Aflibercept biosimilar(Jingze Biotech)

眼底治疗市场正孕育着一场大的变革。5月底，拜耳和诺华新的抗VEGF药物相继在国内获批，在传统抗VEGF药物主导眼底疾病治疗市场十年后，市场迎来了一丝新意。近年来，随着双靶点药物（法瑞西单抗）、长效制剂（布西珠单抗）以及基因疗法（如AAV载体药物）的接连登场，眼底治疗周期从“月注射”延至“季度注射”，疗效与依从性革命也在重塑临床标准。再加上医保的助推，使得市场增量得以持续释放。这场由技术、价格和渠道三维驱动的眼底药物竞争，正从红海厮杀走向价值重构，唯有突破“跟随式创新”的企业，方能占据市场的制高点。01被搅浑的眼底治疗市场上市10多年的雷珠单抗开始显露疲态。仰仗着原研以及先发的优势，诺华的雷珠单抗本来牢牢把持着国内眼底治疗市场的头把交椅，可随着竞争者的不断涌现，市场起了变化。从康弘（康柏西普）和拜耳（阿柏西普），到2024年获批的罗氏（法瑞西单抗）和齐鲁制药（阿柏西普、雷珠单抗仿制药）的加入，雷珠单抗已经疲于应对。雷珠单抗近10年销售情况及增长率，图源摩熵医药据摩熵医药数据显示，雷珠单抗在经历10年的高速增长后，销售开始放缓。尽管2024年仍然取得了同比1.37%的增长，但相较于之前动辄20%、30%的增长速度已然降低。除了外部对手的竞争，雷珠单抗还面临着仿制药的冲击，目前齐鲁制药的雷珠单抗注射液已经获批，华东医药的正在审批中，他们的出现还将进一步分食市场份额。诺华雷珠单抗的市场统治力已经开始松动。另一方面，竞争者们也交出了不错的成绩单。康弘药业推出的康柏西普继续保持着较高的增长率，2024年同比增速达17.53%。与雷珠单抗相比，康柏西普的定价较低，从上市时约6800元/支，此后一路降价，在纳入医保后更是将价格降至初上市的50%不到。再加上相较雷珠单抗每年注射次数更少，使得康柏西普在国内市场份额迅速提升，并且反超了雷珠单抗。三款药物的份额占比变化，数据源自摩熵医药此后，拜耳阿柏西普的加入则让竞争进入白热化。自2018年国内获批上市，2019年纳入医保目录后，阿柏西普的销售额开始一路狂飙，2024年销售超9亿元。更值得关注的是，由于阿柏西普的专利到期，国内有不少企业布局了仿制药，其中齐鲁制药进度最快，于2023年底获批。2024年，齐鲁制药的阿柏西普正式上市，尽管总体销售额并不算高，但分季度来看，其增长速度还是相当惊人。并且不仅仅是齐鲁制药，像欧康维视与博安生物合作开发的阿柏西普眼内注射溶液也已进入审批阶段，后续迈威生物以及景泽生物的相关仿制药也处于临床3期阶段，此外国内还有多款仿制药在研。仿制药的上市通常也意味着更低价格的出现，这势必进一步加剧竞争的烈度。除了国内药企，MNC也在加入这个战局。罗氏的法瑞西单抗是全球首个眼底双抗药物，继2022年在美国获批后于2023年底国内获批。上市后，法瑞西单抗迅速放量，2024年全球销售额超40亿美元，尽管国内市场是上市首年占比较低，但从季度增长来看，其增速相当惊人，这还是在单支售价9000元的基础上。值得注意的是，从2025年开始，法瑞西单抗已被纳入医保目录，同时价格降至3608元，也就是说，法瑞西单抗今年迅速放量已是必然，现有市场格局肯定会受到巨大冲击。法瑞西单抗上市首年销售情况，图源摩熵医药总的来看，雷珠单抗在经历多年辉煌后，后劲已然不足，对市场的掌控大不如前。以康柏西普和阿柏西普为代表的药物对其发起了冲击，特别是随着更多阿柏西普仿制药的上市以及法瑞西单抗纳入医保，市场将陷入进一步的洗牌局面。在这个巨大变革的当下，各家都开始出牌以应对更白热化的竞争。02眼科进入长效VEGF竞争时代与现有的药物做出差异化优势成药企的选择。刚过去的5月对于眼底治疗市场特别精彩，先是5月22日国家药监局批准拜耳的阿柏西普（8mg）用于治疗新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD），相较于之前2mg版本，高剂量版被批准在初始3个月，连续每月注射一次，然后根据医生的判断，治疗间隔可延长至每4个月一次。