A pan-allelic human SIRPα-blocking antibody, ES004-B5, promotes tumor killing by enhancing macrophage phagocytosis and subsequently inducing an effective T-cell response

Article

作者: Lu, Hongtao ; Sun, Dawei ; Guo, Xiaoli ; Sun, Jun ; Zhou, Hongping ; Qiu, Quan ; Gao, Rui ; Cui, Xue ; Lu, Yefeng ; Wang, Chunnian ; Jiang, Haixia ; Niu, Xiaofeng

Abstract:

As a major immune cell type in the tumor microenvironment, tumor-associated macrophages secrete suppressive factors that can inhibit antitumor immunity and promote tumor progression. One approach trying to utilize macrophages for immunotherapy has been to block the CD47-SIRPα axis, which mediates inhibitory signaling, to promote phagocytosis of tumor cells. Many CD47-targeted agents, namely, anti-CD47 antibodies and SIRPα fusion proteins, were associated with a diverse spectrum of toxicities that limit their use in clinical settings. Universal expression of CD47 also leads to a severe “antigen sink” effect of CD47-targeted agents. Given that the CD47 receptor, SIRPα, has a more restricted expression profile and may have CD47-independent functions, targeting SIRPα is considered to have distinct advantages in improving clinical efficacy with a better safety profile. We have developed ES004-B5, a potentially best-in-class pan-allelic human SIRPα-blocking antibody using hybridoma technology. ES004-B5 binds to major human SIRPα variants through a unique epitope with high affinity. By blocking CD47-induced inhibitory “don't-eat-me” signaling, ES004-B5 exerts superior antitumor activity in combination with anti-tumor-associated antigen antibodies in vitro and in vivo. Unlike CD47-targeted agents, ES004-B5 exhibits an excellent safety profile in nonhuman primates. ES004-B5 has potential to be an important backbone for SIRPα-based combination therapy and/or bispecific antibodies, which will likely overcome the limitations of CD47-targeted agents encountered in clinical settings.

2006-06-01·Experimental oncology

Antitumor activities of the four sesquiterpene lactones from Elephantopus scaber L.

Article

作者: Gong, Z ; He, S ; Xu, G ; Xi, L ; Yu, W ; Liang, Q

AIM:

To evaluate antitumor activity of sesquiterpene lactones (scabertopin (ES-2), isoscabertopin (ES-3), deoxyelephantopin (ES-4), isodeoxyelephantopin (ES-5)) isolated from Elephantopus scaber L. in vitro and in vivo.

METHODS:

SMMC-7721, Caco-2 and HeLa cell lines were treated with ES-2,3,4,5. Cell viability was determined by MTT assay. Agarose gel electrophoresis was used to detect DNA fragmentation. To evaluate in vivo antitumor activity of ES-4, experimental murine tumor model was used.

RESULTS:

It was shown that ES-2, ES-4, ES-5 exhibited significant antitumor effect in vitro in a concentration-dependent manner. However, the effect of ES-3 on the growth of tested cell lines was relatively weak. In HeLa cells exposed to ES-4 for 48 h, morphological changes and DNA ladder pattern evidencing on apoptosis were detected. ES-4 revealed in vivo antitumor activity.

CONCLUSION:

Antitumor activity of studied sesquiterpene lactones may be due, at least in part, to induction of apoptosis in vitro. ES-4 possesses also antitumor activity in vivo.

2001-08-01·Toxicology3区 · 医学

Altered expression of the carboxylesterases ES-4 and ES-10 by peroxisome proliferator chemicals

3区 · 医学

Article

作者: Kristie Bridgers ; Michele Poole ; Stefan E.H. Alexson ; J.Christopher Corton

