Methyl Salicylate

根据《国家药监局关于发布药品说明书适老化及无障碍改革试点工作方案的公告》（2023年第142号），省级药品监管部门和国家药监局药品审评中心报送了参与试点的药品上市许可持有人和药品名单（第四批），现予公布。序号药品名称药品上市许可持有人1替格瑞洛片华润双鹤药业股份有限公司2非布司他片华润双鹤药业股份有限公司3盐酸贝那普利片北京诺华制药有限公司4甲钴胺片辽宁亿帆药业有限公司5布洛伪麻片辽宁亿帆药业有限公司6盐酸奈福泮片辽宁亿帆药业有限公司7红霉素肠溶片辽宁亿帆药业有限公司8乙酰螺旋霉素片辽宁亿帆药业有限公司9双氯芬酸钠肠溶片辽宁亿帆药业有限公司10益肝灵片辽宁亿帆药业有限公司11复方磺胺甲噁唑片辽宁亿帆药业有限公司12盐酸莫雷西嗪片辽宁亿帆药业有限公司13复方茶碱甲麻黄碱片辽宁亿帆药业有限公司14复方妥英麻黄茶碱片辽宁亿帆药业有限公司15伤科跌打片辽宁亿帆药业有限公司16清脑降压片辽宁亿帆药业有限公司17格列本脲片辽宁亿帆药业有限公司18复方阿司匹林片辽宁亿帆药业有限公司19磷酸苯丙哌林胶囊辽宁亿帆药业有限公司20盐酸环丙沙星胶嚢辽宁亿帆药业有限公司21通便灵胶囊辽宁亿帆药业有限公司22氨咖黄敏胶囊朝阳龙城制药有限公司23对乙酰氨基酚片朝阳龙城制药有限公司24复方龙胆碳酸氢钠片朝阳龙城制药有限公司25维D2磷酸氢钙片朝阳龙城制药有限公司26独一味颗粒朝阳龙城制药有限公司27酒石酸美托洛尔片翎耀生物科技（上海）有限公司28利培酮口服溶液翎耀生物科技（上海）有限公司29阿托伐他汀钙片翎耀生物科技（上海）有限公司30利伐沙班片翎耀生物科技（上海）有限公司31氨己烯酸口服溶液用散翎耀生物科技（上海）有限公司32美洛昔康片上海勃林格殷格翰药业有限公司33利奈唑胺片上海迪赛诺医药集团股份有限公司34富马酸丙酚替诺福韦片上海迪赛诺医药集团股份有限公司35齐多拉米双夫定片上海迪赛诺医药集团股份有限公司36扶正化瘀胶囊上海黄海制药有限责任公司37扶正化瘀片上海黄海制药有限责任公司38替米沙坦片上海现代制药股份有限公司39硝苯地平片上海信谊天平药业有限公司40盐酸氨溴索胶囊上海信谊天平药业有限公司41卡托普利片上海信谊天平药业有限公司42辛伐他汀片上海信谊万象药业股份有限公司43甲氨蝶呤片上海上药信谊药厂有限公司44盐酸二甲双胍片上海上药信谊药厂有限公司45雷贝拉唑钠肠溶片上海上药信谊药厂有限公司46瑞舒伐他汀钙片上海上药信谊药厂有限公司47卡培他滨片上海上药信谊药厂有限公司48双氯芬酸钠缓释片上海上药信谊药厂有限公司49盐酸二甲双胍缓释片上海上药信谊药厂有限公司50盐酸胺碘酮片上海上药信谊药厂有限公司51酚氨咖敏片上海上药信谊药厂有限公司52复方甲氧那明胶囊上海上药信谊药厂有限公司53洛索洛芬钠片上海旭东海普药业有限公司54复方卡托普利片上海旭东海普药业有限公司55盐酸氟桂利嗪胶囊上海旭东海普药业有限公司56盐酸安非他酮缓释片（Ⅱ）上海宣泰医药科技股份有限公司57盐酸帕罗西汀肠溶缓释片上海宣泰医药科技股份有限公司58头孢丙烯胶囊上海新亚药业闵行有限公司59头孢拉定胶囊上海新亚药业闵行有限公司60盐酸克林霉素胶囊上海新亚药业闵行有限公司61阿莫西林克拉维酸钾分散片上海新亚药业闵行有限公司62复方磺胺甲噁唑片上海新亚药业闵行有限公司63头孢克肟分散片上海新亚药业闵行有限公司64甲钴胺片上海新亚药业闵行有限公司65单硝酸异山梨酯缓释片上海新亚药业闵行有限公司66丙酸氯倍他索乳膏上海新亚药业闵行有限公司67林