177Lu-DOTATATE(The University of Chicago)

“ 点击蓝字 关注我们 郑珩 中国药科大学生命科学与技术学院副教授、博士生导师。中国药学会抗生素专业委员会委员、江苏省生物信息学专业委员会委员，《中国抗生素杂志》《药物生物技术》等杂志编委。主持国家重大新药创制专项、国家自然科学基金面上项目等，在 Nucleic Acids Res 等国内外核心期刊发表论文 80 多篇，获中国发明专利 10 项。主持完成“微生物发酵法生产天然型脱落酸”“微生物发酵法生产辅酶 Q10”“天然型茄尼醇制备技术”等课题，并实现工业化；参与“2 类新药螺旋藻多糖研制开发”“抗肿瘤 1 类新药安替安吉肽的研发”项目研发，已进入临床。获得教育部技术发明奖一等奖（2019 年）、教育部霍英东青年教师三等奖（2006 年）、中国药学会青年生物药物奖（2010 年）、江苏省六大人才高峰（2009 年）等；主讲的生物制药工艺学获国家级一流本科课程（2020 年），国家精品在线开放课程（2019 年）等，入选国家级教学团队（2010 年）。 抗癌肽的临床应用与研发进展 PPS  孙欣，刘艳超，郑珩 * （中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 211198） [ 摘要 ] 癌症是严重威胁人类生命健康的重大疾病之一。传统的癌症治疗方法包括化疗、放疗等多种方法，但均具有相应的副作用或局限性，特别是对化疗药物产生的多药耐药性是癌症治疗的一大阻碍。肽疗法的兴起为癌症治疗提供了新的思路，肽因其靶向性、低毒性和高选择性而成为一类有前途的抗癌剂。综述抗癌肽（anticancer peptides, ACPs）的抗癌机制、临床应用、研发历程和计算机辅助ACPs 设计，包括基于肽 - 蛋白质相互作用的设计和基于人工智能的设计，以期为新型 ACPs 类药物的设计研发提供参考。 癌症是当前人类过早死亡的主要原因，仅次于心血管疾病，且有超越心血管疾病成为大多数国家人类过早死亡的最主要原因的趋势 [1]。它具有 6 个特征，包括维持增殖信号、逃避生长抑制因子、抵抗细胞死亡、实现永生复制、诱导血管生成以及激活侵袭和转移 [2]。传统的癌症治疗方法包括化疗 [3]、放疗 [4]、免疫疗法 [5]、光动力疗法 [6]、光热疗法 [7] 等，但均具有相应的局限性。当前癌症治疗的主流疗法仍旧是化疗与放疗，但可能会伴随有严重的副作用。据报道，90% 接受化疗的癌症患者死亡是由于肿瘤的多药耐药性 [8]。由于与小分子化合物的结构差异，生物活性肽受到了广泛关注，并被认为是耐多药抗癌治疗的替代候选药物 [9-11]，抗癌肽（anticancer peptides，ACPs）便是一种新型抗癌治疗策略。 自从 1922 年，研究人员从动物胰腺中提取胰岛素治疗糖尿病，便将肽作为治疗药物引入医学治疗领域 [12]。肽代表一类独特的化合物，分子量介于小分子与蛋白质之间，有可能结合小分子难以靶向的蛋白质表面 [13]。在过去的几十年里，人们对肽用于临床治疗越来越感兴趣。肽疗法具有相对安全、选择性高、耐受性好、副作用少且生产成本低等优势 [14-15]，越来越多地被开发用于治疗许多疾病，包括糖尿病、骨质疏松症、人类免疫缺陷病毒（human immune deficiency virus，HIV）感染、慢性疼痛以及癌症等 [14, 16]。越来越多的肽类化合物进入临床前或临床研究，60 余种肽类药物在全球市场上获得批准 [13, 17]。本文将综述 ACPs 的作用机制及分类、临床应用和研发历程，并重点介绍 ACPs 的设计方法。 1 ACPs 的抗癌机制及分类 近年来，ACPs 因其对癌细胞的选择性和治疗特性而深受关注。癌症的特征是细胞增殖失控 [18]，糖酵解增加引起乳酸分泌导致癌细胞外酸化 [19]。健康细胞具有电中性，而癌细胞表面由于阴离子分子如磷脂酰丝氨酸、O-糖基化黏蛋白等的表达增加，癌细胞膜通常携带净负电荷 [20]。