The nonspecific carboxylesterases (EC.3.1.1.1) are a large group of enzymes that play important roles in the metabolism of foreign xenobiotics and endogenous lipids, including activators of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha, a nuclear receptor that is the central mediator of peroxisome proliferator (PP) effects in the rodent liver. A number of reports have demonstrated that PP exposure leads to alterations in levels of carboxylesterases in the liver. In this study, we determined by Western blot analysis whether exposure to diverse PP results in alteration of expression of two highly expressed microsomal carboxylesterases. Chronic exposure to the PP WY-14,643 (WY) and gemfibrozil (GEM), but not di-n-butyl phthalate (DBP), led to decreases in ES-4 in male rat livers. ES-4 was increased in female rat livers treated with GEM. WY exposure led to decreases in ES-10 in male and female rat livers. ES-10 was increased in female rats treated with DBP. Compared with other end points that are altered within days after PP exposure, the downregulation of ES-4 and ES-10 by WY was considerably slower, occurring between 1 and 5 weeks of exposure. Decreased expression of ES-4 was observed at doses of WY or GEM as low as 10 or 8000 ppm, respectively, whereas decreased expression of ES-10 was more resistant to changes by any PP occurring only with WY at doses as low as 50 ppm. After chronic exposure to WY or diethylhexyl phthalate in wild-type mice, kidney, but not liver, expression of ES-4 and ES-10 was downregulated. These decreases in kidney ES expression were not observed in PPARalpha-null mice lacking a functional PPARalpha gene, demonstrating the importance of this transcription factor in these changes. These studies demonstrate that ES protein expression is under complex control by PP that is sex- and compound-dependent. These results lend support to the hypothesis that PP exposure leads to a reprogramming of expression of enzymes important in the metabolism of PPARalpha activators.