可霉素利多卡因凝胶上海新亚药业闵行有限公司68六神丸上海雷允上药业有限公司69关节镇痛巴布膏上海雷允上药业有限公司70通塞脉胶囊江苏康缘阳光药业有限公司71淫羊藿总黄酮胶囊江苏康缘阳光药业有限公司72夜宁胶囊江苏康缘阳光药业有限公司73通塞脉片江苏康缘阳光药业有限公司74参乌益肾片江苏康缘阳光药业有限公司75六味地黄软胶囊江苏康缘阳光药业有限公司76银翘解毒软胶囊江苏康缘阳光药业有限公司77元胡止痛软胶囊江苏康缘阳光药业有限公司78七味通痹口服液江苏康缘阳光药业有限公司79小儿氨酚黄那敏颗粒江苏康缘阳光药业有限公司80非那雄胺片南京海鲸药业股份有限公司81维生素D2软胶囊南京海鲸药业股份有限公司82瑞舒伐他汀钙片南京正大天晴制药有限公司83替格瑞洛片南京正大天晴制药有限公司84枸橼酸托法替布片南京正大天晴制药有限公司85利伐沙班片南京正大天晴制药有限公司86氟唑帕利胶囊江苏恒瑞医药股份有限公司87脯氨酸恒格列净片江苏恒瑞医药股份有限公司88爱普列特片江苏联环药业股份有限公司89苯磺酸左氨氯地平片苏州东瑞制药有限公司90甲磺酸氟马替尼片江苏豪森药业集团有限公司91替米沙坦氢氯噻嗪片常州制药厂有限公司92达格列净片昆山龙灯瑞迪制药有限公司93马来酸氟伏沙明片昆山龙灯瑞迪制药有限公司94二甲双胍恩格列净片（Ⅰ）杭州中美华东制药有限公司95吡格列酮二甲双胍片杭州中美华东制药有限公司96环孢素软胶囊杭州中美华东制药有限公司97克拉霉素片杭州中美华东制药有限公司98他克莫司胶囊杭州中美华东制药有限公司99吗替麦考酚酯分散片杭州中美华东制药有限公司100吗替麦考酚酯片杭州中美华东制药有限公司101吗替麦考酚酯胶囊杭州中美华东制药有限公司102盐酸吡格列酮片杭州中美华东制药有限公司103阿那曲唑片杭州中美华东制药有限公司104吲哚布芬片杭州中美华东制药有限公司105左氧氟沙星片浙江普洛康裕制药有限公司106非布司他片杭州朱养心药业有限公司107利伐沙班片杭州朱养心药业有限公司108硫酸氨基葡萄糖胶囊浙江施强制药有限公司109盐酸伐地那非片浙江施强制药有限公司110替格瑞洛片浙江海正药业股份有限公司111吗替麦考酚酯片浙江海正药业股份有限公司112瑞舒伐他汀钙片瀚晖制药有限公司113左氧氟沙星滴眼液浙江莎普爱思药业股份有限公司114头孢克肟分散片浙江莎普爱思药业股份有限公司115左氧氟沙星片浙江京新药业股份有限公司116瑞舒伐他汀钙片浙江京新药业股份有限公司117苯磺酸氨氯地平片浙江京新药业股份有限公司118阿司匹林肠溶片浙江京新药业股份有限公司119匹伐他汀钙分散片浙江京新药业股份有限公司120阿托伐他汀钙片浙江京新药业股份有限公司121左乙拉西坦片浙江京新药业股份有限公司122盐酸普拉克索片浙江京新药业股份有限公司123盐酸舍曲林片浙江京新药业股份有限公司124复方鱼腥草合剂浙江康恩贝中药有限公司125普瑞巴林胶囊浙江昂利康制药股份有限公司126碳酸镧咀嚼片浙江昂利康制药股份有限公司127利丙双卡因乳膏浙江昂利康制药股份有限公司128磷酸奥司他韦胶囊浙江华海药业股份有限公司129艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊浙江华海药业股份有限公司130盐酸度洛西汀肠溶胶囊浙江华海药业股份有限公司131左乙拉西坦缓释片浙江华海药业股份有限公司132培哚普利叔丁胺片浙江华海药业股份有限公司133阿哌沙班片浙江华海药业股份有限公司134非布司他片浙江华海药业股份有限公司135