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▲点击图片，了解详情   医曜/ 青栎 在人类的5号染色体上，有一个名叫SMN1的基因，它的存在是决定人体合成SMN蛋白的关键。SMN蛋白对运动神经元的存活至关重要，如果SMN蛋白不足，那么就会导致运动神经元逐渐退化并死亡，反映到机体上也就引起肌肉无力和萎缩。 这种由SMN1基因缺失所造成的肌肉萎缩病症，在临床被称作脊髓性肌萎缩症（简称SMA），是一种常染色体隐性遗传的罕见病，只有父母双方都携带至病基因才有可能发病。然而，SMA虽被冠以“罕见” 之名，却有着不容小觑的影响力。基于我国大规模人群筛查的数据显示，SMA携带率约为1/56，每9788名婴儿中既有1例患儿，且极其容易造成婴儿夭折，被称为“婴幼儿头号遗传病杀手”。 自19世纪90年代首次被发现以来，SMA已经造成了极为严重的影响，但由于迟迟没有找到明确的分子靶点，致使SMA始终缺乏对因治疗的药物。2016年12月，渤健的诺西那生钠注射液（Nusinersen Sodium，商品名 Spinraza）成功在美国获批上市，成为全球首个SMA对因靶向药物，人类才逐渐看到了战胜SMA的曙光。 01 百年探因之旅 人类对于SMA的记载，最早可以追溯到1891年，奥地利神经疾病学家圭多·韦德尼格在一对10月龄的兄弟身上，发现了明显肢体无力的症状，对于这种“虚弱无力的怪病”，韦德尼格首先将其命名为SMA。 此后的几年中，德国神经疾病学家约翰·霍夫曼也在当地发现了7位类似患儿，这些孩子在出生几个月后就会出现不同程度的肌无力症状，而且这种疾病呈现一定的家族性。在患儿身上，霍夫曼发现他们的脊髓前角部位的运动神经元出现退化症状，这是导致骨骼肌功能受损的根本诱因，自此SMA的病理特征已经被发现。 随着业界对于SMA研究的深入，越来越多的SMA分型被陆续发现。1956年，Kugelberg和Welander报道了发病晚、缓慢进展的成人型SMA；1964年，Dubowitz教授发现了虽在婴幼儿期起病，但进展缓慢的中间型SMA；1992年，SMA被正式分为I、II、III型，之后又陆续发现了胎儿起病的0型和成人晚期起病的IV型。 然而，科学家们虽然能够对SMA的症状进行全面剖析，但始终没有找到SMA发病的真正诱因，因此人类对于SMA的治疗也始终停留在缓解性的对症治疗为主。 如果说1891年首次发现SMA是第一座里程碑的话，那么1995年SMN1基因的发现则是人类攻克SMA的第二座里程碑。当人们逐渐了解SMN1基因在运动神经元中扮演的重要地位时，才最终发现SMA真正的发病诱因在于SMN1基因的突变或缺失，后续肌无力症状只是SMN1基因缺失所引起的连锁反应。 基于这一突破性认知，科学家们开启了针对SMA致病基因和运动神经元存活蛋白的治疗药物的探索之旅。在随后的五年内，小白鼠、斑马鱼和果蝇等SMA动物模型相继被开发出来，这些模型能够很好地模仿SMA患者的症状，为后续的治疗药物研发奠定了坚实基础。 最终，由渤健孵化的小核酸药物Spinraza成功在2016年获得FDA批准上市，不仅打破了SMA无对症药的困境，而且也开启了小核酸药物的新纪元，成为迄今为止全球最畅销的小核酸药物。 02 SMA竞争格局 Spinraza横空出世后，罗氏的利司扑兰（Evrysdi）和诺华的索伐瑞韦（Zolgensma）也先后获批，目前呈现三足鼎立之势。 随着越来越多新药获批上市，SMA治疗药物市场格局发生了翻天覆地的变化。根据Business Research Insights的报告，2023 年全球SMA市场规模约为15.3亿美元，预计到2032年将达到38.6亿美元，预测期内复合年增长率为10.7%。 （1）Spinraza Spinraza是一款SMN2基因的剪切修饰剂，属于含18个碱基的反义寡核苷酸（ASO），用于治疗因SMN1基因（位于染色体5q）突变或缺失，造成SMN蛋白缺乏，进而引起的SMA。 之所以Spinraza能够起到作用，主要原因是SMN1基因并非唯一生成SMN蛋白的基因，存在于着丝粒侧的SMN2基因也能生成SMN蛋白，只不过在第7外显子的一个位点处发生了C→T的替换，形成可变剪接位点，导致SMN2只能合成部分全长SMN蛋白，而其他非全长的则被降解，导致不发挥功能。 作为一款SMN2基因的剪切修饰剂，Spinraza与SMN2基因上反向调控外显子7表达的序列相结合，抑制剪接因子的作用，使外显子7在剪接过程中被保留，能够产生全长mRNA，从而增加完整长度SMN蛋白的产生。该药物通过鞘内注射给药，直接将药物输送到脊髓周围的脑脊液（CSF）中，发挥治疗作用。 在多项临床试验中，Spinraza均显示出较好的安全性及疗效，部分患儿实现了超越其自然发育里程碑的进步，绝大多数患儿的运动功能评分得到显著改善。 2016年7月，渤健从Ionis公司获得了Spinraza的全球开发、生产和商业化许可。同年12月，Spinraza获FDA批准上市，随后在2017年6月和2020年2月分别获得EMA及NMPA批准上市。 作为首款SMA的精准靶向治疗药物，Spinraza上市定价高达12.5万美元/瓶。上市首年，Spinraza销售额就高达8.84亿美元，并在2021年达到销售峰值24.06亿美元。2024年前三季度，Spinraza营收虽有下滑，但依然能够贡献11.52亿美元的营收。 图：Spinraza营收一览，来源：锦缎研究院 （2）Evrysdi Evrysdi是一种口服小分子药物，其通过选择性与SMN2基因前mRNA中的2个剪接调控位点结合，增强U1 snRNP的识别能力，同样改变剪切，从而增加全长SMN mRNA和蛋白水平。 该药为液体状态，采用口服给药方式，每日1次，是首个可在家使用的SMA疗法。2020年8月，Evrysdi获美国FDA批准上市，2021年3月及6月分别获得EMA及NMPA批准上市，中文名艾满欣。 不同于Spinraza需要通过鞘内注射给药，口服使得Evrysdi的患者依从性大幅提升。同时，Evrysdi能够透过血脑屏障，在全身组织中广泛分布，包括中枢神经系统和外周组织。 在美国市场，Evrysdi的定价为11700美元每60mg/瓶，年治疗费用在14万至34万美元之间，是治疗费用最低的SMA药物。在上市后的首个完整年度，Evrysdi全球销售额就超过 6.5 亿美元；2023年全球销售额达到16.46 亿美元，同比增长34.6%；2024年上半年继续延续增长态势，达到9.5亿美元，同比增长25%。 （3）Zolgensma Zolgensma是SMN1基因替代治疗药物，通过自我互补的腺相关病毒血清型-9载体，将1个或多个SMN1基因拷贝传递到运动神经元的细胞核，使外源性基因在宿主细胞内持续表达目的蛋白，从而达到治疗疾病的目的。其优势在于仅需单次静脉注射，即可让患者获得终身临床疗效，且不整合至宿主基因组，安全性较高。 临床III期STR1VE试验结果显示：1型SMA患儿在出现症状后接受治疗，91%的患儿存活且不需要呼吸辅助，64%的患儿可以独立坐至少30秒，显示出强大的治疗效果。 2019年5月，Zolgensma通过美国FDA批准上市，随后在全球超过51个国家获批，中国也于2022年开始相关临床试验，但尚未获批。 