Characteristics of Patients with COPD Initiating Budesonide/Glycopyrronium/Formoterol or Other Triple Therapies in Japan: A Real-World Healthcare Claims Database Study (MITOS-AURA)

Article

作者: Yoshida, Yuri ; Argoubi, Ramzi ; Müllerová, Hana ; Makita, Naoyuki ; Takahashi, Koichiro ; Issa, Seham ; Castañeda-Sanabria, Johann ; Nowacki, Grégoire ; Matsumoto, Isao

INTRODUCTION:

In Japan, patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) can be escalated to treatment with inhaled triple therapy. Two single-inhaler triple therapies combining an inhaled corticosteroid/long-acting muscarinic antagonist/long-acting β₂-agonist (ICS/LAMA/LABA) are approved maintenance therapies for patients with COPD, and multiple-inhaler triple therapies (MITTs) are also available. There is limited evidence regarding real-life treatment patterns and characteristics of patients with COPD initiating triple therapies.

METHODS:

This observational, retrospective cohort study identified patients with COPD in Japan from an administrative claims database (May 2018-December 2021). Demographics, clinical characteristics, and healthcare resource utilization (HCRU) were assessed in four cohorts initiating a triple therapy: budesonide/glycopyrronium/formoterol fumarate dihydrate (BGF) early adopters (initiated ≤ 12 months after market approval [September 1, 2019]), contemporary BGF users (initiated > 12 months after market approval), fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI) users, and any MITT users.

RESULTS:

A total of 636 patients were BGF early adopters, 2558 were contemporary BGF users, 11,187 used FF/UMEC/VI, and 5931 used MITT. The percentage of patients with concomitant asthma in each cohort was 73.0%, BGF early adopter; 74.2%, contemporary BGF; 75.7%, FF/UMEC/VI; and 84.5%, MITT. During the 12-month baseline period, the frequency of patients with ≥ 1 moderate/severe exacerbation was 18.2%, BGF early adopter; 14.3%, contemporary BGF; 13.1%, FF/UMEC/VI; and 14.0%, MITT. ICS/LABA treatment during baseline was the most frequent pathway to triple therapy, ranging from 38.2% to 51.7% across cohorts. HCRU was relatively high across cohorts (range of hospital outpatient visits/patient during the 12-month baseline period, 11.0-14.1). Multimorbidity was observed in > 80% of patients in all cohorts; cardiovascular diseases were among the most common.

CONCLUSION:

Many patients initiating triple therapy for COPD had concomitant asthma and had previously received ICS/LABA maintenance therapy. Patients prescribed BGF in the initial post-launch period were more likely to have a previous exacerbation history versus other cohorts, indicating more severe disease.

2024-11-01·ERJ Open Research

Effectiveness of ICS/LABA and LAMA/LABA in COPD due to biomass

Article

作者: Pérez-Padilla, Rogelio ; Robles-Hernández, Robinson E ; Cassou-Martínez, Maricruz ; Celli, Bartolome R. ; Lara-Albisua, José L Pérez ; Pérez-Bautista, Oliver ; Celli, Bartolome R ; Montiel-Lopez, Francisco ; Sansores, Raúl H. ; Thirión-Romero, Ireri ; Falfán-Valencia, Ramcés ; González-González, Claudia ; Hernández-Morales, Aloisa P ; Hernández-Morales, Aloisa P. ; Sansores, Raúl H ; Hernández-Zenteno, Rafael J ; Mayar-Maya, María E. ; Lara-Albisua, José L. Pérez ; Robles-Hernández, Robinson E. ; Hernández-Zenteno, Rafael J. ; Mayar-Maya, María E ; Ramírez-Venegas, Alejandra

Background:

COPD due to biomass exposure (COPD-B) is highly prevalent in low- and middle-income countries, and there are no clinical trials designed to evaluate the effectiveness of the treatments currently recommended for patients with COPD due to cigarette smoking (COPD-C). The purpose of the study was to compare the efficacy of fluticasone furoate/vilanterol (FF/V) 100/25 μg and umeclidinium/vilanterol (UMEC/VI) 62.5/25 μg on the rate of exacerbations, the time to first exacerbation, on dyspnoea, health-related quality of life (HRQL), forced expiratory volume in 1 s (FEV1) and inspiratory capacity (IC) during a period of 6 months in patients with COPD-B and COPD-C, at a third level referral centre in Mexico City.