项与 ES-004 相关的新闻（医药）

2024-01-30

·科望医药

专访科望医药卢宏韬 | 加码创新和BD，长坡厚雪

PREFACE前言回首2023，生物医药行业经历了复杂曲折的一年。亘喜生物成为中国首个被MNC收购的biotech；国内医药反腐重拳出击；美元基金撤退仍在加剧，国资基金加速入场；国内药企出海量价齐升….以此不难发现，整个国内生物医药赛道呈现的姿态是局部回暖，但依然承压，压力之下，又寻找新增长空间的动力依然巨大。资本寒冬、IPO缩紧等压力之下，倒逼创新药企“自我回血”，创新药出海不断提速。而2023国产创新药出海的收官之作，发生在12月28日：科望医药与安斯泰来就BiME®平台及候选药物ES019和另一分子项目达成授权许可协议。3700万美元的首付款和行权费，以及17亿美元的里程碑付款，放在一众ADC中并不算高，但加之于临床前的IO双抗，却倍显性感；技术平台同时出海，则拔高了整个deal的基调，未来有望赢得更多的高光时刻。“还有最重要的一点是，”卢宏韬博士感慨到，“我们给IO疗法开辟了一条新的道路。”在某种意义上，科望的出海重塑了2023甚至更长远的肿瘤免疫疗法未来，因此，近期bioSeedin专访了科望医药联合创始人兼首席科学官卢宏韬博士，试图在对话中厘清科望踏上国际化新征程背后的草蛇灰线。卢宏韬博士，科望医药联合创始人，董事会董事，首席科学官01科望与安斯泰来BD的背后在众多MNC中，科望医药选择了安斯泰来，是意料之外也是情理之中。以PD-1/L1单抗为代表的广谱免疫抑制剂，开启了肿瘤免疫时代，成功研发出了OK药的默沙东和BMS，每年单品营收数以百亿美元计，也因此引发了全球药企对于免疫治疗的追逐。而这场追梦之旅，体感很热闹，数据有点冷。首当其冲的是肿瘤免疫新靶点，经过了如此多年的探索，除PD-1/L1外，仅有LAG3和CTLA4两个靶点小有突破，而更多被寄予厚望的靶点，如TIGIT等则仍在风雨中飘荡。长期投入无果将肿瘤免疫管线的研发热度一步步逼退，药企们纷纷转身投向了ADC+IO。默沙东花了超300亿美元，与第一三共和科伦博泰达成ADC合作；BMS则豪掷84亿美元，仅为一款EGFR/HER3 ADC。首款“IO+ADC”疗法诞生于2023年4月，美国FDA加速批准K药联合Padcev（Nectin-4 ADC），一线治疗不适于接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，Padcev则正是来自安斯泰来。在ADC+IO开启新免疫治疗时代之际，手握免疫疗法的默沙东和BMS，倾向于布局ADC，而手握ADC的安斯泰来，则更注重补齐自身免疫疗法的短板。“安斯泰来很想做IO疗法，因此一直希望夯实其IO管线，把我们的项目交给安斯泰来，他们一定会更加重视，对于我们来说也是个好事情”，卢博坦率的分享了选择安斯泰来的一个重要原因。卢博进一步说到，“安斯泰来在新靶点、新机制的开发上很有经验”。诚然，安斯泰来的研发功底自成一套，已经在CLDN 18.2以及Nectin-4两个靶点成功开发。安斯泰来对于新型药物的开发经验，为ES019注入了更多未来可能性，这是另一个关键原因。据卢博介绍，“此次科望出海给安斯泰来的ES019是一款处于临床前的PD-L1/SIRPα双抗”，卢博尤其强调了「临床前」。而ES019开发阶段的特殊性，勾起了卢博更多关于deal的感慨。“跨国企业对于数据的严谨性和可靠性要求非常高”，而科望自成立以来，对于数据的要求便是在对标跨国药企，“我们团队很多都是来自跨国药企，知道跨国药企的要求是什么，所以我们各个方面都有很完整的数据”。对于数据的严格要求，也让科望和安斯泰来更加的match。对数据的高要求之外，卢博还提到了科望的响应速度，“我们的反映速度很快，安斯泰来提的问题，我们第二天就会给到反馈”。高标准的数据、高效的沟通反馈，以及卢博还提到的一定要面对面交流等等，是在中国创新药向全球进军的过程中，理应做好的事。02biotech要成为精雕细琢的biotech从双方的交易结构来看，安斯泰来更像是在押注科望的双抗平台BiME®。在科望提出BiME®平台的概念之前，全球在研的细胞衔接器（Cell engager）以CD3为靶点的T细胞为主，处于临床研究阶段的CD3-TAA双抗、三抗及四抗产品已经超过100个，在2023年，FDA批准了4款CD3相关T-cell engager（TCE）上市，分别来自强生、基因泰克、辉瑞和艾伯维。数款产品上市，TCE在取得巨大成功的同时，也避免不了两大难问题，卢博指出，“T-cell engager一个很大的问题是细胞因子风暴，副作用特别大，另外一个是适应症局限性大，主要是对血液肿瘤有效，对实体瘤的效果有限”，2023年四款上市的TCE的适应症集中在淋巴瘤、多发性骨髓瘤。