与癌细胞膜特征相反，ACPs 通常带有正净电荷 [21]，属于阳离子两亲性肽 [20]，肽与健康细胞膜之间相互作用的主要驱动力是疏水相互作用，而肽与癌细胞膜之间的相互作用是静电相互作用 [22]。 阳离子 ACPs 选择性地与癌细胞相互作用并穿透细胞膜 [23]，通过以下机制对癌细胞产生细胞毒性作用：1）膜溶解机制，大多数 ACPs 直接通过破坏细胞膜完整性来杀死癌细胞 [24-25]；2）诱导细胞凋亡或坏死，ACPs 的膜溶解作用方式不仅限于细胞膜，还可以扩展到线粒体膜的渗透和肿胀，导致细胞色素 c 的释放并诱导细胞凋亡 [26-27]；3）抑制肿瘤血管生成，某些 ACPs 可以通过干扰血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与其受体的相互作用抑制新生血管的生成，从而抑制肿瘤生长和转移 [28-29]；4）与几种胞内蛋白质相互作用对抗癌细胞，某些 ACPs 被内化到癌细胞内，通过影响蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）或调节其构象变化来抑制蛋白激酶、蛋白酶或干扰功能蛋白发挥作用，从而抑制肿瘤的生长、侵袭和转移 [30-32]；5）激活免疫，某些ACPs 通过诱导细胞因子分泌、募集白细胞或刺激免疫细胞来发挥免疫调节功能，从而增强宿主抵抗癌细胞的能力 [33-35]。此外，肽还可以用作药物载体，通过肽的细胞渗透或细胞表面结合特性将化疗药物或细胞毒性剂递送到相应的靶标 [36]，从而实现抗癌治疗。 ACPs 最常见的分类方法是按照其结构划分，可以分为α-螺旋肽、β-折叠肽、无规卷曲肽以及环肽[21]。α-螺旋是 ACPs 最典型的结构类型，该类 ACPs 最丰富的来源是两栖动物的皮肤，从中分离得到的ACPs 包括 magainins，aureins，citropins 家族等 [37-39]。ACPs 的 α-螺旋结构中疏水残基的存在可以增强其抗癌性能 [40-41]。β-折叠 ACPs 中二硫键的形成对维持结构的稳定性至关重要，其结构比 α-螺旋 ACPs更复杂 [17]。一般来说，β-折叠 ACPs 的抗肿瘤活性低于 α-螺旋 ACPs，但 β-折叠 ACPs 对正常组织细胞的毒性较小 [21]。无规卷曲 ACPs 通常富含脯氨酸和甘氨酸，但是缺乏典型的二级结构 [21]。简单来说，环状 ACPs 带有跨越多个氨基酸残基的环结构，环状结构可以提高线性肽序列的细胞穿透能力，从而使环肽具有可调的刚性、稳定性及更好的药代动力学特性，因而备受关注 [42-43]。目前进入临床研究的ACPs 大多数是环状 ACPs，这些肽对癌细胞有很强的抑制作用 [44]。 2 ACPs 的临床应用 目前有越来越多的 ACPs 进入临床，DrugBank[45]中登记的在全球市场上获得批准的 ACPs 超过 20 种，表 1 列举了部分由美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）和加拿大卫生部（Health Canada，HC）批准的 ACPs。 促 性 腺 激 素 释 放 激 素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激动剂 triptorelin 是促黄体素释放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）的合成十肽激动剂类似物。在前列腺癌一线疗法，如雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）中，GnRH 激动剂发挥着主导作用。特别是triptorelin，作为一线治疗激素，已被批准用于晚期前列腺癌的姑息性治疗 [46]。类似的 GnRH 激动剂还有 goserelin 和 buserelin[47]，长期给药可抑制垂体促性腺激素的分泌，从而降低睾酮（男性）和雌二醇（女性）的水平，可用于治疗激素反应性癌症，如前列腺癌或乳腺癌。 Leuprolide 是 GnRH 的人工合成九肽类似物，是 GnRH 受体的超级激动剂。