PM-1080

上周有2笔中国Biotech的重磅出海交易引起业内广泛关注与热议。 11月13日，普米斯宣布与BioNTech达成股权收购协议。根据协议条款，BioNTech将以8亿美元预付款收购普米斯100%已发行股本。此外，BioNTech将在普米斯达到双方约定的里程碑条件时，额外支付最高1.5亿美元的里程碑付款。 11月14日，默沙东（MSD）宣布与礼新医药达成全球独家许可，获得礼新医药PD-1/VEGF双抗LM-299的全球开发、生产和商业化独家许可。礼新医药将获得5.88亿美元的首付款，基于LM-299多项适应症的技术转让、开发、获批和商业化进展，礼新医药还将获得最高27亿美元的里程碑付款。 尽管普米斯临床管线丰富，但目前真正具有商业价值的恐怕只有PM8002（PD-L1/VEGF）双抗项目。因此上述2项交易实际上都是围绕PD-(L)1/VEGF双抗项目的。 结合之前已经出海的另2款PD-(L)1/VEGF双抗项目（康方生物的AK112及宜明昂科的IMM2510），本文将对4款双抗进行横向比较以分析近期交易背后的商业逻辑。   01   立项 从PD-(L)1/VEGF双抗的研发历史（图1）来看，AK112毫无疑问是First-in-Class，早在2018年8月就递交了专利申请，由此猜测立项可能追溯到2016年。 图1. PD-(L)1/VEGF双抗的研发历史 在《创新药Fast Follow策略的未来》文中曾经推测，AK112的立项是基于罗氏于2014年起陆续开展的Atezolizumab联合Bevacizumab用于治疗多个实体瘤的临床试验。 2款PD-L1/VEGF双抗（IMM2510及PM8002）的专利申请时间分别为2019年12月及2020年8月，推测他们的立项是基于罗氏在2018年ASCO年会上首次公布了Atezolizumab+Bevacizumab的临床1期结果并于同年7月获FDA突破性疗法认证。 而LM-299的专利申请时间为2022年12月，结合其分子设计（详见下）及当时AK112已公布的临床数据，推测其立项很可能在2021年并且是针对AK112的Fast-follow。   02   分子设计 从分子设计来看，4款PD-(L)1/VEGF双抗都选择了2+2对称结构的Format，而其中的3款双抗（AK112、PM8002、LM-299）结构高度相似，均以Bevacizumab为骨架而在重链C端连接PD-(L)1 scFv或VHH（图2）。 图2. 双抗结构示意图 (A)AK112; (B)PM8002; (C)IMM2510; (D)LM-299 IMM2510以PD-L1单抗为骨架，在重链N端连接VEGFR1的D2 domain作为VEGF trap。 在Fc功能方面，AK112、PM8002、LM-299均采用了LALA突变以去除ADCC功能，而IMM2510则引进了ADCC功能增强型突变（表1）。 表1. 4款PD-(L)1/VEGF双抗横向比较   03   临床结果 作为First-in-Class的AK112已经积累了丰富的临床数据，并于今年5月获NMPA批准用于用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 特别是今年9月在WCLC会议上公布的HARMONi-2试验结果显示，AK112治疗的患者无进展生存期（PFS）为11.1个月，而Keytruda组患者的PFS仅为5.8个月。头对头研究结果表明，与Keytruda相比，AK112单抗将进展或死亡风险降低了49%（HR=0.51，P<0.0001），并实现了5.3个月的无进展生存期中位数改善，达到了该研究的主要目标。 在2024年ESMO大会上公布的PM8002联合化疗治疗EGFR突变NSCLC的临床2期试验结果显示，64例患者接受了PD-L1 TPS检测：28例为TPS<1%，23例为TPS 1%-49%，13例为TPS≥50%。