而正是TCE的成功和种种局限，催生了更多种类的细胞衔接器开发。在免疫细胞的选择上，科望医药基于对肿瘤微环境的理解，另辟蹊径选择了巨噬细胞，“杀伤肿瘤的细胞除T细胞和NK细胞外，还有巨噬细胞。并且巨噬细胞在肿瘤微环境中特别多，甚至在很多肿瘤，如胰腺癌中，巨噬细胞的总量甚至超过了肿瘤本身。”而这些肿瘤中的巨噬细胞多数属于免疫抑制的M2型，常规的思路是将其转变为免疫激活的M1型，而还有一种方法是通过靶向CD47-SIRPα通路，开发细胞衔接器，直接利用M2型巨噬细胞杀伤肿瘤，而这种方法似乎又是一种认知悖论，“在做BD的时候，很多公司都问到，M2型巨噬细胞能不能杀伤肿瘤？”“我们做了实验发现M2型巨噬细胞的肿瘤杀伤能力，尤其吞噬细胞能力比M1型巨噬细胞更大、更强，而这个结论其实也是写在教科书中的。”在巨噬细胞中的“别吃我”信号通路的靶点选择上，科望差异化的选择了SIRPα，更加诠释着了科望的研发逻辑源于对生物学机制的透彻理解。卢博介绍到，与靶向CD47相比，靶向SIRPα的抗体拥有多种优势：“其一是CD47在很多细胞中都有表达，而SIRPα只在髓系细胞，如巨噬细胞上表达，靶向性更好；其二是CD47的表达量特别高，而SIRPα则是小剂量的抗体就足以阻断肿瘤细胞的CD47-SIRPα通路；其三是SIRPα不在红细胞表达，不会造成红细胞减少等不良反应，治疗窗要更广；其四是SIRPα抗体可以通过结合外周单核细胞更容易进入到充满巨噬细胞的实体肿瘤微环境，对实体瘤又会有治疗效果。”循着以上对于巨噬细胞吞噬机制的生物学理解，对于肿瘤微环境的理解，科望打造出了靶向SIRPα和TAA的双抗平台BiME®。而如果回到药物研发的最终目标成药本身，对于BiME®平台产生的分子如ES019的首要关键点是SIRPα抗体是否有效。实际上，科望在巨噬细胞吞噬机制的研究中已有所成果。靶向SIRPα的单抗ES004在国内的IND申请此前已经获得了CDE受理，ES004在临床前研究中已经表现出了best in class的潜力。以此来看，追求精雕细琢的科望医药，从疾病生物学出发，对肿瘤微环境和巨噬细胞吞噬机制进行了深入和独特的洞察，见人之未见，因此在尚未成药靶点中探索出了真正可行、有差异化的路线，而这就是所谓的“这个靶点，为什么别的公司做不出来，你们就能做出来”。03卖厂、BD与国际化在成立的第六年，科望医药大跨步地走到世界眼前。科望医药成立于2017年，先后完成了四轮融资，总金额超2.6亿美元的融资，背靠的投资人包括礼来亚洲基金、高瓴等著名投资机构。把时间拨回到2021年。这一年，科望苏州中试生产基地落成，上海创新中心启动新址，完成C轮融资，两款药物在国内获批临床，一款药物在美国获批临床，一切向好。从一级市场来看，2021年的创新药赛道也是如此，正值顶峰，全年融资事件和融资金额在目前来看遥不可及。共识可以快速形成，也可以快速瓦解。2022年，酝酿中的危机开始爆发，回过头来看，2022年创新药一级市场投资事件数量折半，总金额下降近30%。一级市场遇冷，导致整个行业也开始陷入了一种自上而下的焦虑氛围，融资受阻，从而导致缺钱是一切的肇因。因而对于没有造血能力的biotech来说，如何活下去才是第一要义。而科望医药早早嗅到了危险的信号，当即做出了一个漂亮的回血举措：将刚落成18个月的中试生产基地转让给药明生物，并选择CDMO服务。“在寒冬还未真正到来时，我们团队就提早做出了判断，但当时很多人都不理解，那从现在来看，我们是做的最早也是最好的。”对于biotech来说，在资本寒冬面前，活下去远大于宏大叙事。在卢博分享这个举措落实的过程中，我们再次感受到了卢博对于团队效率和执行力的自豪，“从董事会决定要做开始，我们3个月就搞定了这件事”。创新药企的核心在于创新，在于开发出具有临床价值的创新的项目，biotech在成为biopharma之前，首先要让市场看到自己的核心价值拥有全球竞争力。放下了成为biopharma的执念后，科望医药做了战略调整，“我们坚持创新的初心，聚焦在研发和推进我们差异化的创新项目，并且深化国际化合作”。也正是如此，一套卖厂加主抓BD的组合拳打下来，拥有创新管线的科望医药在2023年底完成了更高阶层的国际化进阶。展望2024年，卢博分享到“行业的调整会倒逼大家继续做创新，科望要继续坚持做国际创新的项目，要把数据的工作扎实的做好，期待能和更多的企业交流合作，互相协同，更快更高质量的将创新药推到临床，造福全球患者”。推荐阅读：新药研发，行则将至;行而不辍，未来可期 2024-1-8科望医药与安斯泰来就BiME®平台及候选药物达成合作开发及授权许可协议 2023-12-28

