A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled trial for determination of the Efficacy and Safety of Baicalein in Hospitalized Adult Mild and Moderate Patients of novel coronavirus pneumonia (COVID-19)

开始日期2020-02-15

申办/合作机构

襄阳市中心医院

NCT03830684 / Unknown status临床2期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter and Phase Ⅱa Clinical Trial for the Effectiveness and Safety of Baicalein Tablets in the Treatment of Improve Other Aspects of Healthy Adult With Influenza Fever

This study in order to evaluate the Baicalein Tablets' safety and efficiency for audit with influenza

开始日期2019-02-01

申办/合作机构

石药集团中奇制药技术（天津）有限公司

100 项与百可利相关的临床结果

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项与百可利相关的文献（医药）

2024-06-01·Current computer-aided drug design

In silico Analysis of Natural Inhibitors against HPV E6 Protein

Article

作者: Alagumuthu, Manikandan ; Venkateshappa, Snehalatha ; Vani, Vemula ; Shashidhar, Hima ; Hegde, Arpitha B ; Nishitha, Rachel

Background::

Drug re-purposing is one of the cost-effective methods to establish novel therapeutics against many diseases. Established natural products are collected from databases and used to potentially screen them against HPV E6 protein, a critical viral protein.

Objective::

This study aims to design potential small molecule inhibitors against HPV E6 protein using structure-based approaches. Ten natural anti-cancerous compounds (Apigenin, Baicalein, Baicalin, Ponicidin, Oridonin, Lovastatin, Triterpenoid, Narirutin, Rosmarinic Acid, and Xanthone) were selected by review of the literature.

Methods::

These compounds were screened using Lipinski Rule of Five. Out of ten compounds, seven were found to satisfy Rule of five. Docking of these seven compounds was carried out using AutoDock software and corresponding Molecular Dynamics Simulations were performed by GROMACS.

Results::

Among the seven compounds docked with the E6 target protein, six compounds showed lesser binding energy than the reference compound, Luteolin. The three-dimensional structures of E6 protein and the corresponding ligand complexes were visualised and analysed using PyMOL whereas the two-dimensional images of protein-ligand interactions were obtained by LigPlot+ software to study the specific interactions. ADME analysis using SwissADME software revealed that all the compounds except Rosmarinic acid have good gastrointestinal absorption and solubility characteristics while Xanthone and Lovastatin showed blood brain barrier penetration properties. Considering the binding energy and ADME analysis, Apigenin and Ponicidin are found to be most suitable for de novo designing of potential inhibitors against the HPV16 E6 protein.

Conclusion::

Further, synthesis and characterization of these potential HPV16 E6 inhibitors will be carried out and their functional evaluation using cell culture-based assays will be undertaken.

2024-04-01·Redox biology

Human proximal tubular epithelial cell-derived small extracellular vesicles mediate synchronized tubular ferroptosis in hypoxic kidney injury

Article

作者: Wang, Xiangju ; Kassianos, Andrew J ; Wilkinson, Ray ; Healy, Helen G ; Hill, Michelle M ; Ungerer, Jacobus P J ; Adams, Benjamin C ; Kim, Chang Seong ; Ng, Monica S Y ; Dutt, Mriga ; Mohamed, Ahmed ; Shah, Alok K