Zolgensma上市后定价高达每针212.5万美元，堪称全球最贵的药物。2019年上市后，7个月销售额就达到了3.61 亿美元，2022年销售额达到13.7 亿美元，2023年下降至12.14 亿美元，2024年上半年销售额达 6.44 亿美元，同比增长6%。 综合来看，目前上市的三款SMA药物各有优势，且都已成为年营收额突破十亿美元的大药。 渤健的 Spinraza作为首款精准靶向药，开创了SMA治疗的新纪元，积累的治疗病例最多；诺华的Zolgensma通过单次静脉注射，实现终身临床疗效，为患者带来长期治疗的可能；罗氏的Evrysdi凭借其口服给药的便利性、较高的药物可及性以及相对较低的价格，有望在不久的将来后来居上，成为SMA治疗主流的药物之一。 不过，这三款药物也存在一定局限性。例如Spinraza无法穿过血脑屏障，必须通过鞘内注射给药，给患者带来额外痛苦；Evrysdi疗效受到患者年龄和SMA类型的影响；Zolgensma高昂成本和潜在的免疫反应限制了其广泛应用。因此，研发价格更为亲民、疗效更优的新药，或是探索科学有效的组合疗法，成为各大药企的主要攻坚方向。 03 从仿制到创新 为满足包括SMA在内的罕见病患者用药需求，我国出台了一系列鼓励政策，推动罕见病用药研发上市。2018年5月，国家多部门联合印发《第一批罕见病目录》，SMA就列入其中。 由于国内相关领域起步较晚，为加速国外SMA用药进入国内，药监部门一方面支持跨国药企在我国同步开展研发、申报与上市工作；另一方面，对境外已上市的药物进口给予诸多鼓励，符合要求的药品可享受豁免临床试验、优先审评审批，以及缩短检验时限等优惠政策。 Spinraza就是首批受益于《第一批罕见病目录》的药物，在2019年就获批进入中国市场。尽管起初近70万元一针的高价让许多家庭难以承受，在2021年，该药成功通过医保谈判进入国家医保目录，价格大幅降至每针约3.3万元。 2024年9月，重庆药友制药提交了诺西那生钠注射液的4类仿制上市申请，成为该产品国内首家申报企业。2025年1月，齐鲁制药也加入诺西那生钠注射液首仿争夺战，成为继重庆药友制药之后第二家申报该品种上市的企业。这两家企业的相继报产，有望借助市场竞争进一步降低药价，让更多SMA患者受益，同时也将激励国内药企在SMA治疗药物研发上不断创新。不过，诺西那生钠的中国核心专利2030年才到期，仿制药上市销售还需等待。 创新药研发方面，国内企业主要聚焦基因疗法。 杭州嘉因生物科技的EXG001-307针对I型SMA，采用神经特异性启动子降低非靶组织毒性，2022年6月获批临床，目前 I/II 期临床研究已完成入组，初步数据展现出良好安全性与显著疗效。 北京锦篮基因科技的GC-101腺相关病毒基因疗法，被CDE纳入突破性治疗药物程序，是国内首个且唯一可供髓鞘内用药治疗SMA的AAV基因治疗产品，覆盖多种I-III型SMA，临床试验表现出显著的安全性和有效性。 此外，九天生物医药/揽月生物医药科技的SKG-0201腺相关病毒基因疗法也已进入I期临床试验，临床前数据显示出良好治疗效果与安全性。 在SMA领域，我国药企起步较晚，虽然国家政策大力扶持，但依然有很长的路要走。从仿制药到创新药，这或将是中国药企在SMA领域的必由之路。 往 期 推 荐 1 寒冬逆袭，创新药领域的潜力黑马 2 全球畅销药TOP30：药王逼近300亿美元！ _ 3 惠民保，已走到2.0的边缘 _ *声明：本稿件为转载，仅用于分享，不代表本公众号立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们将第一时间更正或删除，谢谢！ 投稿请添加小助手：bioclub666