抗体药物偶联物免疫疗法并购IPO

2023-11-03

·医药观澜

10月，近30款抗肿瘤1类新药获批临床（附PDF下载）

▎药明康德内容团队编辑根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网，在刚刚过去的10月份，有多款1类新药首次在中国获得临床试验默示许可，其中有近30款1类新药针对的适应症是肿瘤。从作用机制来看，这些抗肿瘤新药涵盖了GPRC5D × CD3双抗、Claudin6 × CD137双抗、靶向PD-L1的ADC、靶向EGFR的ADC、小分子PD-L1抑制剂、新一代分子胶降解剂等等。截图来源：CDE官网按照新注册分类，“1类新药”是指尚未在全球任何国家和地区获批上市的药物。这类新药往往代表了药物研发领域的前沿方向，它们获批临床也让广大存在未满足临床需求的患者看到了希望。本文将挑选部分于10月在中国首次获批临床的抗肿瘤新药作介绍，看看它们有望造福哪些患者？（扫描下方二维码，可获取10月首次在中国获批临床的1类新药完整PDF文件）罗氏（Roche）：forimtamig作用机制：GPRC5D × CD3双抗适应症：多发性骨髓瘤罗氏申报的1类新药forimtamig获批临床，拟开发治疗多发性骨髓瘤。公开资料显示，forimtamig（RG6234）是一款靶向新兴靶点GPRC5D的T细胞衔接双特异性抗体。它携带两个靶向GPRC5D的蛋白域和一个靶向CD3的蛋白域，通过CD3介导T细胞特异性攻击肿瘤细胞，进而引发抗肿瘤免疫反应。默沙东（MSD）：MK-5684片作用机制：口服非类固醇CYP11A1抑制剂适应症：转移性去势抵抗性前列腺癌公开资料显示，MK-5684片（ODM-208）是一款口服非类固醇CYP11A1抑制剂，正在由默沙东和Orion公司合作开发。CYP11A1是类固醇合成过程中的重要酶。通过抑制CYP11A1酶的活性，MK-5684可以抑制所有类固醇激素和可能激活雄激素受体（AR）信号通路的激素前体的产生。该药本次获批临床的适应症为转移性去势抵抗性前列腺癌患者。复宏汉霖：HLX43、HLX42作用机制：靶向PD-L1的ADC、靶向EGFR的ADC适应症：晚期/转移性实体瘤复宏汉霖两款1类新药获得临床试验默示许可，分别为靶向PD-L1的抗体偶联药物（ADC）注射用HLX43、靶向EGFR的ADC注射用HLX42，两款产品均为基于与宜联生物的合作而开发，临床拟开发治疗晚期/转移性实体瘤。复宏汉霖已经于今年10月举办的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会首次发布这两款产品治疗晚期/转移性实体瘤的临床前研究数据。据悉，这也是复宏汉霖在ADC治疗领域最新研究成果的首次公开亮相。石药集团：NBL-028作用机制：靶向Claudin6和CD137的双抗适应症：晚期恶性肿瘤根据石药集团公告，NBL-028为靶向Claudin6和CD137的双特异性抗体，在与肿瘤微环境（TME）中的肿瘤细胞表面Claudin6结合时，能够选择性地激活T细胞以及其它免疫细胞中的CD137共激通路，从而达到选择性杀伤肿瘤细胞的作用。在临床前研究中，NBL-028已表现出良好的疗效和安全性。该产品本次获批临床的适应症为Claudin6表达的晚期肿瘤。和誉医药：ABSK112作用机制：EGFR Exon20ins抑制剂适应症：非小细胞肺癌根据和誉医药新闻稿，ABSK112是一款具有较好活性、选择性和入脑特性的二代EGFR Exon20ins口服抑制剂，在临床前研究中展现出较好的入脑特性，针对野生型EGFR的更优选择性，以及广泛的Exon20ins突变覆盖谱，并在多种EGFR Exon20ins突变的小鼠肿瘤模型中表现出较好的体内药效，有望在临床上获得更好的安全窗和药效。本次获批临床后，该药即将开展针对非小细胞肺癌（NSCLC）的中国首次人体1期临床试验。星盛新辉医药：XS-03片作用机制：与KRAS突变有合成致死作用适应症：RAS突变恶性实体瘤复星医药控股子公司星盛新辉医药申报的XS-03片获批临床，拟开发治疗RAS突变恶性实体瘤。