所有患者均可评估安全性和疗效。研究结果表明：总体ORR为54.7%（35/64），DCR为95.3%（61/64）。在PD-L1 TPS<1%组，ORR为35.7%，DCR为92.9%；在TPS 1%-49%组，ORR为56.5%，DCR为100%；在TPS≥50%组，ORR为92.3%，DCR为92.3%。 尽管IMM2510在2021年8月就已进入临床，但目前公布的临床结果非常有限。而LM-299则于今年9月刚刚进入临床，目前还看不到任何结果。   04   交易首付款 在中国创新药出海已常态化的今天，很多交易总额动不动就在10亿美元以上，但我们其实更应该以首付款金额来评价交易的价值。这是因为：1、首付款最能体现出买方对于项目的信心，因为首付款通常是无法追回的，因此对于买方来说往往是最大的风险；2、往往有更多临床数据的项目其交易的首付款占总交易金额的比例也更高；3、相当多的交易最终会在某个阶段因为各种原因终止而无法拿到全部里程碑付款。 2022年12月，康方生物宣布与Summit Therapeutics达成合作协议，后者获得康方生物PD-1/VEGF双抗AK112在美国、加拿大、欧洲、加拿大和日本的权益，Summit支付5亿美元预付款，以及最高50亿美元的总交易金额，包括开发、注册、商业化里程碑金额。当时AK112在中国的临床3期试验基本完成，这个价格算是合理。 PM8002及IMM2510在临床2期的时候出海，首付款金额分别为5500万美元及不到1000万美元，这个价格是明显偏低的，可能与卖方资金短缺急于促成交易有关。而刚刚进入临床1期的LM-299能拿到5.88亿美元首付款，不得不说是一个天价了，很大程度上是得益于AK112击败Keytruda的临床数据。   05   BioNTech/普米斯交易背后的逻辑 从普米斯角度来看，其临床管线众多（图3），手头上的现金可能无法支撑如此规模的临床管线开发。 图3. 普米斯研发管线 此外，普米斯临床管线上除PM8002及PM1080（中国权益已授权给翰森制药）项目外，几乎都是负资产（烧钱但短期内无法带来理想的临床结果）。比如PM8001（PD-L1/TGFb双抗）项目，尽管恒瑞在胃癌上取得突破，但普米斯还需要相当的投入才能成功。TIGIT相关项目（PM1009及PM1022）、CD73相关项目（PM1015及PM1086）、4-1BB相关项目（PM1003、PM1032及PM1030）均不被业界看好，因此普米斯在一级市场的估值在5亿美元左右，进一步融资相当困难。 从BioNTech角度来看，作为“新冠暴发户”手握几百亿美元现金并急于转型，疫情后一直在全球范围（特别是中国）扫货。从其公布管线可以看到，通过引进已经搭建起较丰富的ADC及双抗临床管线（图4），结合其自身的肿瘤疫苗管线，未来可以进行一系列临床联用开发。 图4. BioNTech临床管线 但可以想象BioNTech内部的研发能力，特别是大分子的研发能力较弱。通过并购普米斯获得其抗体（特别是双抗）研发的“Know-how"，能够快速提升BioNTech在大分子领域的研发能力。 因此以不到10亿美元的价格收购普米斯对于BioNTech来说是捡漏，而对于普米斯来说则是无奈的选择。   06   默沙东/礼新交易背后的逻辑 在今年ASCO会议前夕，康方生物宣布在非小细胞肺癌的 3 期临床试验中AK112击败了默克公司的 Keytruda。 这一消息犹如一颗重磅炸弹在业内及资本市场引起巨大反响，因为在此结果之前，还没有任何一种药物在 3 期 NSCLC 头对头试验中击败过 Keytruda。 尽管在ASCO会议期间，默沙东首席医学官Eliav Barr 博士在接受采访时表现得云淡风轻，“这对患者来说是个好消息，或者可能是另一种 （治疗） 选择”，但想必自那时起，默沙东高层已是翻江倒海。 站在默沙东的角度，从内心可能希望AK112治疗NSCLC的总体生存率（OS）相较Keytruda没有优势，但也不得不面对未来AK112在OS上也击败Keytruda这种可能性。 