Methods:

A pilot, single-centre, open-label, parallel-group study included 132 patients with a history of at least two exacerbations. They were randomised to receive one of four treatment groups: 33 COPD-B patients received FF/VI 100/25 μg, 31 COPD-B patients received UMEC/VI 62.5/25 μg, 34 COPD-C patients received FF/V and 34 COPD-C patients received UMEC/VI.

Results:

There were no differences in exacerbation rates between patients receiving FF/VI or UMEC/VI in either the COPD-B (0.07 (95% CI 0.03–0.13), 0.06 (95% CI 0.03–0.12)) or COPD-C group (0.06 (95% CI 0.04–0.11), 0.08 (95% CI 0.05–0.13)), nor in the time of first exacerbation, nor FEV1and IC. All groups showed improvement in dyspnoea and HRQL, independently of medication used.

Conclusions:

Among patients with COPD-B and COPD-C with a history of exacerbation, FF/VI was equally effective as UMEC/VI in preventing exacerbations and improving dyspnoea and HRQL.

2024-10-18·Pharmaceutics

In Vitro Analysis of Aerodynamic Properties and Co-Deposition of a Fixed-Dose Combination of Fluticasone Furoate, Umeclidinium Bromide, and Vilanterol Trifenatate.

Article

作者: Sawatdee, Somchai ; Srichana, Teerapol ; Maneechotesuwan, Kittipong

BACKGROUND/OBJECTIVES:

Effective airway delivery of a fixed-dose combination of triple-aerosolized inhaled corticosteroid (ICS)/long-acting beta agonist (LABA)/long-acting muscarinic antagonist (LAMA) is likely to positively affect therapeutic responses predicted in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. This study aimed to conduct in vitro fluticasone furoate, vilanterol trifenatate, and umeclidinium bromide depositions in a Next Generation Impactor. The aerodynamic properties of these inhaled medications influence the spatial distribution and drug abundance, particularly in the smaller airways, to reverse or alleviate disease pathology.

METHODS:

The Next Generation Impactor was used to demonstrate the aerodynamic particle size distributions of fluticasone furoate, vilanterol trifenatate, and umeclidinium bromide delivered from a dry powder inhaler at different flow rates across all stages of the impactors. This in vitro study analyzed the distribution pattern of individual drug components to simulate mono-component deposition and co-deposition in the official model in the United States Pharmacopeia. An Andersen cascade impactor together with scanning electron microscope-energy-dispersive X-ray was employed to observe the drug deposition on each stage of the impactor.

RESULTS:

We found that the distribution pattern of each component at the same cascade level was comparable, and the aerosol particles of the three drugs reached the in vitro representation of the lower airway compartment. The specified flow rates generated the desired fine particle fraction, fine particle dose, and mass median aerodynamic diameter. Our results also demonstrated visualized deposition patterns of the delivered drugs from different stages of the cascade impactor that may predict deposition as it occurs in vivo.

CONCLUSIONS:

Spatial distribution and abundance of ICS/LABA/LAMA in the same cascade levels were closely comparable, and the aerosol particles were able to reach the small aerosol-sized cascades at the lower levels to some extent.