利培酮分散片浙江华海药业股份有限公司136复方鲜竹沥液江西药都樟树制药有限公司137跌打损伤丸江西药都樟树制药有限公司138强力枇杷露江西药都樟树制药有限公司139荷丹片江西沃华济顺医药有限公司140荷丹胶囊江西沃华济顺医药有限公司141硝苯地平控释片江西山香药业有限公司142米拉贝隆缓释片江西山香药业有限公司143奥拉帕利片江西山香药业有限公司144罗沙司他胶囊江西山香药业有限公司145肠炎宁片江西康恩贝中药有限公司146牛黄上清胶囊江西康恩贝中药有限公司147清肝利胆胶囊江西康恩贝中药有限公司148盐酸达泊西汀片江西制药有限责任公司149米诺地尔搽剂山东京卫制药有限公司150乳果糖口服溶液山东京卫制药有限公司151利多卡因氯己定气雾剂山东京卫制药有限公司152丙酸倍氯米松鼻气雾剂山东京卫制药有限公司153水杨酸甲酯气雾剂山东京卫制药有限公司154富马酸酮替芬鼻喷雾剂山东京卫制药有限公司155盐酸索他洛尔片鲁南贝特制药有限公司156阿昔莫司胶囊鲁南贝特制药有限公司157单硝酸异山梨酯分散片鲁南贝特制药有限公司158单硝酸异山梨酯缓释片鲁南贝特制药有限公司159瑞舒伐他汀钙胶囊鲁南贝特制药有限公司160奥美拉唑碳酸氢钠胶囊鲁南贝特制药有限公司161奥美拉唑碳酸氢钠胶囊（Ⅱ）鲁南贝特制药有限公司162非诺贝特酸胆碱缓释胶囊鲁南贝特制药有限公司163恩格列净片山东新时代药业有限公司164枸橼酸托法替布片山东鲁抗医药股份有限公司165盐酸莫西沙星片山东鲁抗医药股份有限公司166替格瑞洛片山东鲁抗医药股份有限公司167头孢氨苄片山东鲁抗医药股份有限公司168阿莫西林胶囊山东鲁抗医药股份有限公司169头孢氨苄胶囊山东鲁抗医药股份有限公司170他达拉非片山东明仁福瑞达制药股份有限公司171盐酸二甲双胍缓释片山东明仁福瑞达制药股份有限公司172氯化钾缓释片宜昌人福药业有限责任公司173磷酸奥司他韦胶囊宜昌人福药业有限责任公司174麦考酚钠肠溶片宜昌人福药业有限责任公司175阿奇霉素干混悬剂宜昌人福药业有限责任公司176阿奇霉素胶囊宜昌人福药业有限责任公司177恩替卡韦片宜昌人福药业有限责任公司178利伐沙班片宜昌人福药业有限责任公司179维生素C片宜昌人福药业有限责任公司180维生素B1片宜昌人福药业有限责任公司181烟酸缓释片宜昌人福药业有限责任公司182塞来昔布胶囊宜昌人福药业有限责任公司183非那雄胺片武汉人福药业有限责任公司184福多司坦片宜昌东阳光长江药业股份有限公司185苯磺酸氨氯地平片宜昌东阳光长江药业股份有限公司186阿奇霉素胶囊宜昌东阳光长江药业股份有限公司187阿奇霉素干混悬剂宜昌东阳光长江药业股份有限公司188磷酸奥司他韦胶囊宜昌东阳光长江药业股份有限公司189磷酸依米他韦胶囊宜昌东阳光长江药业股份有限公司190索磷布韦片宜昌东阳光长江药业股份有限公司191碳酸氢钠片远大医药（中国）有限公司192盐酸曲美他嗪片远大医药（中国）有限公司193替米沙坦氢氯噻嗪片远大医药（中国）有限公司194硫酸羟氯喹片远大医药（中国）有限公司195格列吡嗪片远大医药（中国）有限公司196玻璃酸钠滴眼液湖北远大天天明制药有限公司197妥布霉素滴眼液湖北远大天天明制药有限公司198复方甘草片湖南尔康制药股份有限公司199盐酸特比萘芬喷雾剂湖南及正医药科技有限公司200硝苯地平缓释片（Ⅰ）国药集团广东环球制药有限公司201硝苯地平缓释片（Ⅲ）国药集团广东环球制药有限公司202感冒灵颗粒华润三九医药股份有限公司203硫酸氢氯吡格雷片