Hypoxia is the key pathobiological trigger of tubular oxidative stress and cell death that drives the transition of acute kidney injury (AKI) to chronic kidney disease (CKD). The mitochondrial-rich proximal tubular epithelial cells (PTEC) are uniquely sensitive to hypoxia and thus, are pivotal in propagating the sustained tubular loss of AKI-to-CKD transition. Here, we examined the role of PTEC-derived small extracellular vesicles (sEV) in propagating the 'wave of tubular death'. Ex vivo patient-derived PTEC were cultured under normoxia (21 % O₂) and hypoxia (1 % O₂) on Transwell inserts for isolation and analysis of sEV secreted from apical versus basolateral PTEC surfaces. Increased numbers of sEV were secreted from the apical surface of hypoxic PTEC compared with normoxic PTEC. No differences in basolateral sEV numbers were observed between culture conditions. Biological pathway analysis of hypoxic-apical sEV cargo identified distinct miRNAs linked with cellular injury pathways. In functional assays, hypoxic-apical sEV selectively induced ferroptotic cell death (↓glutathione peroxidase-4, ↑lipid peroxidation) in autologous PTEC compared with normoxic-apical sEV. The addition of ferroptosis inhibitors, ferrostatin-1 and baicalein, attenuated PTEC ferroptosis. RNAse A pretreatment of hypoxic-apical sEV also abrogated PTEC ferroptosis, demonstrating a role for sEV RNA in ferroptotic 'wave of death' signalling. In line with these in vitro findings, in situ immunolabelling of diagnostic kidney biopsies from AKI patients with clinical progression to CKD (AKI-to-CKD transition) showed evidence of ferroptosis propagation (increased numbers of ACSL4⁺ PTEC), while urine-derived sEV (usEV) from these 'AKI-to-CKD transition' patients triggered PTEC ferroptosis (↑lipid peroxidation) in functional studies. Our data establish PTEC-derived apical sEV and their intravesicular RNA as mediators of tubular lipid peroxidation and ferroptosis in hypoxic kidney injury. This concept of how tubular pathology is propagated from the initiating insult into a 'wave of death' provides novel therapeutic check-points for targeting AKI-to-CKD transition.

2024-03-19·Langmuir : the ACS journal of surfaces and colloids

Nanocarriers for the Delivery of Quercetin to Inhibit the UV-Induced Aggregation of γD-Crystallin

Article

作者: Goswami, Vishakha ; Tomar, Vijay Raj ; Yashika ; Deep, Shashank

Due to gradual environmental changes like ozone layer depletion and global warming, human eyes are exposed to UV light. Exposure to UV light can be a cause of cataracts, one of the ocular diseases that may cause vision impairment. To date, lens replacement has been the only treatment available for cataracts. In our present study, we carried out an extensive examination of polyphenols as inhibitors for UV-induced aggregation of γD-crystallin. On exposure to UV-C light, γD-crystallin forms fibrils instead of amorphous aggregates. Various polyphenols were tested as inhibitors; out of them, quercetin, baicalein, and caffeic acid were found to be effective. As polyphenols are insoluble in water, nanoencapsulation was used to enhance their bioavailability. CS-TPP and CS-PLGA encapsulating systems were considered, as they form biodegradable nanocapsules. Out of three polyphenols (quercetin, baicalein, and caffeic acid), quercetin forms nanocarriers of smaller sizes, a must for crossing the retinal barrier. Quercetin nanocarriers were considered an effective system that could be used for therapeutic applications. For these nanocarriers, encapsulation efficiency and polyphenol release kinetics were studied. CS-PLGA NPs were found to have a better loading efficiency for quercetin than CS-TPP NPs.