与内源性十肽 GnRH不同，leuprolide 含有单个 D-氨基酸（D-亮氨酸）残基，其循环半衰期由 3 ~ 4 分钟延长至约 3 小时；leuprolide 能够与 GnRH 受体结合并诱导促性腺激素和性类固醇水平的下游调节，用于治疗前列腺癌、子宫平滑肌瘤等 [48]。Histrelin 与 leuprolide 类似，也是 GnRH 激动剂，用于晚期前列腺癌的姑息治疗 [49]。 Lanreotide是生长抑素的人工合成八肽类似物，可与生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）特别是 SSTR-2 和 SSTR-5 结合，抑制大脑中生长激素的释放，已被批准用于治疗不可切除、中度分化良好、局部晚期或转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤和肢端肥大症 [50]。 免疫调节剂 mifamurtide 是含有胞壁酰二肽（muramyl dipeptide，MDP）类似物的脂质体制剂，通过激活巨噬细胞和单核细胞发挥抗肿瘤活性，用于治疗手术切除后高级别、可切除、非转移性骨肉瘤[51]。 Carfilzomib 为蛋白酶体抑制剂，从化学结构上看，其也是一种改性的环氧四肽基和环氧菌素的类似物，可单独使用或与化疗方案联合使用，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者 [52]。 放射性标记的生长抑素类似物 177Lu-DOTATATE属于新兴的治疗方法，称为肽受体放射性核素疗法（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）。该疗法使用携带放射性粒子的分子精准靶向肿瘤，这些粒子与肿瘤表达的特定受体结合，用于治疗SSTR 阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤，包括成人前肠、中肠和后肠神经内分泌肿瘤 [53]。 二肽硼酸衍生物 bortezomib 属于蛋白酶体抑制剂，能可逆地抑制 26S 蛋白酶体。该蛋白酶体是一种降解泛氨酸蛋白的大型蛋白酶复合物。Bortezomib 通过阻断蛋白酶体对目标蛋白的水解作用而破坏各种细胞信号通路，从而导致细胞周期停滞、细胞凋亡和血管生成抑制 [54]。 Melphalan flufenamide 为肽药物偶联物，是由烷化剂 melphalan 和对氟-L-苯丙氨酸组成的亲脂性二肽的乙酯，具有潜在的抗肿瘤和抗血管生成活性，2021 年 2 月被 FDA 批准用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤 [55]，但由于其在Ⅲ期临床试验中数据显示总生存率下降而撤出市场 [56]。 3 ACPs 的研发历程 通过设计开发生物活性肽，可以解决常规癌症治疗药物的一些问题，包括水溶性差、缺乏靶点特异性、高细胞毒性以及低治疗指数。第 1 代 ACPs 主要包括源于天然产物的生物活性肽。如有研究表明，从香菇中提取出的肽可以诱导人肺癌细胞凋亡 [57]。从海葵中分离出的五肽通过促凋亡蛋白诱导细胞凋亡增加 [58]。无效或低活性的天然生物活性肽可以通过特殊功能修饰成新的肽，如将一些化学基团（如乙酰化或酰胺化）添加到天然肽中，可以增加阳离子特性和靶细胞特异性 [59]，基于此开发了第 2 代ACPs。此外，癌细胞靶标的发现可以提高癌症治疗的效果，从而避免损伤健康细胞。靶向肽可以特异性地直接结合和破坏癌细胞，但不影响健康细胞，如几种宫颈癌特异性结合肽（cervical cancer specific binding peptide，CSP）-GD 和 CSP-FT 等对宫颈癌细胞具有特异性靶向能力，结合位点主要位于细胞膜和细胞质上 [60]。 随着计算机科学的发展，计算机辅助药物设计（computer-aided drug design，CADD）和人工智 能 药 物 设 计（artificial intelligence drug design，AIDD）越来越多地被科学家们使用，为 ACPs 的研发带来了许多便捷。