东莞市阳之康医药有限责任公司204阿奇霉素片东莞市阳之康医药有限责任公司205琥珀酸美托洛尔缓释片东莞市阳之康医药有限责任公司206枸橼酸西地那非片东莞市阳之康医药有限责任公司207阿托伐他汀钙片东莞市阳之康医药有限责任公司208利伐沙班片东莞市阳之康医药有限责任公司209恩他卡朋片东莞市阳之康医药有限责任公司210左氧氟沙星片东莞市阳之康医药有限责任公司211克拉霉素片东莞市阳之康医药有限责任公司212克拉霉素缓释片东莞市阳之康医药有限责任公司213磷酸奥司他韦干混悬剂广东东阳光药业股份有限公司214磷酸奥司他韦胶囊广东东阳光药业股份有限公司215盐酸二甲双胍片广东东阳光药业股份有限公司216瑞舒伐他汀钙片广东东阳光药业股份有限公司217他达拉非片广东东阳光药业股份有限公司218奥氮平片广东东阳光药业股份有限公司219利格列汀二甲双胍片（Ⅰ）广东东阳光药业股份有限公司220利格列汀二甲双胍片（Ⅱ）广东东阳光药业股份有限公司221利格列汀二甲双胍片（Ⅲ）广东东阳光药业股份有限公司222恩替卡韦片广东东阳光药业股份有限公司223利托那韦片广东东阳光药业股份有限公司224氢溴酸加兰他敏口腔崩解片广东东阳光药业股份有限公司225脑心清片广州白云山和记黄埔中药有限公司226绞股蓝总甙片广州白云山和记黄埔中药有限公司227消炎利胆片广州白云山和记黄埔中药有限公司228护肝片广州白云山和记黄埔中药有限公司22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靶向蛋白降解技术（target protein degradation, TPD）是药物设计领域的新兴技术。其中靶向蛋白降解嵌合体（proteolysis-targeting chimera, PROTAC）是一种异双功能小分子，由E3连接酶的配体、靶蛋白的配体以及连接链三部分组成，能够诱导靶蛋白和连接酶相互接近，导致靶蛋白的泛素化和降解。尽管目前在人体已经鉴别出600多种E3连接酶，但大多数降解化合物都是基于VHL和CRBN这两个E3连接酶的配体，只有少数E3连接酶的配体被用于小分子降解剂。因此，通过开发能够高效招募其他E3连接酶的小分子配体来探索更多有应用潜力的E3连接酶也是TPD领域的重要发展方向。E3连接酶亚家族CRL2中的三个成员KLHDC2、KLHDC3、KLHDC10能够控制C端为甘氨酸的蛋白质的降解。其中KLHDC2能够高效介导C末端序列为甘氨酸-甘氨酸的蛋白的降解，而且KLHDC2的kelch结构域与其底物肽Selk的高分辨率共晶结构已被解析。这使其成为TPD分子设计的一个潜在选择。Arvinas公司最近从头设计了靶向KLHDC2蛋白的配体分子，并验证了该配体用于PROTAC的可行性。此外，研究还发现KLHDC2会通过自身的C端组装成动态的四聚体，并且底物或小分子的结合可以调控该过程，为该酶的机制提供了新的见解。研究人员基于KLHDC2与其底物Selk的共晶结构，从头设计了小分子配体，并通过对接、模拟和实验的方法进行了多轮优化，最终得到了一类潜力较好的KLHDC2配体。分子设计的过程如上图a，为保证配体的亲和力和特异性，保留了最末端的甘氨酸结构，使用吡啶酮替换掉近端的甘氨酸，吡啶酮会与口袋残基形成阳离子-Pi及氢键相互作用。之后，再引入非平面的萘啶酮以稳固阳离子-Pi作用并形成氢键。在萘啶酮的一侧引入仲丁基或叔丁基插入疏水口袋，来模拟底物肽的脯氨酸结构。最后，在萘啶酮的另一端引入氨基甲酸酯的linker链，指向口袋外，用于连接靶向蛋白的配体。