项与百可利相关的新闻（医药）

2024-04-10

·生物谷

中药黄芩中的活性物质——黄芩素是一种潜在的治疗非小细胞肺癌的药物

肺癌的发病率和死亡率，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)的发病率和死亡率在世界范围内呈显著上升趋势，占所有病例的85%以上。尽管手术技术、新的化疗方案和放射治疗有了显著的进步，但肺癌患者的预后仍然不可观。NSCLC患者的5年生存率仅为23%，这在很大程度上归因于NSCLC患者在接受现有治疗后较高的复发率与耐药性。因此，迫切需要寻求新的治疗策略与靶点，以有效预防与控制非小细胞肺癌的肆虐。非小细胞肺癌患者体内呈现出显著的代谢谱变化。与非恶性细胞相比，肺癌细胞对营养可利用性的变化表现出调节性反应，导致合成代谢与分解代谢通路的重新编程，以满足癌细胞快速增殖所需的能量需求。目前，通过分析肿瘤代谢组可以有效评估治疗效果。非小细胞肺癌的代谢组学特征为非小细胞肺癌细胞的疾病影响和代谢异常提供了有价值的见解，有助于癌症研究的进展。因此，充分利用代谢组学的全局视野，探究药物干预下非小细胞肺癌细胞的代谢变化至关重要。图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.jare.2024.02.023近日，来自成都中医药大学药学院的研究者们在J Adv Res杂志上发表了题为“Baicalein induces apoptosis by inhibiting the glutamine-mTOR metabolic pathway in lung cancer”的文章。研究揭示，黄芩素这一源自黄芩的生物活性成分，可通过抑制谷氨酰胺-mTOR代谢通路，诱导肺癌细胞发生程序性死亡（凋亡）。尽管黄芩素已被证实对非小细胞肺癌细胞具有促凋亡作用，但其是否通过调控代谢途径实现这一效应，此前尚无定论。本研究旨在明确黄芩素是否通过调节谷氨酰胺-mTOR代谢通路诱导肺癌细胞凋亡。黄芩素的结构图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.jare.2024.02.023研究者采用异种移植模型评估了不同剂量（50、100、200 mg/kg）黄芩素对肺癌的体内抑瘤活性，并在体外实验中考察了黄芩素（对H1299细胞：12.5、25、50 lM；对A549细胞：10、20、40 lM）对肺癌细胞增殖、集落形成及凋亡的影响。代谢组学分析采用高效液相色谱-质谱联用技术，同时运用分子对接方法探究黄芩素与谷氨酰胺转运体及谷氨酰胺酶的结合情况。通过qRT-PCR和Western blot技术验证了谷氨酰胺转运蛋白的过表达，检测了ASCT2、LAT1、GLS1、p-mTOR、mTOR及凋亡相关蛋白的表达水平。研究结果显示，黄芩苷在体内显著抑制肺癌异种移植瘤的生长，在体外则能抑制肺癌细胞增殖并促进其凋亡。此外，黄芩素显著改变了H1299和A549细胞中的氨基酸代谢物，尤其是谷氨酰胺代谢产物。机制上，黄芩素通过与谷氨酰胺转运体及谷氨酰胺酶相互作用，抑制其活性。同时，黄芩素还能抑制凋亡相关蛋白及谷氨酰胺代谢下游靶点mTOR的表达。尤为重要的是，研究者进一步证实了黄芩素通过调节谷氨酰胺代谢，抑制mTOR信号传导，从而诱导细胞凋亡。简言之，黄芩素通过下调谷氨酰胺代谢，阻断mTOR通路，触发细胞凋亡，这也提示了一种令人鼓舞的治疗肺癌的方法。黄芩素通过阻断谷氨酰胺- mtor代谢途径诱导非小细胞肺癌细胞凋亡图片来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.jare.2024.02.023综上所述，本研究表明黄芩素通过下调谷氨酰胺代谢，抑制mTOR通路诱导细胞凋亡。虽然本研究存在一定局限性，但本研究结果表明黄芩素是一种新型的谷氨酰胺靶向治疗剂，通过抑制肺癌中谷氨酰胺- mtor代谢途径诱导细胞凋亡。因此，黄芩素是一种潜在的治疗非小细胞肺癌的药物。参考文献：Jingyang Li et al. Baicalein induces apoptosis by inhibiting the glutamine-mTOR metabolic pathway in lung cancer. J Adv Res. 2024 Mar 2:S2090-1232(24)00085-7. doi: 10.1016/j.jare.2024.02.023.本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