具体应用将在第 4 部分展开。 生物信息学、蛋白质组学和转录组学的最新进展揭示了一种被称作微肽的短肽，这类短肽在许多生物体的各种生物过程中发挥着重要的调节作用 [61]。基因组学研究表明，区别于传统的小的生物活性肽，微肽由隐藏在错误注释的非编码 RNA（non-coding RNA，ncRNA）中长度小于 300 nt 的小开放阅读框（small open reading frame，sORF）编码，通常是长链非编码 RNA（long noncoding RNA，lncRNA）和环状 RNA（circular RNA，circRNA）[62]。微肽在不同人类癌症的发展中起着重要作用，如与乳腺癌相关的微肽 CIP2A-BP，抑制 CIP2A 癌基因下游的PI3K/AKT/NFκB 通路，诱导基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2、MMP-9 和转录因子Snail 表达水平降低，从而抑制癌症进展 [63]。微肽在调节肿瘤能量代谢、癌细胞上皮到间充质细胞转化、c-Myc 癌蛋白的稳定性以及肿瘤血管生成中发挥重要作用，因此可作为对癌症治疗有前途的候选药物、药物靶点或预测癌症患者预后的生物标志物 [64]。 4 计算机背景下的 ACPs 设计 4.1 CADD 在 ACPs 研发中的应用 肽的计算机辅助设计主要基于肽-蛋白质相互作 用（peptide-protein interaction，PepPI）， 包 括 2个步骤（见图 1）。首先要选取初始肽支架，这些支架在肽药物开发中起着关键作用。从天然蛋白质中可以找到许多表征良好的天然肽，并被证明能够保留其原始功能，如识别目标分子的能力。如精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）基序最初从纤连蛋白的细胞附着结构域中衍生出来，该结构域与膜结合受体蛋白整合素结合并激活细胞生长、分化、黏附和迁移 [65]；除了从天然蛋白质结构中获取初始肽支架外，人们还使用了噬菌体肽库筛选和基于计算机建模的设计方法选取初始肽支架，如 Jana 等 [66] 从由 14 种四肽组成的小肽库中筛选、设计合成了一种能够扰乱微管功能并导致癌细胞凋亡的新型四肽丝氨酸-亮氨酸-精氨酸-脯氨酸（Ser-Leu-Arg-Pro，SLRP）。 在选定初始肽支架后，需要对多肽和蛋白质进行对接。与 PPI 类似，可用的药物靶标的结构信息限制了 PepPIs 的预测准确性。很多研究都是利用来自结构数据库 [ 如蛋白质数据库（Protein Data Bank，PDB）[67]] 的现有信息来确定肽与蛋白质的相互作用。PDB 中肽-蛋白质结构数量的增加极大地促进了对接方法的开发和优化，从而能更准确地预测 PepPIs。肽-蛋白质的对接方法通常根据所获取的结构信息详尽程度，分为局部对接、全局对接和基于模板的对接。表 2 总结了几种肽-蛋白质对接方法的主要特点。 局部对接是最常用的策略，其在目标受体已解析的结构中搜索肽段在用户定义的结合位点上的潜在结合姿态。DynaDock[68]，Rosetta FlexPepDock[69]和 PepCrawler[70] 是最流行的方法，它们提供了不同的定义肽结合位点的方法。但并不是每个查询肽都有可用的骨架构象信息，在进行局部对接之前，允许获取近天然肽构象的采样方法变得十分重要。例如，Rosetta 软件中 FlexPepDock ab-initio（从头计算）[71] 是一种结合局部对接与从头折叠肽的方法，在去除受体结构的内部冲突后，将肽放入指定结合位点，并编译相应的肽骨架片段库，随后应用FlexPepDock ab-initio 先对肽骨架构象进行刚性低分辨率优化，然后对所有肽和受体侧链进行柔性高分辨率优化。 当没有关于结合位点的先验信息时，全局对接通常是首选方法。与搜索肽结合姿态的局部对接不同，全局对接方法还搜索靶蛋白处的肽结合位点。