最终得到的配体结构(上图b)，KDRLKZ-1与2的区别主要体现在丁基的结构，KDRLKZ-3的甘氨酸羧基被酰胺化，用作阴性对照。研究人员以VHL-VH298这对E3连接酶-配体分子为对照，通过Alphalisa实验（上图c和d）验证了设计的配体分子能够特异性结合到KLHDC2蛋白。之后通过SPR实验（上图e和f）证明了配体与KLHDC2蛋白间的高亲和力。为了进一步证实配体分子与KLHDC2口袋的结合模式，他们解析了KLHDC2与KDRLKZ-1的共晶结构（上图g-i)，并和蛋白与底物肽的共晶结构对比，发现KDRLKZ-1与底物肽的重叠性较好，结合模式相同，各个分子与口袋残基的相互作用与设计时基本一致。此外，为了观察配体对KLHDC2酶活性的影响，他们还在昆虫细胞中共表达了KLHDC2以及与其结合的scaffold蛋白EloB、EloC，纯化三元复合物并在体外验证了配体分子对KLHDC2介导的泛素化过程的抑制作用。为了验证配体分子能够在体外发挥诱导接近作用。研究人员将胞内蛋白VHL或KLHDC2用HiBit标记后，把细胞裂解液与生物素衍生化的配体分子孵育，进行pulldown实验（上图a和b），证实了配体分子能够与胞内蛋白特异地高效结合。之后，在配体分子上接合BRD4抑制剂JQ1，合成KLHDC2-BRD4 PROTAC，并通过SPR实验（上图c和d）证实该分子能够与两个靶蛋白KLHDC2、BRD4结合，进而将二者拉近，同时发现具有结构较为刚性的且较长的linker的PROTAC分子的亲和力更高。在证实KLHDC2-BRD4 PROTAC分子能够诱导两个靶蛋白靠近后，他们将胞内蛋白BRD4用HiBit标记后，把细胞与PROTAC分子孵育后，通过检测细胞裂解液的荧光强度，来测定PROTAC分子降解BRD4的能力。考虑到含有游离羧基的化合物穿过生物膜的能力较差，他们设计了甲酯的前药形式。结果显示，所设计的PROTAC能时间依赖地降解细胞内的BRD4，且降解的效果与招募CRBN的PROTAC分子ARV-825接近(上图b和c)。甲酯修饰且linker为联苯形式的PROTAC效率最高，能够在4-6 h内将BRD4含量降低约93%（上图d），羧基直接游离的PRTOAC分子的降解活性有所降低；而酰胺形式的化合物只能表现出微弱的活性。接下来，他们为了证实所设计的PROTAC分子对蛋白的降解是靠泛素蛋白酶体系统实现的且依赖于KLHDC2连接酶，先在细胞与PROTAC分子的孵育体系中加入UPS抑制剂MLN4924或MG-132（上图e），发现化合物介导的蛋白降解受到了抑制。之后，通过siRNA将细胞的KLHDC2基因敲除后（上图f和g），也观察到了类似的现象，证实了其降解机制。此外，作者将JQ1分子更换后，设计了靶向雄激素受体的PROTAC,通过测定细胞靶蛋白的水平，证实了降解分子的高活性，且其降解能力依赖于UPS系统及KLHDC2酶（上图h-j）。针对纯化KBC（KLHDC2-CloB-CloC）复合物时出现的反常现象，他们进行了分析，对KLHDC2的结构生物学进行了新的探索。在用分子筛纯化KBC复合物（上图a）时，保留时间对应的分子量明显大于其单体的分子量，同时SDS-PAGE也出现相似的现象（上图b），对应低分子量的条带消失，只出现高分子量的条带，这些现象共同说明KBC复合物在体外是以多聚体的形式存在的。但是在KBC复合物与底物小肽孵育后，在分子筛和电泳图上则会出现对应低分子量的峰或条带，且表现出浓度依赖性。