根据复星医药公告，这是一款小分子创新药，通过抑制细胞周期调节因子，诱导有丝分裂阻滞，从而达到抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤作用。此外，该新药在机制上与KRAS突变有合成致死作用，因此对携带KRAS突变的肿瘤细胞有很好的抑制效果。本次获批临床后，星盛新辉医药拟在中国境内开展该药的1期临床研究。安锐生物：ARTS-021片作用机制：CDK2亚型选择性抑制剂适应症：晚期实体瘤根据安锐生物公开资料，ARTS-021是该公司在研的一款高活性、高特异性的CDK2亚型选择性抑制剂，拟开发用于治疗卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌等实体瘤，旨在提高这些难治疗癌症的疗效并克服耐药性。CDK2被认为是癌症治疗的潜在治疗靶点，CDK2的激活也是CDK4/6一个常见的耐药机制，因此CDK2抑制剂有望克服CDK4/6抑制剂的耐药性。科望医药：ES004注射液作用机制：抗SIRPα单抗适应症：实体瘤根据科望医药公开资料，ES004是该公司基于巨噬细胞中的“别吃我”信号通路自主研发的一款靶向CD47受体SIRPα的抗体。大多数CD47抗体会阻断T细胞上的SIRPγ，这反而直接影响了T细胞的激活，而靶向SIRPα可以避免SIRPγ对T细胞激活的负调控，因此靶向SIRPα的抗体具有潜在优势。ES004本次获批临床，拟开发治疗实体瘤。Incyte公司：INCB099280片作用机制：小分子PD-L1抑制剂适应症：晚期实体瘤Incyte公司1类新药INCB099280片获批临床，拟用于晚期实体瘤患者的治疗。公开资料显示，这是一款小分子PD-L1抑制剂，已经在早期研究中显示出了良好的安全性和有效性。此外，INCB99280较短的半衰期可能会改善对免疫介导不良事件的管理，并获得更好的临床结果。图片来源：123RF高诚生物：HFB200301注射液作用机制：激动型TNFR2抗体适应症：晚期或转移性实体瘤根据高诚生物公开资料，HFB200301是一款激动型TNFR2抗体，可有效且选择性地与TNFR2结合并诱导CD4 T细胞和CD8 T细胞以及NK细胞的活化。体内试验结果显示，HFB200301单药以及与抗PD-1抗体联用均表现出显著的抗肿瘤活性。该产品本次获批临床，拟开发治疗晚期或转移性实体瘤。汇宇制药：HYP-2090PTSA胶囊作用机制：KRAS G12C/PI3K双靶点小分子抑制剂适应症：KRAS G12C突变的晚期实体瘤根据汇宇制药公告，HYP-2090PTSA胶囊是其全资子公司汇宇海玥研发的KRAS G12C/PI3K双靶点小分子抑制剂，拟开发治疗KRAS G12C突变的晚期实体瘤。临床前研究结果表明，HYP-2090PTSA展现了显著的克服耐药潜力，有望成为克服KRAS G12C突变肿瘤耐药的新一代有效治疗药物，且该产品单药效果显著优于KRAS G12C抑制剂与PI3K抑制剂联合用药。迈同生物：MT-001胶囊作用机制：IDH1抑制剂适应症：IDH1突变型肿瘤根据迈同生物新闻稿，MT-001胶囊是该公司开发的靶向异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的小分子抑制剂，具有独特的靶点和作用机制，且在前期研究中展现出良好的治疗效果和安全性。研究显示，在包括急性髓系白血病、神经胶质瘤、软骨肉瘤、前列腺癌、黑色素瘤和胆管癌等多种肿瘤中，均发现了IDH1和IDH2突变。MT-001胶囊本次获批临床，拟开发治疗IDH1突变型肿瘤。格博生物：GLB-002胶囊作用机制：新一代分子胶降解剂适应症：血液肿瘤根据格博生物新闻稿，GLB-002为新一代分子胶降解剂，是具有全新化学母核结构的CRBN E3连接酶调节剂（CELMoDs）, 通过与CRL4CRBNE3连接酶CRBN相结合，促使转录因子IKZF1（Ikaros）和IKZF3（Aiolos）的泛素化，继而被蛋白酶体降解，激活多种抗肿瘤的下游反应，最终对非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）等血液肿瘤发挥治疗作用。