全局对接方法能够检索与肽的最终结合构象非常相似的结构片段。例如，ClusPro PeptiDock[72] 和 pepATTRACT[73]使用预定义的模板构象集合来查询序列线索，生成的肽段构象在之后的模拟中进行刚性对接。 除了局部对接与全局对接，还有一种基于模板的对接方法，也称作比较对接方法。这种方法使用已知结构作为模板支架，通过将查询肽段或目标蛋白的序列线索串联起来，构建相互作用复合物模型 [74]。随着 PBD 中肽 - 蛋白质结构数量的快速增长，模拟算法的开发效率大大提升，基于模板的对接逐渐被认为是肽-蛋白质对接的新类别。GalaxyPepDock[75]通过从实验确定的结构中查找模板来执行基于相似性的对接，并使用能量优化构建模型，以便更准确地预测相互作用复合体之间的结构。PepComposer[76]采用在单体蛋白质中发现的基序来构建其结构骨架，相较于从头设计的方法，该方法的优势在于所识别的骨架片段不仅具有化学上的三维立体结构，而且已经自然演化至能与蛋白质上特定的位点相契合。 4.2 AIDD 在 ACPs 研发中的应用 借助 AI 技术，科学家得以在体外实验前，精准预测并有效筛选出潜在的 ACPs 候选物。在肽设计领域，AIDD 的核心应用在于基于序列的计算方法，特别是机器学习与深度学习算法，它们能够快速预测肽的治疗潜力。通过机器学习构建的一个循环选择过程，结合对实验验证肽序列的深入分析，显著缩短了获取最优肽序列的时间周期 [77]。深度学习技术还可以从肽序列中抽取关键特征，进而实现对 ACPs 的有效预测 [78]。这些先进的 AI 手段，能够在成千上万乃至数百万计的候选肽中，迅速筛选并锁定那些具有抗肿瘤活性的潜在 ACPs。机器学习 [77]、深度学习 [78] 和混合学习 [79] 算法已用于开发、识别和预测 ACPs。表 3 中总结了一些 ACPs 预测工具[41,77-93]，展示了AI在该领域的广泛应用与显著成效。 ACPs 的活性会受到氨基酸组成及其结构的影响 [23]。基于序列的 ACPs 研发流程中，首先需要输入 ACPs 与非 ACPs 的数据集，再进行特征提取、分类及预测。数据集的质量和数量决定了机器学习或深度学习模型筛选 ACPs 的准确性。目前知名的ACPs 数据库主要是 CancerPPD[94]，此外还有一些抗菌肽数据库中也收录有部分 ACPs，如 DRAMP[95]。对现有 ACPs 数据库或数据集中氨基酸出现频率进行统计，结果表明 ACPs 中带正电荷的氨基酸及疏水氨基酸出现频率较高，而带负电荷氨基酸的出现频率相对较低，这一特点可为新型ACPs的设计提供参考[95]。 在肽药物开发与预测的研究中，常用的机器学习算法包括支持向量机（support vector machine，SVM）、朴素贝叶斯（naive Bayes，NB）、k-近邻算法（k-nearest neighbors，KNN）、人工神经网络（artificial neural network，ANN）、决策树（decision trees，DT）和随机森林（random forest，RF）等。作为经典的机器学习算法，SVM[96] 与 RF[97] 被广泛应用于构建 ACPs 预测模型，SVM 采用获得最大边距超平面（maximum-margin hyperplane）的策略，RF 是一种基于决策树的分类器，采用 bootstrap取样和随机特征选择。早期开发中 Tyagi 等 [98] 和Hajisharifi 等 [81] 分别使用了 200 个左右样本量的数据集，将 SVM 的计算算法应用于 ACPs 预测。此后，出现了越来越多的基于机器学习的预测模型，包括iACP-GAEnsC[84] 和 MLACP[77] 等， 特 别 是 iACP-GAEnsC 集成了多种分类算法并使用 3 种特征方式开发，预测准确率达 96.45%。 深度学习是机器学习的一种，其概念源于 ANN的研究。