售额从2016年上市之初的0.18亿美元，一路攀升到2023年的22.88亿美元，今年上半年也达到了12.51亿美元，目前仍然处在快速增长阶段。 考虑到亚盛医药手握的这一个潜在重磅炸弹，作为上市进程最快的国产Bcl-2抑制剂，APG-2575有望打破维奈克拉的市场垄断地位，并在业绩端迎来新一轮的飞跃。对此，方正证券研报指出，APG-2575治疗R/RCLL/SLL预计2025年上市，1.5线治疗CLL最快在2027-2028年在美国上市；一线治疗AML以及一线治疗MDS预计在2028年国内上市，一线治疗MDS预计在2028-2029年美国上市，总计后销售峰值可达93.09亿元人民币。可见其后续对公司业绩的提振作用将十分可观。 另还值得注意的是，Bcl-2抑制剂在血液系统肿瘤中具有广阔的应用前景，其上市一度改变了多种血液肿瘤的治疗格局。目前亚盛医药APG-2575已在包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、AML、WM等多个血液肿瘤领域展开探索，后续亦有望作为血液瘤下一代基石药物，为血液肿瘤领域带来更多治疗新选择。 最后，亚盛医药的研发管线中还有其他具有First-in-Class或Best-in-Class潜力的产品，如MDM2-p53抑制剂APG-115和EED抑制剂APG-5918，这些产品的研发进程正在积极推进中，进一步丰富了公司的创新药物组合，打开未来的成长潜力。 值得一提的是，在今年ASH年会上，除了耐立克，其APG-2575、APG-2449、APG-5918等多项临床和临床前进展也都入选ASH年会展示及报告，充分展示了亚盛医药在全球血液学界的影响力。 亚盛医药的全球布局和研发能力正不断增强。截至2024年6月30日，公司在全球拥有520项授权专利，其中367项专利为海外授权。亚盛医药的产品管线已在中国、美国、澳大利亚、欧洲及加拿大开展了40多项临床试验，不断收获全球认可。 3 天时地利人和 静待价值新飞跃 站在当下来看，赴美上市可谓天时地利人和，亚盛医药有望迎来新一轮的价值飞跃。 一方面，从政策视角来看，国家积极推动创新药发展，为亚盛医药等创新药企提供了良好的外部环境。 早在今年7月5日，国常会审议通过《全链条支持创新药发展实施方案》，随后各个省市地区纷纷跟进出台相关政策，这些政策不仅包括财政资金的直接支持，还涵盖了价格管理、医保支付、商业保险、药品配备使用、投融资等多个方面，形成了对创新药研发、生产、销售全链条的强力支撑。此外，国家和省市多级试点加快创新药审评审批、设立生物医药相关帮扶基金等措施也在不断出台。 可见，一系列利好政策的出台，无疑为亚盛医药等创新药企提供了政策支持和良好的市场预期，有助于提升其在资本市场的吸引力。 另一方面，沉寂多时的生物医药板块在中国资产牛市预期下，有望迎来新的拐点。 众所周知，过去几年医药板块整体估值持续承压，不论是资金配置、还是估值均处在底部状态，行业情绪也并未完全修复。如今伴随当前美联储降息周期下，叠加国内更多稳增长政策的出台，中国资产作为估值洼地有望吸引更多的国际资本流入，迎来价值重估。 在此背景下，生物医药板块的价值也将在政策利好、业绩反弹、以及出海等事件驱动下更加具有弹性和吸引力。对亚盛医药而言，美股、港股上市的优势将让其能够直面国际投资者，同时港股、美股的联通优势，也将让其收获更多的市场机遇。 再回归到亚盛医药自身，公司手握重磅管线，不断兑现经营预期，具有较多价值催化的看点，同时具备市场高辨识度和稀缺性，不论是从现金流状况带来的安全性还是管线商业化驱动的长期潜力来看，皆展现出较强的吸引力。 实际上，从长远视角来看，亚盛医药全球创新实力也与美股生物医药增长逻辑相契合，这也决定了其长期价值仍然具备相当大的想象空间。 可以看到，亚盛医药的研发重点包括Bcl-2、IAP和MDM2-p53等关键细胞凋亡通路的小分子抑制剂，这些抑制剂在癌症治疗中具有重要作用，且商业价值潜力巨大。公司通过全球化发展策略，建立了独特的高壁垒技术平台，这一底层优势也为公司提供了长期的成长性。同时，亚盛医药的全球性临床试验布局不仅加速了新药的研发进程，也为其全球合作和市场拓展、产品国际化打下了坚实的基础，使其有实力持续兑现价值成长潜力。 值得一提的是，就在本月初，平安证券也发布了研报展现对公司的看好。其提到，公司核心品种奥雷巴替尼国内已纳入医保，不断提升患者覆盖面，海外与武田制药达成战略合作，推进产品的全球化布局；APG-2575有望成为全球第二款上市BCL-2抑制剂，多项注册性3期研究顺利推进中。 公司已向美国证监会递交上市申请，进阶迈向国际化舞台。预计2024-2026年公司实现收入9.6/4.1/29.3亿元，考虑到公司尚未进入盈利期，采用DCF法对公司进行估值，对应公司市值207亿港元，首次覆盖给予"推荐"评级。 — 结语 — 2024年，可以说是国内创新药生态转向新阶段的一年，一系列政策变动都预示着，支持创新已经成为整个医药行业未来高质量发展的共识。 作为行业中一直以创新为圭臬的标杆企业，亚盛医药的独特之处在于其不仅有着"技术执念"同时更注重效率和经营的稳健，这在当下资本寻求确定性的背景下，这显然有了与资本更强的适配性。 公司从一开始就定位在以患者为中心的"全球创新"路线，不断构建高竞争壁垒，同时强大的执行力以及资源联动，让公司能够快速将重磅产品兑现商业化成果，实现自我造血的闭环。后续发展上，公司还有一系列爆款产品加速推进，有望为公司业绩提供充足动能。 伴随着公司全球化的布局逐渐成型，其业绩增长空间也正在不断打开。在政策的东风和市场需求的双重推动下，亚盛医药有望在国内创新药发展的新阶段中，实现价值的飞跃，成为全球创新药领域的重要参与者。 【转载声明】本文转载自“格隆汇”。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