放射疗法

2023-09-27

·医药地理

【好文推荐】黄芩素抗肿瘤机制及其纳米递送系统研究进展

未经授权，不得转载黄芩素抗肿瘤机制及其纳米递送系统研究进展Recent Advances in Antitumor Mechanism of Baicalein and Its Nano Delivery Systems陆林玮1,2，丁源2，许倩竹2，陆伟跃2,3*(1. 复旦大学附属华山医院中西医结合科，上海 200040；2. 复旦大学药学院药剂学系，智能化递药教育部及全军重点实验室(复旦大学)，复旦大学中西医结合研究院，上海 201203；3. 上海泰禛生物技术有限公司研发部，上海 201314)摘要：黄芩素是来源于中药黄芩的一种黄酮类成分，能通过抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、调节肿瘤微环境等多种途径发挥抗肿瘤作用。然而，其溶解度不高，影响了体内生物利用度和药效。因此，许多研究采用丰富多样的纳米递送策略帮助改善其生物利用度以提升抗肿瘤药效。该文总结了黄芩素抗肿瘤机制及其纳米递送系统，以期为黄芩素的基础研究及临床应用提供参考。关键词：黄芩素；抗肿瘤机制；生物利用度；纳米递药系统；肿瘤治疗以下为文章节选据GLOBOCAN 2020 统计数据，2020 年全球新发病例约1 929 万、新增死亡病例约995 万[1—2]。由此可见，恶性肿瘤不仅是导致死亡的主要原因，也是提高预期寿命的主要障碍，已对全球人类生存和健康构成较大威胁。现代科学技术的进步推动了中医药现代化研究的深入，在抗肿瘤方面，已有一系列研究表明中药具有一定的优势及潜力[3—4]。黄芩药材为唇形科草本植物黄芩(Scutellaria baicalensis) 的干燥根，含有多种黄酮类成分；体内外研究显示，其中的黄芩素(baicalein，1) 抗肿瘤活性较强、作用机制多样、毒性和不良反应小，具有良好的应用前景[5]。但1 易形成分子内氢键、亲水性不佳、生物利用度较差，临床应用受限[6]。利用纳米技术设计并制备1 纳米递送系统，有利于改善生物利用度，从而更好地发挥抗肿瘤作用。本研究综述了近年来1 抗肿瘤机制及其纳米递送系统的相关研究，以期为其基础研究及临床应用提供参考。↑长按二维码阅读全文基金项目：上海市青年科技英才扬帆计划(20YF1404500)、复旦大学附属华山医院科研启动基金项目(2019QD012)作者简介：陆林玮(1990—)，女，中西医结合临床博士，复旦大学附属华山医院中西医结合科助理研究员，从事中药有效成分及中西药物结合抗肿瘤、药物靶向递送抗肿瘤研究。通信作者：陆伟跃(1960—)，男，博士，复旦大学药学院教授、博士生导师，从事药物靶向策略及递药系统研究。E-mail：wylu@shmu.edu.cn文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）《2023年专利到期药品概述》医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