区别于浅层学习，深度学习强调了学习样本数据的内在规律和表示层次并明确了特征学习的重要性，常用的算法包括卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）、递归神经网络（recurrent neural network，RNN）、 长 短 期 记 忆（long short-term memory，LSTM）等，并引入注意力机制。使用深度学习开发的 ACPs 预测工具包括 DeepACP[91]与 ACPred-LAF[92] 等。DeepACP 结合了具有双向长短期记忆单元的 RNN 模型和氨基酸字符嵌入，展现了深度学习算法在肽预测方面的巨大潜力。 混合学习则是结合了深度学习与机器学习的方法，例如，在 iACP-DRLF[79] 的混合学习过程中，数据分割、嵌入和特征提取是由深度学习算法执行的，提取到的特征被输入到机器学习算法中进行分类。 5 结语与展望 ACPs 因其对癌细胞的选择性和治疗潜力越来越受到关注。ACPs 除了可以直接作为药物分子发挥治疗作用，还可以作为靶向分子与化疗药物或细胞毒性剂偶联发挥递送作用，最近兴起的微肽也显示出用于癌症治疗与诊断的潜力。随着 AI 工具的引入，ACPs 的开发也更加便捷，已有越来越多的 ACPs 进入临床。基于 AI 开发的结构预测工具 AlphaFold2，能够仅凭蛋白质序列就可精准预测其三维结构；AlphaFold3 的性能则进一步提升，其还能够预测蛋白质间的相互作用，以及蛋白质与小分子、DNA 之间的相互作用模式，从而促进基于PepPI 的多肽药物研发，这些进步极大地加速了药物靶标的识别和新药的研发进程；随着深度学习等算法的发展，AI 预测模型在计算速度和准确度方面都得到大幅度提升，可以在湿实验前进行快速筛选，从而促进新型 ACPs 的设计和研发。虽然当前癌症治疗的主流疗法仍然是化疗，但是随着 ACPs 研究的不断深入，未来 ACPs 治疗或许能成为癌症治疗的重要手段。 参考文献 ： [1] Bray F, Laversanne M, Weiderpass E, et al. 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核药到了关键发展节点。增长前景已被撕开光明的口子，但大至核素垄断怎么破，小至专业临床PI怎么找对，核素治疗病房怎么建好，相关科室如何合作协同，系列“漏洞”亟待补齐。 中关村生命科学园内，中国首家以疑难重症诊疗、临床研究及生物医药产业转化为战略目标的研究型医院——北京高博医院，近期顺利通过评审，获得了开展镥[(177)镥]核素临床应用资质。 中国对核药临床应用一直实施严监管，审批条件苛刻，审批流程复杂。北京高博医院的这一步，也是推动国内核药研发与应用的重要一步。 这更为中国胃肠胰腺神经内分泌肿瘤患者带来了福音。据悉，由北京大学肿瘤医院、北京高博医院教授陆明担任PI、针对神经内分泌肿瘤的镥-177的PRRT（肽受体介导放射性核素治疗）试验正在开展。PRRT已是神经内分泌瘤治疗的重要手段，“对该病的控制时间远优于现有所有疗法，优势非常明显。”陆明怀有很足的信心与期待。核药的突破性临床价值，在这一刻也再次具象。 过去一年，核药在中国市场展示出了强生机与活力，核药产业已成为国家重点支持的战略性新兴产业。 不过，一个新兴产业要从初期走向成熟，必然要克服诸多难题。当下，上游核素供应国产化、运输、配送问题待解，中游企业未形成成熟的研发能力和商业化经验，下游流通及应用端，医院多科室协调难度太大，核素治疗病床有限。 如果身处核药研究型医院(既链接上游，又触达患者)，拥有的“体感”尤其深刻。 近期，E药经理人走进北京高博医院，与北京大学肿瘤医院、北京高博医院教授陆明，高博临床研究中心医学总监杜锐进行了深度访谈。站在专业视角，结合亲历故事，两者回答了产业界颇关注的问题： 为何中国核药研究型医院这么少？面临的现实难题是什么？ 要让中国核药更好发展，最需解决的关键问题是什么？ 01 患者“挤爆”核药治疗医院背后 业内“老兵”都知道，核医学发展约70年历史，但99%涉及诊断核医学，而非核药核医学。