因此，对于默沙东来说引进一款PD-(L)1/VEGF双抗从投资角度更像是在股市中利用对冲策略来进行风险规避。 同时，默沙东需要一款与AK112在临床表现上高度一致的PD-(L)1/VEGF双抗以规避买到me-worse的风险。但由于临床数据有限，即使是PM8002也很难保证与AK112表现一样。在这种情况下，就不难理解默沙东为什么会选择了一款在设计上及临床前功能上与AK112几乎一样的一款PD-1/VEGF双抗LM-299，两者在分子设计上几乎一模一样，都是以Bevacizumab作为骨架在重链C端连接PD-1 scFv或VHH（图2A&D）。 至于为什么首付款给到了5.88亿美元，可能是参考了今年8月默沙东以7亿美元首付款收购已完成临床1期的CN201这一交易（详见CN201天价交易背后的天时地利人和）。 还有另一种可能是默沙东一直在与AK112海外权益拥有者Summit进行BD谈判，但由于价格太贵（Summit市值曾达231亿美元）还没有谈拢，而通过引进一款PD-1/VEGF双抗可以增加默沙东在谈判桌上的筹码。 值得一提的是，这一交易的另一大赢家是金斯瑞，因为LM-299中的PD-1 VHH是从金斯瑞引进得到的，根据协议金斯瑞可以得到预付款的40%，其他里程碑付款的25%和特许使用权费用的25%，也就是说金斯瑞可以得到2.35亿美元预付款和高达6.75亿美元的里程碑付款。 不知道面对这一大笔钱，Frank是高兴呢还是遗憾呢？高兴的是仅凭PD-1 VHH授权就能收获2.35亿美元对于任何CRO来说都是天文数字：1、中国有能力产出相似PD-1 VHH的CRO至少在10家以上；2、金斯瑞孵化的传奇生物在2017年及2023年的2笔出海交易的首付款分别为3.5及1亿美元。 遗憾在哪里呢？很少有人知道Frank在孵化了传奇生物不久后还孵化了一家专注于大分子药物的Biotech：Qragen。但在2017年12月传奇生物与强生的巨额合作后，为了加大在细胞治疗方面的研发，Qragen的全体人员并入了传奇生物。 很遗憾，7年后传奇生物的下一款Carvykti仍遥遥无期，而中国Biotech在双抗领域却迎来了大爆发。假如当年Qragen没有解散并且在2018年启动PD-1/VEGF双抗项目，那将是紧跟AK112的全球第二款PD-1/VEGF双抗，因为根据BioNTech披露，PM8002项目是2019年9月启动的。如果那样Qragen很可能成就另一个传奇。 当然，这些都是事后诸葛亮的假设，世上没有后悔药，创新药领域机会一直都有，让我们向前看。 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

▎药明康德内容团队报道 中国创新药领域的授权合作热度正在持续升高，而双特异性抗体*成为其中备受关注的新药类型之一。纵观2024年以来（截至11月14日）中国创新药相关的授权合作案例，至少有13项合作针对双抗新药，合作总金额超过了120亿美元，其中首付款约达26亿美元。其中，授权方包括宜明昂科、普米斯生物、同润生物、恩沐生物等，引进方包括了默沙东、葛兰素史克、翰森制药等。从疾病领域来看，这些双抗新药拟开发治疗癌症、自身免疫性疾病和代谢性疾病。（*注：本文统计的新药类型涵盖双抗、双特异性抗体融合蛋白、双抗T细胞Engager分子） 本文将盘点其中总金额大于5亿美元的授权合作的基本信息，看看这些新药有何特点，以及有望在未来造福哪些患者。 授权方：礼新医药 引进方：默沙东 合作产品：PD-1/VEGF双特异性抗体 疾病领域：癌症 11月14日，默沙东宣布与礼新医药达成全球独家许可，默沙东已协议获得礼新医药新型在研PD-1/VEGF双特异性抗体LM-299的全球开发、生产和商业化独家许可。礼新医药将获得5.88亿美元的首付款。基于LM-299多项适应证的技术转让、开发、获批和商业化进展，礼新医药还将获得最高27亿美元的里程碑付款。 