CU-20401

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Model. | XDock：模拟蛋白质-配体和核酸-配体相互作用的通用对接方法 具体信息，请滑动下方文字 1.【药物开发】 G蛋白偶联受体（gpcr）通过与G蛋白和β-阻滞蛋白（βarrs）这两个关键效应物的相互作用，在调节许多生理过程中起着关键作用。这使得它们成为治疗药物开发的关键目标。有趣的是，配体选择性激活G蛋白或βarrs的偏倚信号的不断发展的概念不仅完善了我们对gpcr下游生理反应分离的理解，而且还彻底改变了药物发现，提供了提高疗效和最小副作用的治疗潜力。这篇综述探讨了偏向性激动作用背后的机制，通过各种角度，包括配体、受体、细胞系统、位置和组织特异性偏向来探索它。它还提供了对正构和变构配体结合口袋的结构见解，与环相关的结构重排，以及配体工程如何有助于偏置信号。此外，我们还讨论了固有偏置GPCR中独特的构象特征，目前对其的探索相对较少，并为偏置信号增加了一个新的维度。最后，我们讨论了翻译方面的挑战和表征偏倚的实际考虑，强调了其治疗潜力和药物开发的最新进展。通过设计针对特定信号通路的配体，偏置信号为创造更安全、更有效的治疗方法提供了一种变革性的方法。这篇综述着重于我们目前对GPCR偏倚信号的理解，讨论了导致偏倚的潜在机制，偏倚在分子水平上对GPCR结构的影响，最近的进展，以及它在推动药物发现创新方面的巨大潜力。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.biochem.4c00676 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.biochem.4c00676 2.【分子对接】 癌症的特点是不受控制的细胞生长和扩散到全身。本研究采用计算方法研究了18种天然衍生的抗癌松子油酚A衍生物（1-18）作为潜在的治疗药物。通过检测它们与15种基本靶蛋白（HIF-1α、RanGAP、FOXM1、PARP2、HER2、ERα、NGF、FAS、GRP78、PRDX2、SCF复合物、EGFR、Bcl-xL、ERG和HSP70）的相互作用，并将它们与喜树碱、多西紫杉醇、依托oposide、伊立替康、紫杉醇和天尼波苷等现有药物进行比较，化合物10值得注意。在分子动力学模拟中，与关键的1A52蛋白结合最强的蛋白质超过了药物相似标准，并且在不同温度（300-320 K）下在酶袋内表现出非凡的稳定性。此外，密度泛函数理论用于计算偶极矩和分子轨道特征，并分析假定的抗癌衍生物的热力学稳定性。这一发现揭示了理论分析支持的明确的、潜在的治疗关系，这与随后对鱼七醇a衍生物（6-18）对各种癌细胞系的潜在体外细胞毒作用的评估很好地一致。未来的体内和临床研究需要进一步验证这些发现。因此，化合物10成为对抗癌症的一个有趣的竞争者。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsomega.4c07808 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsomega.4c07808 3.【靶向蛋白质降解】 靶向蛋白降解是一种很有前途的治疗策略，用于解决传统小分子抑制剂缺乏结合袋的致病蛋白。它的第一步是通过异双功能分子，如靶向嵌合体的蛋白水解（PROTACs），触发泛素连接酶复合物和目标蛋白之间的接近，从而形成三元复合物。蛋白-蛋白相互作用的特性在这一过程中起着重要的调节作用，这可以通过结合协同性来体现。不幸的是，尽管计算机辅助药物设计已成为现代药物开发的基石，但以模型为目标的蛋白质降解的努力仍处于起步阶段。因此，高度需要开发计算工具来理解蛋白质-蛋白质相互作用对靶向蛋白质降解的影响。为了实现这一目标，我们构建了最新三元配合物的非冗余结构基准，并应用动力学蒙特卡罗方法模拟了基准中连接酶与protac靶向蛋白之间的关联。我们的研究结果表明，在大多数具有正协同性的复合物中，蛋白质更倾向于结合成原生结构。相比之下，蛋白质很可能无法结合成具有负协同性的复合物中的天然构型。此外，我们通过分子对接产生的不同界面比较了蛋白质-蛋白质的结合。只有在具有正协同性的配合物中，类原生结合界面才比其他所有可选界面具有更高的结合概率。这些观察结果支持三元复合物的形成是由蛋白质之间的二元相互作用密切调节的观点。最后，我们将我们的方法应用于周期蛋白依赖性激酶4和6 （CDK4/6）。