5月23日，罗氏的Susvimo（ranibizumab）100mg/mL也被FDA批准上市，它的特点在于每9个月仅需一次补充给药的用于治疗糖尿病视网膜病变的方案。面对雷珠单抗市场竞争力的逐渐减弱，诺华拿出了布西珠单抗进行应对，并于5月底在国内获批。诺华希望以其独特的小分子结构特点带来的诸多特性和超长用药间隔的优势，能重塑DME治疗格局，开创一个强效新时代。药品用药间隔对比，据公开资料收集整理目前，无论是基于VEGF受体胞外域与人IgG1 Fc段融合蛋白结构的阿柏西普还是基于双特异性抗体技术平台开发的法瑞西单抗，其分子大小分别为115kDa和150kDa。研究表明，能够在人类视网膜上自由扩散的分子大小约为76.5kDa。也就是说，这类大分子药物会存在一些难以解决的问题，如视网膜组织屏障限制了大分子药物向深层组织的扩散，导致靶部位有效浓度不足；Fc片段与眼内免疫细胞表面受体结合进入全身循环后增加心血管风险；双通路抑制策略中Ang-2通路作用机制尚未完全探明等。对手的短板自然是差异化的绝佳切入点。诺华布西珠单抗仅由抗体重链可变区（VH）和轻链可变区（VL）通过柔性多肽连接（Linker）连接而成，是一个仅有26kDa大小的超紧凑型蛋白结构。这种设计不同于传统抗体可能引发免疫副作用的Fc片段，只选择保留抗原识别所需的最小功能单元，同时又有对靶标的完全结合能力，其超小分子量会带来快速渗透的特性，能高效跨越视网膜色素上皮屏障和内界膜屏障，为眼科治疗带来新的路径。简单来说，布西珠单抗通过特殊的结构设计，从穿透能力、浓度控制和高亲和力三个维度入手，相比竞争对手，既做到了药物起效更快，同时又延长了药物持续时间。为今后的市场竞争做好了充分的准备。围绕长效药物，不仅是MNC，本土药企也在持续发力加速研发进程。03中国创新药的眼科解法中国药企开始走上牌桌。一直以来，国产抗VEGF药物主要集中在仿制药开发层面上，特别是随着阿柏西普关键专利陆续到期，更是有众多药企参与其中。然而，并非所有企业都愿意只扮演跟随者的角色，已经有越来越多的企业意识到要想从眼底治疗市场中分得一杯羹，需要具备突破性价值的、拥有真正创新机制的产品。在ARVO 2025（视觉与眼科学研究学会）年会上，信达生物和荣昌生物分别口头报告了旗下相关药物的重大进展，也标志着国产抗VEGF眼科药物从仿制跟随到创新竞争的新阶段。年会上，信达公布其全球首创VEGFR-CR1双靶药依莫芙普（IBI302）2期临床数据（NCT05403749）。该研究持续持续52周，主要终点为：第40周时研究眼最佳矫正视力评分较基线的改变。IBI302在传统VEGF结合域之外增加C端补体结合域轻补体活化介导的炎症反应，达到同时抑制VEGF介导的新生血管生成和补体活化通路的治疗作用。整体而言，研究达到了主要目标，从间隔用药时间来看，超过80%的IBI302组受试者能够以Q12W给药间隔（阿柏西普为Q8W）维持视力获益；视力改善程度与阿柏西普相当；解剖学疗效指标改善；更重要的是在抗黄斑萎缩获益趋势方面，IBI302和阿柏西普组1年新发黄斑萎缩的比例分别为4.9%和8.3%，IBI302治疗后新发比例相较阿柏西普组下降40%，显示其具有抑制黄斑萎缩的潜力。就在亮相ARVO大会后，信达宣布IBI302治疗糖尿病黄斑水肿2期临床研究完成首例受试者给药，并表示将挑战本领域全球当前最高的治疗标准，即同另一个双靶点创新药物罗氏法瑞西单抗进行头对头临床。这一行为凸显了信达对于IBI302的自信。在信达之后，荣昌生物也在年会上将自家自主研发的全球首创VEGF/FGF双靶点融合蛋白药物RC28亮相，它通过同时抑制血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）通路，展现出优异的临床疗效。同时，RC28的人源化设计，可以有效延长其半衰期、减少给药频率、减轻患者不适。目前，RC28正在进行头对头阿柏西普的DME适应症3期研究，此外，和阿柏西普头对头AMD的临床3期也在进行中。据公开信息，RC28分别将于2025年下半年和2026上半年分别提交两项适应症的上市申请。荣昌生物曾表示将会把RC28权益BD出去，照当前进度来看，交易或将在NDA之前完成。