LM-299是一种在研PD-1/VEGF双特异性抗体，被设计用于阻断免疫检查点PD-1/PD-L1以及VEGF/VEGFR两个信号通路，从而实现基于“肿瘤免疫+抗血管生成”的协同抗肿瘤机制。此外，LM-299采用差异化分子设计，由一个抗VEGF抗体连接2个C端单域抗PD-1抗体。该产品于今年7月在中国获批IND，目前1期临床试验目前正在中国招募受试者。 授权方：普米斯生物 引进方：BioNTech 合作产品：PD-L1/VEGF双抗以及其它多款产品 疾病领域：癌症 11月13日，普米斯生物宣布与BioNTech达成股权收购协议。根据协议，BioNTech将以8亿美元预付款收购普米斯100%已发行股本（可根据惯例对收购价格进行调整），支付方式主要为现金和部分美国存托股份（ADS）。此外，BioNTech将在普米斯达到双方约定的里程碑条件时，额外支付最高1.5亿美元里程碑付款。该交易预计于2025年第一季度完成，具体取决于按惯例完成交割条件和监管部门的批准。 根据新闻稿，本次交易完成后，BioNTech将获得普米斯生物候选药物管线及其双特异性抗体药物开发平台的全部权利。根据普米斯生物官网，该公司已披露12款在研管线产品，其中10款产品均为双抗或双功能性融合蛋白，主要用于治疗实体瘤适应症。 授权方：东阳光药 引进方：Apollo Therapeutics 合作产品：FGF21/GLP-1双受体激动剂 疾病领域：代谢性疾病 11月12日，东阳光药宣布与Apollo Therapeutics达成授权许可协议，东阳光药授予Apollo关于HEC88473在大中华区以外地区的独家开发和商业化权益，并保留大中华区的开发和商业化权益。东阳光药有望在协议的有效期内收取最高9.38亿美元的款项，其中包括1200万美元的首付款和最高9.26亿美元的开发、监管及商业里程碑付款。 HEC88473（APL-18881）是一款FGF21/GLP-1双受体激动剂，为双特异性Fc融合蛋白产品。FGF21与GLP-1在作用机理上具有多重协同互补效应，HEC88473通过将两个靶点联合，有望在多个治疗领域形成突破，并带来代谢的综合获益。该产品针对2型糖尿病的适应症的开发在中国正处于临床2期阶段。 授权方：维立志博 引进方：Oblenio Bio 合作产品：CD19xBCMAxCD3三特异性T细胞衔接器抗体 疾病领域：自身免疫性疾病 11月7日，维立志博与风险投资公司Aditum Bio宣布，基于维立志博CD19xBCMAxCD3三特异性T细胞衔接器抗体LBL-051成立新药研发公司Oblenio Bio，并达成了独家选择权及许可协议。Aditum将为Oblenio提供资金，双方将合作迅速推进LBL-051进入临床研究。维立志博将授予Oblenio公司在全球范围内开发、生产和商业化LBL-051的独家选择权和许可，并有权获得3500万美元的首付款和近期付款，以及有权获得最高达5.79亿美元的总交易额款项。维立志博还将有权获得Oblenio的股权。 根据维立志博新闻稿介绍，LBL-051的每个靶标CD19、BCMA、CD3的结合域均经过精心设计与优化，以实现疗效与安全性的平衡。LBL-051通过同时靶向CD19和BCMA，有望在多种抗体介导的自身免疫性疾病中清除更广泛的病理性B细胞，从而激发更强效且持久的疗效。 授权方：恩沐生物 引进方：GSK 合作产品：CD19/CD20靶向TCE 疾病领域：自身免疫性疾病 10月29日，葛兰素史克（GSK）宣布从恩沐生物（Chimagen Biosciences）收购CMG1A46，这是一种处于临床阶段的CD19和CD20靶向TCE分子。GSK计划开发和商业化CMG1A46用于B细胞驱动的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和狼疮肾炎，并有可能扩展到相关的自身免疫性疾病。根据协议条款，GSK将提前支付3亿美元，以获得CMG1A46的全部全球权利。