过去两年，已上市的两款RDC产品商业回报超预期，其中Pluvicto已一跃成为“十亿美元分子”，基于此，业内掀起了RDC研发热潮，核药研发与临床应用端愈发“忙”了起来。 这一时期，找上陆明团队的药企有很多，无论是本土Pharma，还是精耕这一赛道的Biotech。另外，核药投融资热度一再创下巅峰，诸多利好政策密集出台。 有生机，当然是好事，但产业各端真的充分准备好了吗？ 不得不提一大现象是，“现在等待接受核药治疗的患者，其接受度和意愿非常高，但很多一直在排队。”陆明深有体会。 原因有二。 其中，一大关键原因为，医院、核素治疗病房及专用病床，都仍在少数。 据权威数据统计，截至2023年底，全国从事核医学专业相关工作的科(室)为1237个。开展核素治疗的单位有763个，其中设立专科门诊的709个，设有核素治疗病房的有389个。开展核素治疗的医疗机构约800个，设有核素治疗专用病床2993张。 杜锐表示，这一情况背后，有诸多因素制约。一是受监管严格限制。环保和卫生行政部门等对核素治疗的资质审批、病房建设标准、设备配置、人员资质等方面有高要求。对应地，审批手续繁杂、严格。“医院资质配置必须齐全，要拿到放射诊疗许可证，辐射安全许可证以及核医学科GCP病房资质等。” 二是建设成本大。核素治疗病房建设，需避开医院人流，打造”隔离病房“，确保病区外“零辐射” 。注射后需要短暂住院，将患者体内的放射性物质排出，而国内辅助核药治疗的病房数量和废物处理系统等配套设施还在发展完善当中。另外，如碘-131废液的存放时间由10个半衰期延长至180天，时间长，要求衰变池有一定的占地和体积，其排放检测也关乎各地环保需求。 三是专业医生及人才短缺。权威数据显示，截至2023年底，全国共15000余名核医学从业者，其中医师为6748人，多具备诊断经验。“核素治疗涉及到核医学、放射物理学、放射生物学等多个专业领域，需要具备专业知识和技能的医护人员进行操作和管理。然而，目前国内这类复合型专业人才相对匮乏”。 基于核医疗技术的专业性和特殊性，人才培养周期又较长、难度较大。 四是各科协同性不足。过去放射性诊断药物偏多，现在治疗性药物在研项目更多了，但在开展项目时，放射科、核医学科、肿瘤科如何协调，存在很大的难度。 陆明感慨，“从临床医生的角度出发，我们常年面对形形色色的病患，对各类疾病都有相对专业的理解，也更明白核药治疗能为患者带来哪些获益。”他的团队从2017年时开始探索核药治疗，那时候风口不像现在这么大。多年来，团队成员一直较为固定，“神经内分泌瘤的诊疗非常特殊，尤其需要一支固定的多学科协作的团队。我们搭建的多学科团队已经彼此合作了很多年，不仅有内外科医生，比如胃肠、肝胆科的，也有影像科、病理科、肿瘤专科等专业人士，而且有深耕神经内分泌瘤领域的全国顶尖的核医学专家。同时，我们也是国内最早起步探索神经内分泌瘤核药治疗的团队之一，积累多年的成熟协作经验让我们可以把未来的规划想得很清楚，也能让核药临床试验的效率更高。” 所以，以北京高博医院为代表的核药研究型医院的进步，实际是推动中国核药发展的重要力量。 2023年，北京高博医院正式投入运营，今年4月与北京大学肿瘤医院建立肿瘤专科医联体，在消化肿瘤等领域进行重点科室建设、人才培养、科研等合作。9月，北大肿瘤医院/北京高博医院多项PRRT治疗神经内分泌瘤项目启动，11月，北京高博医院获镥-177核素临床应用资质。 在辐射防护方面，北京高博医院采取了严格的辐射屏蔽措施，并对镥-177核素专用病房进行了专业的辐射安全分析，确保周围剂量当量符合辐射安全防护要求。同时，医院设有专门的辐射安全与环境保护管理机构，负责全面的辐射安全管理和监督工作。 目前，北京高博医院设有4间核素治疗病房，每年可为200位患者开展治疗。 问起北京高博医院开展核药临床的优势，杜锐主要强调了两点：一方面，执行的是核医学科和临床“双PI”模式，核医学科专家与临床专家共同担任核药临床研究的PI，高配合度下的合理分工，既可以减轻传统模式下单PI过多的职能与负担，又能发挥各自的专业优势，有助于促进学科交叉和科研成果产出。另一方面，临床科室与北京大学肿瘤医院合作，有较为丰富的患者资源和临床资源。 