临床研究

2023-01-31

·药时代

3CL蛋白酶—新冠病毒的阿喀琉斯之踵

在对抗SARS-CoV-2病毒引发的全球Covid-19大爆发的危局中发挥了关键作用的Paxlovid，其活性物质nirmatrelvir是一款3C样蛋白酶抑制剂（3C-like protease inhibitor, 3CLPRO，亦称Mpro），对于这个蛋白酶的抑制，在很大程度上阻断了病毒的复制过程，降低了感染者的重病率和死亡率。3C样蛋白是一个怎样的药物靶标，为何拿下了它就能赢得抗SARS-CoV-2的天王山之战？013C样蛋白酶名称来源3C样蛋白酶的正式名称为 C30 内肽酶（C30 endopeptidase）或 3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（3-chymotrypsin-like protease，但这个名称并不是3C-like protease的词源）。[1]3C样蛋白的名称来源于3C蛋白酶（3CLpro）。3C蛋白酶（Picornain 3C ，EC 3.4.22.28) 是一种在小核糖核酸病毒中发现的蛋白酶，可切割非末端序列的肽键。至于简称，3CLPRO，顾名思义，来源于3C-like protease；而Mpro则产生于3C样蛋白酶的另一个名称Main protease（“主要蛋白”，在这篇文章中，我们选取Mpro作为它的简称）。023C样蛋白酶的结构特征SARS-CoV-2 Mpro通常为二聚体（图1），单体的平均分子量约为34.21 kDa。Mpro单体由三个结构域组成：包括结构域 I、结构域 II 和结构域 III（图2）。[2]结构域 III 是一个额外的螺旋结构域，它的聚集引发了 Mpro的二聚化，从而产生了成熟的二聚体结构。[3]Mpro单体的酶促活性较低，但Mpro的单体通常是一种瞬态，其二聚体易形成且有显著升高的活性。[4]结构域 I (Phe8−Tyr101) 和结构域 II (Lys102−Pro184) 是催化结构域，并且具有反平行的β-barrel结构; 而结构域 III (Thr201−Val303)包含五个 α-螺旋，并有助于单体的二聚化。[5]结构域 II和 III 由一个柔性的环形区域连接（Phe185−Ile200)。[6]图1. SARS-CoV-2 Mpro（二聚体）的3D结构。（图片来源：Science）图2. SARS-CoV-2 Mpro单体结构域示意图。（图片来源：MedComm.2022;3:e151）033C样蛋白酶在病毒复制过程中的功能SARS-CoV-2是一种具有正链大 RNA 基因组的包膜 β 冠状病毒。[7]尽管 SARS-CoV-2 具有约 30 kb 的大型 RNA 基因组，但它仅编码少量蛋白质。在这些少量的蛋白质中，半胱氨酸蛋白酶 Mpro 介导病毒复制过程中多蛋白的成熟裂解。[8]此外，它在病毒进入宿主细胞方面也发挥着重要作用。[9]病毒的生命周期，始于病毒的 S 蛋白（刺突蛋白，亦称S糖蛋白）与其在宿主细胞上的受体 ACE2（血管紧张素转换酶-2）的结合（图2）。结合之后，病毒包膜与宿主细胞膜融合，病毒基因组释放到宿主细胞的细胞质中。[10]图3. SARS-CoV2病毒刺突蛋白与ACE2（血管紧张素转化酶2）受体蛋白结合示意图（图片来源：University of California, Berkeley; Istanbul Technical University）在入侵宿主细胞后，病毒基因组(+ssRNA) 劫持宿主核糖体，并翻译成分子量大约为800KDa大多肽 (PP) 链。新生成的 PP 链并不具有直接的生物活性，而是需要首先被病毒基因组编码的两种蛋白酶，即木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PLpro) 和 3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶 (3CLpro，或称Mpro) 自动水解切割，以生成病毒复制所需的几种非结构蛋白(NSP，non-structural proteins) 。3CLpro也称为主要蛋白酶（Mpro），在病毒复制中起主要作用。PLpro和 Mpro将 PP链切割成 16 个 NSP：在生成的 16 个 NSP 中，Mpro生成了 11 个 NSP，这使得该蛋白酶成为开发抗SARS-CoV 药物的主要靶标。[11]另一方面，结构蛋白和其他辅助蛋白是通过称为亚基因组 (Sg，sub-genome) 翻译的独特机制生成的。Sg 是通过反义病毒 RNA的 5' 端的不连续转录产生的。[12]基因组复制和翻译成功后，NSP、结构蛋白和辅助蛋白与正义病毒 RNA 基因组一起组装形成新的病毒粒子，并入侵新的宿主细胞，引发新一轮的病毒干扰与复制。04Mpro蛋白酶的底物特征和催化过程Mpro蛋白酶从作用方式来看，归属于半胱氨酸蛋白酶（cysteine protease）家族。所谓半胱氨酸蛋白酶，指的是酶蛋白的催化三联体（triad）或二联体（dyad）中，起水解催化作用的是半胱氨酸。它的巯基侧链进攻底物，催化其水解过程。具体到Mpro半胱氨酸蛋白酶，它具有一个组氨酸41-半胱氨酸145二联体，[13]切割含有Gln-(Ser/Ala/Gly)二肽结构底物的肽键（酰胺键）。其中组氨酸侧链的咪唑基团起到碱基的作用，而半胱氨酸侧链的巯基作为亲核基团进攻底物的酰胺键，并最终导致该酰胺键的巯基-催化水解。3C 样蛋白酶能够催化水解位于P1 位的氨基酸Gln (谷氨酰胺) 与 P1' 位的位阻较小的氨基酸（即Ser丝氨酸、Ala丙氨酸，或Gly甘氨酸）之间的肽键（即Gln-Ser, Gln-Ala, Gln-Gly肽键）。在催化水解多肽底物的过程中，SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶上的His41-Cys145二联体协同作用。His首先充当general base催化剂，其侧链的咪唑碱性基团夺取了Cys侧链巯基上的氢，使后者通过失质子作用转化为亲核性更强的巯基阴离子。巯基阴离子因此亲核进攻与SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶结合的底物的主链酰胺键-Gln-Xaa-(Xaa=Gly, Ala, Ser等)，产生了一个新的Gln-硫酯产物，并释放H-Xaa-多肽，作为水解的一个产物。因为硫酯不稳定，易发生水解，因此Gln-硫酯在水解后形成了第二个水解产物多肽-Gln-OH，并再生了Cys145侧链巯基。整个过程即-Gln-Xaa-(Xaa=Gly, Ala, Ser等) 的水解，His充当general base催化剂，Cys为亲核催化剂。这个酶催化水解过程在Scheme 1中显示。Scheme 1. SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶催化底物-Gln-Xaa-水解过程。SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶上存在编号为 S1、S1'、S2 和 S3 的结合口袋，用于容纳内源型肽底物肽的 P1、P1'、P2 和 P3 残基。[14] P1’为多肽底物待切割肽链C端的官能团（或者C端氨基酸残基的侧链），与S1’结合口袋作用；P1是多肽底物待切割肽链N端氨基酸残基侧链的官能团（通常为谷氨酰胺Gln侧链的酰胺基团，与S1结合口袋作用）；P2是P1（Gln）的N端氨基酸残基的侧链（与S2结合口袋作用），P3是P2的N-端氨基酸残基侧链（与S3结合口袋作用）。SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶与底物结合示意图见图3。图3. SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶结合口袋与底物结合示意图。