结果表明SelK肽与底物口袋的结合会影响KBC复合物多聚体的形成。他们首先猜想在KBC复合物的形成过程中，底物口袋应该是被KBC自身的某一段序列占据，而底物小肽与该序列竞争地结合KLHDC2的底物口袋。KLHDC2 C端蛋白质序列为NNTSGS，而SelK小肽结合在口袋中的序列为PPPMAGG，他们观察到这两条序列在结构上具有一定的相似性，尤其是与degron识别紧密相关的C端最末尾几个氨基酸（SGS与AGG）。自然地，推测KLHDC2的C端小肽能够结合到其底物口袋内，并通过alphaLISA实验证实了这一猜想（图4c）。相对于底物小肽纳摩尔级的活性，KLHDC2本身C端序列的结合能力在微摩尔级别，证实了底物能够高效地将KLHDC2的C端序列竞争掉（上图d）。SEC实验的结果也证实了这一结论（上图e）。之后研究人员解析了KLHDC2与肽NNTSGS的共晶结构（上图f），与之前解析的KLHDC2与Selk肽的共晶结构相比，两段小肽的重叠度很高，口袋关键互作残基无明显变化，表明两条肽与口袋的结合模式相同，进一步证实了猜想。为了进一步地阐释KBC四聚体的结构，研究人员用冷冻电镜对预先交联过的KBC复合物进行结构解析，发现该复合物中占据多数的组分是KBC四聚体，此外还有少量的二聚体或者三聚体（上图a）。二聚体内的两个KBC复合物分别命名为KLHDC21和KLHDC22，KLHDC21的C端与KLHDC22的底物口袋结合（上图b），KLHDC21的BC box和Cullin box与KLHDC22间存在氢键和疏水相互作用。由于KLHDC21的N端区域分辨率较差，所以并没有分析该部位的相互作用。KBC二聚体呈循环组装的模式，KLHDC22的C端会插入到另一个二聚体KLHDC21的底物结合口袋，以此类推，最终形成四聚体。Kelch结构域也参与蛋白间的相互作用，主要包括KLHDC21的179-183残基和KLHDC22的74-77残基间的互作（上图c）。综上，KBC复合物的KLHDC2的C端与相邻蛋白底物口袋循环组装，形成四聚体，亲和力较高的Selk肽能够竞争掉亲和力较低的KLHDC2 C端序列，使聚合物解体。之后，他们使用此前设计的KDRLKZ小分子进行SEC测试，发现KDRLKZ分子能够发挥与Selk肽类似的竞争作用（上图d），进一步验证了结论。最后，研究人员绘制了KBC复合物的酶活调控模型（上图e）。当没有底物或者小分子配体存在时，KBC依靠KLHDC2的C端序列组装成复合物，此时KBC复合物没有活性；当SelK肽或者小分子配体存在时，由于其与底物口袋的亲和力更强，原先四聚体复合物解体为具有活性的二聚体或者单体，并与CRL2催化亚基结合，以介导靶蛋白的泛素化。因此，KDRLKZ小分子不仅起到将靶蛋白拉近E3连接酶以实现其泛素化，更发挥了KBC复合物的激活剂的功能。参考文献Hickey, C. M., Digianantonio, K. M., Zimmermann, K., and et al. Co-opting the E3 ligase KLHDC2 for targeted protein degradation by small molecules. Nat Struct Mol Biol, 2024, 31, 311-322. doi: 10.1038/s41594-023-01146-w.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