此外，恒瑞医药的HR19034也值得关注，这是一款已经进入临床3期的抗VEGF双抗药物，通过同时靶向VEGF两个不同表位来高效阻断VEGF信号通路，从而抑制新生血管生成达到治疗湿性AMD的目的。总的来看，国内企业在设计双靶点药物时目的很明确，一是显著降低治疗频率提高患者依从性；二是提供额外辅助功效如RC28的抗纤维化和IBI302的抗血管渗出，都有效提升了整体疗效。04创新还在继续基因疗法虽在其他领域有所退潮，但在眼底治疗中却异常火热。据摩熵医药数据，目前全球范围内有300多款以AAV作为病毒载体的基因治疗药物处于临床研发阶段，而眼科领域就有80多款。之所以如此，在于眼科的基因治疗相对安全。一方面相对封闭的眼部环境使其具有免疫豁免特性，同时眼睛体积又小，病毒用量低，对于身体其他部位基本没有影响。另一方面，眼底细胞不会再生和分裂，而许多眼科疾病由单基因突变引起，更使其成为基因治疗的理想对象。在年龄相关性黄斑变性（AMD）治疗过程中，抗VEGF治疗能减缓部分患者的疾病进展和改善视力，但需要频繁的眼部注射，患者依从性较差且对部分患者效果有限。基因治疗可以将表达抗VEGF的病毒载体转染到眼内组织，能够实现治疗性蛋白的长期内源性表达，解决患者频繁注射、长期治疗依从性不佳的难题。以当前全球进度较快的眼科基因疗法ABBV-RGX-314（临床3期）为例，此前2期临床数据显示，在9个月的观察期内，抗VEGF注射需求暴降97%。此外，所有患者仅需要0次或1次抗VEGF疗法补充注射，其中78%的患者可以完全脱离补充治疗。也就是说，大部分患者在接受一次ABBV-RGX-314治疗后，很长一段时间内都无需再进行频繁的抗VEGF注射，大幅减少了治疗频次。值得注意的是，该管线是艾伯维在2021年9月以最高17.52亿美元的交易金额从ReGenXBio那里获得。这显示出艾伯维对于基因疗法打破传统治疗局限，获取可观市场份额的商业化自信。国内AMD适应症进入临床阶段的基因治疗管线，数据源自摩熵医药目前，国内眼科基因治疗领域的研发也相当活跃，虽然湿性老年性黄斑变性和糖尿病视网膜病变这两大眼底疾病的基因治疗管线都没有达到临床3期，但国内目前已经进入临床阶段的基因治疗管线已近10条。未来3年，或将成为基因疗法在眼科领域发展的关键窗口期，若艾伯维的RGX-314能顺利上市，则能成功刺激全球市场，而中国管线落后2年左右的进度则完全能赶上这波浪潮，眼底治疗市场的剧烈变革，中国药企必将成为牌桌上的重要参与者。*封面图片来源：神笔PRO如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。动脉网，未来医疗服务平台

自2015年销售额超越雷珠单抗以来，阿柏西普便一直主导着眼科抗VEGF药物市场，担任8年的 眼科销售冠军。2022年，阿柏西普的销售额逼近百亿美元，达到96.47亿美元。这样的销售成绩无不令其他药企艳羡。然而，随着最强竞品的出现，阿柏西普在眼科药物中的主导地位不断遭到了挑战。自去年以来，阿柏西普的销售额已经出现了接连4个季度的下滑。同时，围绕它即将到期的美国专利组合，虎视眈眈的仿药厂商们已经做好准备，试图挤入阿柏西普的地盘。阿柏西普又将作何应对？来自罗氏双抗的狙击阿柏西普能够称霸眼科领域多年，凭借的是依从性方面的优势。降低注射频率是这个疾病领域最好的销售卖点，也是眼科患者的核心需求。据真实世界跟踪结果显示，第一年VEGF抑制剂注射10次以上的患者不足25%，而注射次数又直接与患者视力持续改善相关。相比前辈雷珠单抗（一月一次），阿柏西普最长可以实现三个月一次给药，这对于眼科患者而言，可以大幅降低频繁玻璃体注射带来的痛苦。凭借这样的给药优势，阿柏西普在短时间内建立起在AMD领域的市场主导地位，推出的第一年，阿柏西普便实现了8.38亿美元销售额，2015年便反超雷珠单抗，成为全球抗VEGF药物销售王者，至今一直主导着抗VEGF药物市场。为了分得阿柏西普销售利润，多家企业都在努力开发出抗VEGF药物的迭代产品。康柏西普和Beovu的推出曾都被认为将动摇阿柏西普的市场地位，然而皆未成功。康柏西普全球临床试验PANDA失败后，彻底放弃了出海计划。