我们发现它们与连接酶的相互作用并不像它们的结构那样相似。总之，我们的研究为理解蛋白质-蛋白质相互作用在protac诱导的三元复合物形成中的作用铺平了道路。它可能有助于寻找选择性靶向特定蛋白质的降解物。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jpcb.4c06497 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jpcb.4c06497 4.【SARS-CoV-2】 3-凝乳胰蛋白酶样蛋白酶（3-Chymotrypsin-like protease, 3CLpro）是抗致病性冠状病毒的重要靶点。半胱氨酸靶向共价反应机制的专业知识对于预测已批准的抑制剂对SARS-CoV-2变体的3CLpros的抑制效力以及针对新出现的冠状病毒进行基于结构的药物设计至关重要。我们进行了广泛的经典和杂交QM/MM分子动力学模拟，以探索五种具有良好特征的抑制剂对SARS-CoV-23CLpro及其突变体的共价抑制机制。计算出的抑制剂的结合亲和力和反应性与实验数据高度一致，并且抑制剂对L167F， E166V或T21I/E166V突变体的3CLpro的预测抑制效力与随附酶分析确定的ic50完全一致。这些机制揭示了残基诱变对结构动力学的影响，不仅改变了非共价结合强度，而且改变了共价反应自由能。这种变化是抑制剂依赖的，对应于这些3CLpro突变体对尼马特利韦和辛诺瑞韦的不同耐药性水平，而对11a化合物没有耐药性。这些结果表明，采用合适的模拟方案可以有效地评估共价抑制剂的反应性和效力，并阐明共价抑制剂的分子机制。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c01594 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c01594 5.【机器学习】 蓝藻菌株具有生产生物活性化合物的潜力，可用于治疗和生物修复。因此，汇编有关这些化合物的所有信息，以考虑其作为工业和研究应用的生物资源的价值是必不可少的。在这项研究中，设计了一个可搜索、更新、策划和可下载的蓝藻生物活性化合物数据库，以及一个机器学习模型，以预测新发现分子的化合物目标。Python编程协议获得了3431个蓝藻生物活性化合物，373个独特的蛋白质靶点和3027个分子描述符。使用PaDEL-descriptor、Mordred和Drugtax软件计算每个生物活性化合物数据库记录的化学描述符。然后使用生化描述符确定最有希望的蛋白质靶标，用于人类治疗方法和使用最佳机器学习（ML）模型进行环境生物修复。我们的数据库的创建，再加上计算对接协议的集成，代表了一种创新的方法来理解蓝藻生物活性化合物的潜力。该资源遵循数字资产的可查找性、可访问性、互操作性和重用性（FAIR）原则，是制药和生物修复研究人员的绝佳工具。此外，它促进探索特定化合物与环境污染物相互作用的能力是一项重大进步，与越来越依赖数据科学和机器学习来应对环境挑战相一致。这项研究是一个显着的一步，向前利用蓝藻治疗和生态可持续性。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c00995 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c00995 6.【蛋白质-配体相互作用】 分子对接是基于结构的药物发现和研究生物过程分子机制的重要计算工具。尽管开发了许多针对各种系统的分子对接程序，但一种能够跨多种系统类型准确对接配体的通用工具仍然难以捉摸。为了满足需求，我们开发了XDock，这是一个多功能的对接框架，用于蛋白质-配体和核酸-配体的相互作用。XDock通过对接配体的多个构象并灵活地改进最终的结合姿势，有效地解释了配体的灵活性。它利用距离几何方法进行配体采样，并利用我们基于知识的评分功能来评估蛋白质-配体和核酸-配体的相互作用。XDock已经在多种蛋白质-配体和核酸-配体复合物的基准上进行了广泛的验证，并与其他六种对接方法进行了比较，包括DOCK 6、AutoDock Vina、PLANTS、LeDock、rDock和RLDock。此外，XDock的计算效率也很高，平均可以在1分钟内停靠一个配体。 