此外，恩沐生物将有资格获得相关的开发和商业化里程碑付款，总额为5.5亿美元。 授权方：岸迈生物 引进方：Vignette Bio 合作产品：靶向BCMA的TCE分子 疾病领域：自身免疫性疾病 9月4日，岸迈生物宣布授予Vignette Bio公司在大中华区以外开发和商业化EMB-06的独家权利，而岸迈生物将保留EMB-06在大中华区的权利。岸迈生物将以现金和Vignette股权的形式收取总计6000万美元的首付款对价，并将有权收取最多5.75亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款。EMB-06是利用岸迈生物T细胞接合平台开发的首个分子，为靶向BCMA的TCE分子，在多发性骨髓瘤患者上的评估中已经展现出了前景可期的临床药效。 值得一提的是，Vignette Bio公司随后被Candid Therapeutics收购。Candid是一家专注于开发自身免疫疾病创新疗法的新锐公司，并且正在开发能够清除特定B淋巴细胞群的TCE抗体，计划推进这类新型疗法在自身免疫疾病领域的应用。 授权方：同润生物医药 引进方：默沙东 合作产品：CD3/CD19双抗 疾病领域：癌症和自身免疫性疾病 8月9日，默沙东宣布与同润生物医药（Curon）达成最终协议，默沙东将通过子公司收购新型在研临床阶段双特异性抗体CN201的全部全球权利。同润生物将获得7亿美元的现金首付款，以及基于CN201的开发和获批相关进展获得最高6亿美元的里程碑付款。 CN201是一种新型靶向CD3/CD19的双特异性抗体，旨在介导T细胞活化清除B肿瘤细胞，拟用于治疗B细胞相关疾病。默沙东计划评估CN201作为B细胞恶性肿瘤疗法的表现，并研究其作为自身免疫性疾病新型可扩展疗法的潜力。 授权方：宜明昂科 引进方：Instil Bio 合作产品：PD-L1xVEGF双抗以及下一代CTLA-4抗体 疾病领域：癌症 8月1日，宜明昂科宣布和与Instil Bio达成协议，Instil Bio公司将获得宜明昂科专有的PD-L1xVEGF双特异性抗体IMM2510以及下一代CTLA-4抗体IMM27M在大中华区以外的开发和商业化权利。宜明昂科将保留在大中华地区的开发和商业化权利，同时将获得高达5000万美元的首付款及潜在近期付款，并将在达成若干开发、监管及商业里程碑时，有望收取总计超过20亿美元的里程碑付款。 其中，IMM2510是一种新型的PD-L1xVEGF双特异性抗体，已经完成了一项用于晚期实体瘤的剂量递增临床试验，拟启动一线非小细胞肺癌和一线三阴性乳腺癌的全球注册研究。 授权方：普米斯生物 引进方：翰森制药 合作产品：EGFR/cMet双特异性抗体 疾病领域：癌症 3月14日，普米斯生物和翰森制药宣布，双方在2022年首次合作的基础上进一步扩大合作关系。翰森制药将获得普米斯生物的独家许可，在全球范围内将PM1080/HS-20117用于抗体偶联药物（ADC）产品的开发、生产、商业化，并有权进一步分许可。普米斯生物将获得翰森制药支付的首付款和基于ADC产品的开发、注册及基于销售的商业化里程碑潜在付款，合计不超过50亿元人民币。PM1080是一款1+1异源二聚体结构的EGFR/cMet双特异性抗体，该产品针对非小细胞肺癌适应症的3期临床研究目前已经启动。 除了上述产品，今年以来，还有其他多项双抗新药相关的授权合作，比如康诺亚与Belenos Biosciences就两款双抗达成授权合作、嘉和生物在研的CD20/CD3双特异性T细胞接合剂实现授权合作、华东医药引进IMBiologics公司在研的靶向OX40L和TNFα的双特异性抗体、正大天晴引进友芝友生物的CD3/EpCAM双特异性抗体等等。 期待合作能够加速创新药研发速度，早日使新药造福患者。 参考资料： [1]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。