而Beovu因为较高的眼内炎症发生率被添加了黑框警告，导致市场推广艰难。最具市场威胁力的就是罗氏去年推出的眼科双抗Vabysmo，相比阿柏西普，Vabysmo可实现更长间隔给药--四个月一次。Vabysmo也在糖尿病性黄斑水肿(DME)和湿性年龄相关性黄斑变性（nAMD）两个适应症的头对头III期临床研究中将其击败，在上市后逐渐蚕食其市场份额。上市首年，Vabysmo的销售额便达到5.91亿瑞士法郎，2023年前三季度达到16.13亿瑞士法郎。而阿柏西普的销售额已经出现了接连几个季度的下滑，今年的3个季度保持了4%及以上的下降水平（2023Q1：-4%；2023Q2：-4%；2023Q3：-5%）。高剂量规格的推出面对有可能来自下一代抗VEGF药物的降维打击，再生元也并非无准备。8mg剂量的阿柏西普正是维持其市场地位、并缩短与Vabysmo之间差距的核心策略之一。这种高剂量版本的阿柏西普可以将给药频率从每2个月一次延长到每4个月一次。根据8mg阿柏西普开展的两项临床研究PULSAR（治疗nAMD）、PHOTON（治疗DME）数据显示（48周），77%的nAMD患者和89%的DME患者维持每4月一次给药间隔，并且第一年治疗仅需5次注射。如果横向对比Vabysmo的四项临床试验TENAYA&LUCERN（nAMD）、YOSEMITE&RHINE（DME）数据（48周）。有超过45%的nAMD患者和52%的DME患者维持了每4个月一次给药间隔。今年8月21日，阿柏西普8mg获得了FDA批准上市（EYLEA HD），用于治疗湿nAMD、DME和糖尿病视网膜病变（DR）患者。在2023Q3季度的最后六周内，EYLEA HD创造了4270万美元的销售额（美国）。目前，EYLEA HD在欧盟、日本的上市申请正在审查中。阿柏西普今年还成功扩大的适应症范围。2023年2月，阿柏西普获FDA批准用于治疗早产儿视网膜病变(ROP)。在此之前，FDA唯一批准ROP的常用治疗方案是激光光凝术。专利保卫战除了通过高剂量版本来提升自己的市场竞争力之外，对于阿柏西普的专利布局，再生元公司也秉承了“兵马未动，粮草先行”的原则，再生元于2000年5月23日提出了基础专利申请EP05001328，获得了对于靶向VEGF融合蛋白（即阿柏西普主要结构）的保护，并在此基础上又申请了针对给药剂量、药物联用等改进专利保护99项。围绕即将到期的美国专利组合，虎视眈眈的仿药厂商们也已经提前出手。早在2021年10月，第一款阿柏西普类似药（M710）就向FDA递交了上市申请。2022年8月，再生元对Mylan公司发起了专利指控，称其侵犯了阿柏西普的24项专利。如今双方的专利战仍未结束，M710至今未能成功入市。阿柏西普在美国和欧洲的专利诉讼案件而在再生元的努力下，阿柏西普在美国的首个组合物专利到期时间由最初的2020年延长至2023年6月16日，阿柏西普在欧洲的一项组合物专利也被延长至2025年5月23日。不过，阿柏西普在中国的首款仿制药已经到来。阿柏西普在中国关键活性成分专利在2020年就已到期。2022年4月26日，齐鲁制药提交了阿柏西普生物类似药（卓初明）的上市申请。2023年12月18日，卓初明获得NMPA批准上市。目前，博安生物、迈威生物、景泽生物等开发的阿柏西普生物类似药也都推进到了III期临床阶段。参考出处：国内创新药出海挫折https://investor.regeneron.com/static-files/bf077a27-20c7-4871-8594-99b3e3ea0225https://www.globenewswire.com/news-release/2023/02/23/2614121/0/en/Aflibercept-8-mg-BLA-for-Treatment-of-Wet-Age-Related-Macular-Degeneration-and-Diabetic-Macular-Edema-Accepted-for-FDA-Priority-Review.html二次击败阿柏西普，罗氏Ang-2/VEGF-A双抗FaricimabⅢ期临床成功