链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c00855 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c00855 上下滚动查看更多 药企动态2024年11月29日【明慧医药】明慧医药外用JAK抑制剂治疗轻中度特应性皮炎III期研究达主要终点2024年11月29日【科迪集团】科迪集团重组突变胶原酶治疗“双下巴”中国II期研究成功2024年11月28日【Anavex Life Sciences】口服小分子阿尔茨海默病疗法递交上市申请，减缓疾病进展近40%2024年11月28日【华东医药】华东医药 GLP1R/GIPR 激动剂获 FDA 批准临床，用于阻塞性睡眠呼吸暂停2024年11月27日【科伦博泰】国产首个！科伦博泰TROP2 ADC「芦康沙妥珠单抗」获批上市2024年11月27日【正大天晴】刚刚！正大天晴 PD-L1 「贝莫苏拜单抗」获批新适应症各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【明慧医药】 11月29日，明慧医药宣布其外用JAK抑制剂MH004在中国进行的针对12岁及以上轻中度特应性皮炎（AD）患者的III期临床研究成功达到了主要研究终点。MH004软膏是明慧医药自主研发的一款全球首创的外用JAK抑制剂。该药旨在增强皮肤渗透力，以实现局部组织内广泛的靶标抑制作用，同时减少口服JAK抑制剂常见的全身性副作用。MH004软膏适用于治疗多种皮肤自身免疫性疾病，如特应性皮炎，白癜风等。 链接网址请戳我2.【科迪集团】 11月29日，科迪集团宣布其潜在1类新药CU-20401于中国开展的用于治疗颏下脂肪堆积的II期临床研究取得积极结果。数据显示，该研究达到主要终点，结果具有统计学显著性及临床意义。 链接网址请戳我 3.【Anavex Life Sciences】 Anavex Life Sciences日前宣布，已向欧洲药品管理局（EMA）提交了在研疗法blarcamesine的上市许可申请（MAA），用于治疗阿尔茨海默病。新闻稿指出，这是blarcamesine在全球范围内的首个上市申请。 链接网址请戳我 4.【华东医药】 11 月 28 日，华东医药宣布，其全资子公司中美华东申报的 HDM1005 注射液临床试验申请已获得美国 FDA 批准，可在美国开展 I 期临床试验，用于阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）合并肥胖或超重患者的治疗。 链接网址请戳我 5.【科伦博泰】 11月27日，科伦博泰发布公告，其靶向TROP2的ADC药物SKB264（芦康沙妥珠单抗）上市申请已获得批准，用于治疗既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。 链接网址请戳我 6.【正大天晴】 11 月 27 日，正大天晴宣布，贝莫苏拜单抗在国内获批新适应症，联合盐酸安罗替尼胶囊用于治疗既往接受过一、二线化疗方案治疗失败或不能耐受的非微卫星高度不稳定（非 MSI-H）或非 DNA 错配修复缺陷（非 dMMR）的复发性或转移性子宫内膜癌（CXSS2400021）。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2025年1月9-10日 举办ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会 2025年3月27-28日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会 会议时间：2025年1月9-10日 会议地点：上海 会议主旨：共同探讨CGT产业链上中下游的关键环节，覆盖细胞免疫、眼科、罕见病和CMC热点议题，直面行业痛点，破解发展难点，共迎CGT产业的黄金十年。 链接网址请戳我 SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 主办方：上海恺默信息咨询有限公司 会议时间：2025年3月27-28日 会议地点：上海 会议主旨：聚焦减重药物的突破性研究、多肽药物的最新进展以及不可成药靶点的攻克。将深入探讨小分子药物的创新路径，分享业内最前沿的技术与策略。共同探索小分子药物的无限可能，携手推动药物研发领域的持续进步。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 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