项与 LAMA 相关的新闻（医药）

2024-11-28

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GOLD 2025重磅来袭，更新内容全面速递！

点击上方“蓝字”关注我们吧！慢性阻塞性肺疾病全球创议（GOLD）是慢性阻塞性肺疾病（COPD）诊断、治疗与预防在全球范围内的标准。GOLD 2025是GOLD 2023的第二次更新，于11月11日重磅更新，新增164篇参考文献。本文选取GOLD 2025的修改和更新要点内容进行整理，以飨读者。 GOLD 2025修订版本主要更新了15点： i. 删除第六章“COVID-19与COPD” ii. 新增三幅图表：图2.6吸入支气管舒张剂前/后的肺功能检查；图3.22当前使用LABA+ICS患者的管理；图5.1肺动脉高压合并慢阻肺（PH-COPD）患者的可治疗特征及其管理建议 iii. 修订或更新以下图表：图3.6稳定期COPD患者的疫苗接种；图3.9随访期药物治疗，新增新药恩赛芬汀和度普利尤单抗的相关信息；图3.18 COPD的维持用药，纳入恩塞芬汀和度普利尤单抗；图4.11降低COPD急性加重的干预措施，新增度普利尤单抗 iv. 肺功能轨迹：进展与衰老章节中新增了一段内容和参考文献，包括一个链接到欧洲呼吸学会（ERS）网站上用于监测随时间变化的肺量计指标的免费软件（第11页） v. 新增微生态失衡章节（第17页） vi. 更新肺功能检查的相关信息，包括更全面的正常值低限（LLN）值、Z值和参考值信息，并新增图2.6“吸入支气管舒张剂前/后的功能检查”（第27页） vii. 新增COPD的心血管风险相关内容（第38页） viii. 更新胸部CT相关内容，包括肺气肿、肺结节、气道病变以及COPD合并症的内容（第42页） ix. 新增“气候变化与COPD”的相关内容（第50页） x. 根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的最新指导方针，更新针对COPD患者的疫苗接种建议（第52页） xi. 更新随访期药物治疗及相应的图表（图3.9）（第57页） xii. 新增肺康复、健康教育与自我管理的实施方式：面对面vs远程（第67页）。远程患者随访内容已从COVID-19章节移至此部分，COPD随访清单已移至附录（第135页） xiii. 修订ICS撤药内容，并新增图3.22“当前使用LABA+ICS治疗的患者管理”（第88页） xiv. 新增磷酸二酯酶3和4（PDE3和PDE4）抑制剂，以及“其他有助于降低急性加重的药物”，纳入恩塞芬汀和度普利尤单抗的最新证据（第91页） xv. 纳入肺动脉高压的内容，并新增相应图5.1（第126页） 1.删除第六章“COVID-19与COPD” GOLD 2025版包含章节如下：第1章：定义和概述第2章：诊断和评估第3章：COPD的预防和管理第4章：急性加重的管理第5章：COPD与合并症 2.新增三幅图表 A.新增图2.6吸入支气管舒张剂前/后的肺功能检查（注：FEV1：第一秒用力呼气容积；FVC：用力肺活量） B.新增图3.22当前使用LABA+ICS患者的管理 C.图5.1慢阻肺病合并肺动脉高压（PH-COPD）患者的可治疗特质及管理建议 3.修订或更新以下图表 A.图3.6稳定期COPD患者的疫苗接种 B.图3.9随访期药物治疗，新增新药恩赛芬汀和度普利尤单抗的相关信息 C.图3.18 COPD的维持用药，纳入恩塞芬汀和度普利尤单抗 D.图4.11降低COPD急性加重的干预措施，新增度普利尤单抗 4.肺功能轨迹：进展与衰老章节中新增了一段内容和参考文献，包括一个链接到欧洲呼吸学会（ERS）网站上用于监测随时间变化的肺量计指标的免费软件（第11页）由于各种因素，一个人在其一生中可能会经历多种不同的肺功能变化轨迹，这些轨迹可能低于或高于正常的肺功能水平。现在已经得到广泛认同的是，那些肺功能轨迹高于正常的个体，往往与更健康的衰老减缓过程相关，而那些低于正常水平的轨迹，则与呼吸系统、心血管系统和代谢类疾病的发生率和发病率增高以及早逝有紧密联系。从这个角度来看，肺量计检查可以被视为一个衡量整体健康状况的指标。基于此，GOLD 2025推荐欧洲呼吸学会（ERS）网站下载的免费软件（Lung Function Tracker软件，https://gli-calculator.ersnet.org/lung_tracker/），用于长期监测肺功能。 5.新增微生态失衡章节（第17页）已有研究发现慢阻肺病患者的多个部位（包括气道）存在微生物群平衡的破坏，亦即微生态失衡。多种风险因素如吸烟和早产会改变黏膜免疫，进而影响肠道及气道微生物组，两者通过“肠-肺轴”相互作用。微生态失衡与COPD的发生及其特征（如急性加重频率）相关，可能通过改变黏膜防御和刺激肺部炎症来促进COPD的发展。