该药本次获批临床，拟开发治疗血液肿瘤，包括NHL、MM等。甫康药业：CVL237片作用机制：PI3K β/δ双重抑制剂适应症：PTEN缺失的晚期实体瘤患者根据甫康药业公开资料，CVL237片是一款口服、强效和高选择性的PI3K β/δ双重抑制剂，已经获美国FDA批准进入全球2期临床研究。该产品可以通过抑制PI3K β引起抗肿瘤免疫，并与PD-1抑制剂等免疫疗法协同抑制肿瘤的生长。临床前研究显示，CVL237对PTEN缺失实体瘤有显著抑制作用，联合第二代PARP抑制剂CVL218更能发挥协同作用。该药本次在中国获批临床，拟开发治疗PTEN缺失的晚期实体瘤患者。宜明昂科：IMM47注射液作用机制：CD24抗体药物适应症：晚期恶性肿瘤根据宜明昂科新闻稿，IMM47注射液为该公司自主研发的人源化IgG1 CD24抗体药物，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。凭借对肿瘤细胞上表达的CD24高特异性和高亲和力结合能力，IMM47能够阻断从CD24/Siglec-10通路传递至巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK）和T细胞的免疫抑制信号。凭借基因工程技术改良的IgG1 Fc，IMM47能有效激活巨噬细胞和自然杀伤细胞免疫反应。时迈药业：注射用CMD011作用机制：GPC3×CD3双抗适应症：晚期肝细胞癌根据时迈药业新闻稿，注射用CMD011为全人源抗GPC3×CD3双特异性抗体，拟开发用于治疗晚期肝细胞癌。该产品具有明确的抗肿瘤机制，通过共结合GPC3阳性肿瘤细胞及CD3阳性T细胞，诱导T细胞活化并杀伤肿瘤细胞。在抗体设计上，时迈药业通过其HBiTE双抗平台的独特设计，避免了由同源二聚体导致的T细胞过度激活，并且达到更优的GPC3及CD3亲和力，使得该产品靶向性优异，可大幅拓展治疗窗口。英派药业/Eikon Therapeutics：IMP1734片作用机制：PARP1选择性抑制剂适应症：拟用于治疗晚期实体瘤根据英派药业公开资料，IMP1734片为该公司自主研究发现，与Eikon Therapeutics合作开发的PARP1选择性抑制剂。相对于PARP2，IMP1734显示出很强的生化和细胞PARP1选择性。IMP1734对PARP1的优越选择性支持其作为单药治疗以及与其它药物联合治疗的临床研究。IMP1734此前已经在美国获批临床，本次在中国获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。精准生物：MC-1-50细胞制剂作用机制：靶向CD19的CAR-T细胞疗法适应症：B细胞非霍奇金淋巴瘤根据精准生物公开资料，MC-1-50细胞制剂是该公司利用PRIMCAR平台开发的第二代靶向CD19的CAR-T细胞疗法。PRIMCAR是精准生物开发的新一代细胞制备工艺平台，可以在48小时内产生CAR-T细胞，能够实现患者7天内完成细胞输注，减少患者等待时间。利用该平台所生产的细胞具有较高的T Native细胞比例，可以在极少量的输注剂量下发挥治疗效果，同时显示出良好的安全性。这些特点使得PRIMCAR平台所生产的细胞在未来有可能实现门诊给药。该产品本次获批临床，拟开发治疗≥18周岁复发/难治性CD19阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。除了上述新药，10月份还有其它抗肿瘤1类新药首次在中国获得临床试验默示许可。如果想了解更多内容，您可以扫描下方二维码，获取10月首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药完整表格。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Oct 31，2023, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官网及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