（图片来源：Computational and Structural Biotechnology Journal）研究人员发现，SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶S1 和 S2 是最具选择性的。上文提及，S1 专门结合 Gln，而 S2 更喜欢中等大小的疏水残基，如 Leu 或 Phe。[15]我们都已经知道，最终成功撞线的SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶抑制剂是nirmatrelvir，它的化学结构以及受体结合见图4。图4. SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶抑制剂nirmatrelvir化学结构，以及受体结合示意图。它的最显著的特点，在于P1’位被一个氰基（cyano group）所占据，因此它具有共价药物的明显特征。氰基为一个较为温和的亲电基团，在共价药物中充当与受体结合的“弹头”（warhead）角色。具体到SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶，它可以与S1’结合为的Cys残基，也就是在Mpro蛋白酶水解底物的His41-Cys145二联体中的Cys145。由于这个氰基取代了Mpro蛋白酶天然底物（即SARS-CoV-2病毒生成的PP多肽）中的-Gln-Xaa-主链酰胺键（肽键），因此它替代天然底物成为了Cys145巯基亲核进攻的目标。而氰基与巯基之间的共价反应产生了新的硫代亚胺酸酯（thioimidate）结构（图5）。通过这个共价反应，nirmatrelvir共价绑定了SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶，从而使其失去了水解病毒蛋白底物的能力，阻止了病毒复制的关键步骤。这正是nirmatrelvir成功的地方：即高效的非共价结合，加上特异的共价反应，精准地打击了Mpro蛋白酶最重要的Cys145而使其失去生物活性。至于P1位置是一个吡咯烷酮的内酰胺，而非Gln，也是出于氰基的影响而考虑的。因为Gln的侧链酰胺具有较弱的亲核性，会介导分子内对氰基的亲核进攻而使得药物降解，因此研发人员用一个吡咯烷酮的类似物类替代Gln酰胺，显著抑制了分子内环化的降解，提高了nirmatrelvir的化学稳定性。图5. 巯基化合物与腈类化合物产生硫代亚胺酸酯的反应。总结这篇文章介绍了在SARS-CoV-2病毒复制过程中起关键作用的3C样蛋白酶的特征，包括其结构和生物学功能，并且在这些基础上了解了它的蛋白酶抑制剂设计，以及抑制剂nirmatrelvir在抗SARS-CoV-2病毒过程中的药理学原理。由于Mpro蛋白酶在冠状病毒中的保守性，在这个领域内加深的认识，有可能帮助人们研发出更有效安全的广谱抗病毒药物，这一点对于未来全球的公共卫生事业无疑意义重大。参考文献：[1] Ahmad, B. et al. Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations. International Journal of Molecular Sciences. 2021, 22 (17): 9124.[2] Abe, K. et al. Pro108Ser mutation of SARS-CoV-2 3CL(pro) reduces the enzyme activity and ameliorates the clinical severity of COVID-19. Sci Rep. 2022;12(1):1299.[3] Feng J, Li D, Zhang J, et al. Crystal structure of SARS-CoV 3C-like protease with baicalein. Biochem Biophys Res Commun. 2022;611:190-194.[4] Pablos I, et al. Mechanistic insights into COVID-19 by global analysis of the SARS-CoV-2 3CL(pro) substrate degradome. Cell Rep. 2021;37(4):109892.[5] Zhang, L. et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science 2020, 368, 409−412.[6] Jin, Z. et al. Structure of Mpro from SARS-CoV-2 and discovery of its inhibitors. Nature 2020, 582, 289−293.[7] Lu, R. et al. (2020). Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. The lancet 395 (10224), 565–574. [8] Ziebuhr, J. et al. (2000). Virus-encoded proteinases and proteolytic processing in the Nidovirales. J. Gen. Virol. 81 (4), 853–879. [9] Jain, R. et al. (2020). Repurposing metocurine as main protease inhibitor to develop novel antiviral therapy for COVID-19. Struct. Chem. 36 (1), 2487–2499.[10] Astuti, I. et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): an overview of viral structure and host response. Diabetes Metab. Syndr. 14, 407–412 (2020).[11] Needle, D. et al. Structures of the Middle East respiratory syndrome coronavirus 3C-like protease reveal insights into substrate specificity. Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 71, 1102–1111 (2015).[12] Sethna, P. B. et al. Coronavirus subgenomic minus-strand RNAs and the potential for mRNA replicons. Proc. Natl Acad. Sci. USA 86, 5626–5630 (1989).[13] Zhang, L. et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors.Science 2020, 368, 409−412.[14] Kiemer, L. et al. Coronavirus 3CLproproteinase cleavage sites: Possible relevance to SARS virus pathology.BMC Bioinform. 2004, 5, 72.[15] Zhang, L. et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved alpha-ketoamide inhibitors. Science 368, 409–412 (2020).封面图来源：123rf推荐阅读礼来重磅新药被FDA拒批，理由如此「荒诞」，谁应该负这个责？「金翅雀」的消亡史，是多少Biotech的缩影！诺华First-in-class药物上市3年后，确证性试验结果出炉：未能击败安慰剂...c