近年来，陆明教授的多学科团队厚植临床优势的同时，也一步步突破学科壁垒，创新科研模式，在核药治疗的探索领域形成一支发展起步早、核素探索广、研发效率高、技术优势明显的“主力军”。而北京高博医院提供的平台与优势，也是陆明牵头的PRRT项目自2024年启动，有望于2025年上半年完成的高效率背后的“硬核”支撑。 而回过头来，看核药患者“排队”问题，除了医院、病房限制，还有另一关键愿因：核药“不够”。 02 供应受阻，研发开“卷”？ “中国核药自主化产能低，严重依赖于进口。”陆明表示，“现在国内虽然拥有了放射性同位素生产所必需的反应堆设计、试验及运行基础，但尚未形成较大产能。” 此前，也有受访者向E药经理人分析，国内研发主流的β核素镥-177，95%为进口，钼-99、碘-125、碳-14、锶-90/钇-90全部依赖进口。但同时，国内医药同位素需求量大，年增长率高，但严重缺乏医药同位素供应，缺口大，在买卖关系中处于较弱势地位。 另外，核药半衰期又较短，有的半衰期仅几小时，无法提前批量生产，从制备到用药时间控制必须非常精确，因此对放射性同位素和成品药物生产与配送提出了极高要求，有运输资质的主体才能配送，成本较高。“治疗流程又较为复杂，确定好治疗方案后，要从国外制备药物再运至中国，周期大概超两周，期间有很多不确定性。” 此外，国内放射性核素批给医院的总量通常是有限的，从国外运输进来，要确保很快能给病人用上，“就得靠抢，抢不到，就只能排队。” 核素产能问题，另一方面还直接影响到成本。“目前核药物治疗成本较高，国内平均一次治疗约10万元，一位患者一般需要4到5次。” 核药治疗，是继放疗、化疗、靶向及免疫治疗后，为晚期肿瘤患者提供的有效延长生命周期的有力“武器”。 全球核药市场将由2023年的84亿美元加速提升至2030年的294亿美元，年复合增长率达20%。中国核药市场规模，也有望于2023年的78亿元，涨至2030年的260亿元。核药治疗开始在多个疾病领域“崭露头角”，尤其在神经内分泌瘤和前列腺癌上展示出积极的疗效。 今年4月，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科和核医学科研究团队公布了一项177Lu-DOTATATE（Lutathera）在中国晚期胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET）患者中的前瞻性II期临床研究结果，展现出极佳的治疗效果与良好的安全性。 这为我国此类罕见肿瘤患者提供了极具前景的治疗选择，有望显著提升其生活质量并延长生存期。陆明坚定认为，RDC有望成为神经内分泌瘤领域的标准一线治疗方式，甚至在未来成为该疾病最主要的治疗手段。 除了神经内分泌瘤，陆明和杜锐都看到了核药应用于前列腺癌等多个疾病领域的前景。“理论上来说，其实ADC现在在做的事，我们都能做到，甚至超出其应用范畴。” “中国核药临床试验流程没问题，效率没问题，甚至比海外还要更高。”但与此同时，陆明和杜锐均认为，要探潜核药应用，还需解决一些实际的问题： 研发核素较为集中，β核素以镥[177镥]为代表，α核素以锕-225为代表； 靶点扎堆，适应证集中。在杜锐眼中，其实当下中国核药研发最大的痛点就是新靶点。中国，以及欧美所有的核药临床试验，大概70%到80%的靶点为PSMA（前列腺特异性膜抗原）和SSTR（生长抑素受体）。 靶向配体几乎一致。RDC覆盖面理论上来说较为广泛，可分为抗体偶联核素药物（ARC）、小分子偶联核素药物和多肽偶联核素药物（PRC），但有了诺华两款药物在前，现在在研管线多为多肽偶联核素药物。整体来看，现有核药产品市场已趋于饱和，需要有新的产品进行市场规模突破，但尚还缺乏打破竞争格局的产品。 解决以上关键问题，陆明和杜锐均认为，要加强基础研究、临床前早期研究，在如寻求靶点、核素、适应证前移、探索不一样的靶向配体等多方面进行差异化、突破性创新。但现在，“基础研究相对比较薄弱，原创性贡献不足，独有独创能力还不强。” 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元