抗体药物偶联物申请上市临床申请临床1期引进/卖出

2023-10-29

·医药观澜

复宏汉霖、石药集团、科望医药等公司1类新药获批临床！

▎药明康德内容团队编辑中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，本周有近20款1类新药首次在中国获得临床试验默示许可。通过梳理发现，这些新药包括抗体偶联药物（ADC）、CDK2亚型选择性抑制剂、抗SIRPα单抗、抗FcRn单抗、抗CD38抗体等等。本文将挑选其中部分新药作介绍，仅供读者参阅（排名不分先后）。截图来源：CDE官网复宏汉霖：HLX43、HLX42作用机制：靶向PD-L1的ADC、靶向EGFR的ADC适应症：晚期/转移性实体瘤复宏汉霖两款1类新药获得临床试验默示许可，分别为靶向PD-L1的抗体偶联药物（ADC）注射用HLX43、靶向EGFR的ADC注射用HLX42，两款产品均拟开发治疗晚期/转移性实体瘤。复宏汉霖已经于近日举办的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会首次发布这两款产品治疗晚期/转移性实体瘤的临床前研究数据。据悉，这也是复宏汉霖在ADC治疗领域最新研究成果的首次公开亮相。石药集团：NBL-028作用机制：靶向Claudin6和CD137的双特异性抗体适应症：晚期恶性肿瘤根据石药集团公告，NBL-028为靶向Claudin6和CD137的双特异性抗体，其获批临床的适应症包括但不限于睾丸癌、卵巢癌、非小细胞肺癌及子宫内膜癌等Claudin6表达的晚期肿瘤。NBL-028靶向全人源Claudin6和CD137，在与肿瘤微环境（TME）中的肿瘤细胞表面Claudin6结合时，能够选择性地激活T细胞以及其它免疫细胞中的CD137共激通路，从而达到选择性杀伤肿瘤细胞的作用。在临床前研究中，NBL-028已表现出良好的疗效和安全性。星盛新辉医药：XS-03片作用机制：RAS突变恶性实体瘤适应症：与KRAS突变有合成致死作用复星医药控股子公司星盛新辉医药申报的XS-03片获批临床，拟开发治疗RAS突变恶性实体瘤。根据复星医药公告，这是一款小分子创新药，通过抑制细胞周期调节因子，诱导有丝分裂阻滞，从而达到抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤作用。此外，该新药在机制上与KRAS突变有合成致死作用，因此对携带KRAS突变的肿瘤细胞有很好的抑制效果。截至目前的临床前研究显示，该新药在多种肿瘤模型中展现较为显著的抑制肿瘤生长的药效，且安全性良好。本次获批临床后，星盛新辉医药拟在中国境内开展该药的1期临床研究。安锐生物：ARTS-021片作用机制：CDK2亚型选择性抑制剂适应症：晚期实体瘤根据安锐生物公开资料，ARTS-021是该公司在研的一款高活性、高特异性的CDK2亚型选择性抑制剂，拟开发用于治疗卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌等实体瘤，旨在提高这些难治疗癌症的疗效并克服耐药性。根据文献报道，CDK2主要驱动细胞进入细胞周期的S期和M期，其过表达会引起细胞周期的异常调节，这与癌细胞的过度增殖直接相关。因此，CDK2被认为是癌症治疗的潜在治疗靶点。此外，虽然CDK4/6抑制剂最初疗效显著，但是患者最终都会对它们产生耐药性，如何克服耐药性的产生也是一个重要研究方向，而CDK2的激活正是CDK4/6一个常见的耐药机制。科望医药：ES004注射液作用机制：抗SIRPα单抗适应症：实体瘤根据科望医药公开资料，ES004是该公司基于巨噬细胞中的“别吃我”信号通路自主研发的一款靶向CD47受体SIRPα的抗体。靶向SIRPα的抗体具有以下潜在优势：1）SIRPα仅在巨噬细胞和树突状细胞等髓系细胞中表达，因而可以避免像CD47抗体引起的“抗原沉淀（antigen sink）效应”（由CD47的广泛表达导致），同时靶向SIRPα也不会导致红细胞减少和贫血；2）大多数CD47抗体也会阻断T细胞上的SIRPγ，这反而直接影响了T细胞的激活，而靶向SIRPα可以避免SIRPγ对T细胞激活的负调控。该药本次获批临床，拟开发治疗实体瘤。舒泰神：STSA-1301皮下注射液作用机制：抗FcRn单抗适应症：原发免疫性血小板减少症根据舒泰神公开资料，原发免疫性血小板减少症（ITP）的主要发病机制是由于患者对自身抗原的免疫失耐受，引起致病性抗血小板自身抗体异常增加，导致免疫介导的血小板破坏增加和巨核细胞产生血小板不足，而抗血小板抗体多以IgG为主。STSA-1301为重组抗人FcRn高亲和力人源化IgG4单克隆抗体。该产品通过特异性结合FcRn，使其丧失和IgG结合的能力，加速IgG的降解，同时不影响IgM、IgA等其他类型抗体，从而有望达到治疗ITP等致病性IgG自身抗体介导的自身免疫性疾病的目的。该产品在中国获批临床，拟开发治疗ITP。天港免疫：注射用TGI-6作用机制：双抗产品适应症：晚期实体瘤根据天港免疫新闻稿，注射用TGI-6是该公司研发的一种新型、强效的双特异性抗体。它能特异性结合肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原及T细胞表面的CD3分子，强烈活化T细胞并杀灭肿瘤细胞。该抗体具有高亲和力结合肿瘤靶点、低亲和力结合CD3的特性，能有效提高肿瘤局部有效浓度，从而提高药物安全性。作为针对一个全新药物靶点的抗体，TGI-6主要拟开发用于治疗结直肠癌和肿瘤相关抗原阳性的实体瘤。临床前研究表明，该抗体在不同癌种的动物模型中均能促进肿瘤完全消退，表现出较强的抗肿瘤活性。康诺亚生物：CM313(SC)注射液作用机制：抗CD38抗体适应症：多发性骨髓瘤根据康诺亚生物公开资料，CM313为一款靶向CD38的人源化单克隆抗体，已经在中国获批针对多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮、血液肿瘤等开展临床研究。本次CM313（SC）注射液为首次在中国获得临床试验默示许可，拟开发治疗多发性骨髓瘤。公开资料显示，CD38的配体为CD31，CD38与配体CD31相互作用，在调节细胞迁移、受体介导的粘附以及信号传导中扮演着重要角色。研究发现，CD38在大量恶性血液癌症中高度表达，特别是在多发性骨髓瘤等癌症中，这使CD38成为多发性骨髓瘤治疗性抗体药物的开发靶点。和誉医药：ABSK112作用机制：EGFR Exon20ins抑制剂适应症：非小细胞肺癌根据和誉医药新闻稿，ABSK112是一款具有较好活性、选择性和入脑特性的二代EGFR Exon20ins口服抑制剂。在临床前研究中，ABSK112展现出较好的入脑特性，针对野生型EGFR的更优选择性，以及广泛的Exon20ins突变覆盖谱，并在多种EGFR Exon20ins突变的小鼠肿瘤模型中表现出较好的体内药效，有望在临床上获得更好安全窗和药效。本次获批临床后，该药即将开展针对非小细胞肺癌（NSCLC）的中国首次人体1期临床试验。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Oct 27，2023, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官网及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

临床1期抗体药物偶联物申请上市临床申请

100 项与 ES-004 相关的药物交易

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