临床结果临床3期紧急使用授权申请上市

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
发热	临床2期	-	石药集团中奇制药技术（天津）有限公司	2019-02-01
流感病毒感染	临床2期	-	石药集团中奇制药技术（天津）有限公司	2019-02-01
帕金森病	临床1期	中国	中国医学科学院药物研究所	2012-12-21

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


AASLD2023	N/A	肝细胞癌 miR-5100 \| SMARCA2 \| JAK2-STAT3 signaling pathway	-	Baicalein	淵膚鑰範遞醖遞窪糧夢(醖顧構廠蓋膚鬱製積範) = 範鹹憲鹹憲繭願夢繭醖襯簾鏇範膚憲積糧築顧 (鹹壓鏇襯廠窪餘範築壓 )	-	2023-11-10
FP287 (ERA2019)	N/A	-	-	Cisplatin	簾構觸餘範獵觸蓋獵餘(膚願鏇願製鏇鑰顧獵顧) = 鹽積遞鹹餘餘選積衊蓋窪廠廠廠蓋醖鬱築鏇選 (鏇蓋鹹夢膚糧糧蓋夢餘 )	积极	2019-06-13
FP287 (ERA2019)	N/A	-	-	Cisplatin+Baicalein	簾構觸餘範獵觸蓋獵餘(膚願鏇願製鏇鑰顧獵顧) = 鏇醖廠蓋願糧鏇鑰鑰顧窪廠廠廠蓋醖鬱築鏇選 (鏇蓋鹹夢膚糧糧蓋夢餘 )	积极	2019-06-13
ARVO2015	N/A	低眼压	-	Topical baicalein	衊襯憲鏇廠窪壓鏇範鹽(蓋獵鹹齋願積蓋築繭壓) = 廠遞築範壓積夢繭構鑰簾鬱鏇繭醖願糧遞範觸 (淵顧鹹遞選膚鹹獵鹽壓 ) 更多	-	2015-06-01
ARVO2015	N/A	低眼压	-	Phosphate buffered saline (PBS)	繭鹹構選範鏇構淵夢艱(觸壓糧選獵範糧選範積) = 艱製鬱醖繭鹹觸選艱積糧鬱壓衊網衊觸餘鬱廠 (艱艱積淵顧鹽遞鹹願選 )	-	2015-06-01
ARVO2013	N/A	-	9	Baicalein	襯觸構蓋範鏇製積觸窪(範築壓簾選餘憲膚製淵) = 齋齋繭鹽觸鹽糧鹽網糧襯鬱顧願夢膚衊窪淵艱 (鹽壓廠壓遞願壓簾襯襯, 0.89)	积极	2013-06-01
ARVO2009	N/A	-	-	Baicalein	繭衊遞鏇憲糧遞願廠築(餘夢積鹽簾繭鏇窪繭選) = 廠築壓範鏇積糧糧簾齋鏇醖糧淵夢齋蓋構襯製 (淵憲艱壓鏇築選獵獵鏇 )	-	2009-04-01