病毒感染和急性加重期间，慢阻肺病微生物群特征会发生变化，且抗生素和口服/吸入糖皮质激素会引发不同的改变。尽管观察结果表明微生态失衡可能在COPD的发生发展中起重要作用，但目前尚缺乏纵向数据和干预性研究，仍需进一步研究以确定因果关系，并探索其在预后、诊断或治疗中的潜在应用。 6.更新肺功能检查的相关信息，包括更全面的正常值低限（LLN）值、Z值和参考值信息，并新增图2.6“吸入支气管舒张剂前/后的功能检查”（第27页）吸入支气管舒张剂前的肺功能测试可以作为初步测试，以评估有症状的患者是否存在气流阻塞（图2.6）。如果吸入支气管舒张剂前肺功能测试未显示出阻塞，则无需进行吸入支气管舒张剂后的肺功能，除非临床高度怀疑COPD，如低FEV1和临床症状多。这类患者建议行支气管舒张试验，其结果可能因容积效应（支气管舒张剂引起的FVC增加）而发生变化，并需要进一步的检查来探究患者出现症状的原因，并进行后续随访，包括在一段时间后重复进行肺功能测试。如果吸入支气管舒张剂前的肺功能已经显示存在气流受限，则应使用吸入支气管舒张后的测量值来确认COPD诊断。吸入支气管舒张剂前FEV1/FVC显示阻塞，但吸入支气管舒张剂后不显示阻塞的个体已被证明未来发展成COPD的风险增加，应密切随访。 GOLD诊断COPD时，采用吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC小于0.7。该标准简单且不依赖于参考值，被广泛应用于临床试验，这些试验构成了治疗建议的证据基础。需要注意的是，使用固定FEV1/FVC比值（小于0.7）来定义气流阻塞可能会导致老年人过度诊断COPD，而在年轻成人中，尤其是轻度疾病情况下，可能会导致1%左右的诊断不足。对于怀疑患有COPD的年轻成人（小于50岁），如果反复测量的固定比值大于等于0.7，可以与预测的LLN值进行比较或使用Z值（）来帮助决定如何管理这些少数患者。 LLN值基于正态分布，将健康人群中底部的5%分类为异常。从科学或临床角度来看，很难确定哪种标准能带来最佳的COPD诊断准确性。使用LLN的一个等效方法是使用Z值（观察值与测量均值之差与标准差的比值）。Z分数为-1.645相当于第5个百分位数。全球肺功能创议（GLI）比较了使用Z值和固定比率解释肺功能测试结果，并发现它们对一些患者的分类有所不同，但这种差异是否具有临床相关性尚不清楚。 7.新增COPD的心血管风险相关内容（第38页） COPD患者常伴有心血管疾病，反之亦然，但医生往往只关注其专长领域（肺或心脏），容易忽视这一点。COPD和心脏病的适当治疗对患者的预后至关重要。需区分临床稳定期患者与COPD急性加重期（ECOPD）患者。临床稳定期COPD患者心血管疾病（CVD）发病率较高，包括高血压、冠心病、心衰和心律失常等，是COPD患者的主要死因，尤其是轻中度气流阻塞患者，但这些疾病常被忽视，未得到及时治疗。COPD与CVD共存机制复杂，包括共享风险因素、COPD导致的持续性全身性炎症、肺换气异常、肺过度充气以及运动性呼吸困难减少体力活动等。此外，CVD也会通过多种机制，包括由于心肌收缩力异常导致的肺泡和支气管水肿、毛细血管后肺动脉高压以及骨骼肌氧输送减少导致的体力活动减少等，加剧COPD的病情。因此，应对COPD患者是否存在重大CVD及检查并治疗。值得注意的是，在普通人群中使用现有的心血管风险评分可能低估COPD患者的CVD风险，同时纳入肺功能指标（如FEV1）可能提高标准心血管风险评分的预测价值，这些需要都进一步研究。此外，COPD急性加重期心血管风险显著增加，需重视鉴别诊断、监测CVD标志物，并根据CVD指征使用β受体阻滞剂和他汀类药物。预防ECOPD不仅因其对患者预后、肺功能和健康状况的影响，还因可降低急性加重期间及之后的心血管风险。 8.更新胸部CT相关内容，包括肺气肿、肺结节、气道病变以及COPD合并症的内容（第42页）胸部CT能揭示COPD的结构和病理生理异常，有助于更深入地了解疾病的表型、严重程度和结局。CT可评估肺气肿的分布和严重程度，辅助外科肺减容术（LVRS）或支气管内瓣膜置入的决策。定量分析肺气肿的范围、位置和肺裂完整性在支气管内瓣膜治疗决策中越来越常用。CT评估也常用于评估伴有明显肺过度充气的COPD患者（FEV1为15%-45%）。CT低衰减区（密度≤-950HU的百分比，%LAA-950）占比是客观量化肺气肿的最常用方法，与肺气肿的病理表现、气流阻塞的生理测量以及症状、急性加重、肺癌风险、疾病进展和死亡风险增加相关。虽然CT不是COPD诊断的必需检查，但越来越多COPD患者接受CT检查，以评估胸部X光发现的肺结节或合并的肺部疾病。CT还能显示COPD相关的气道异常，如支气管扩张症（约30%的COPD患者CT可见），与症状加重频率和死亡率增加相关。此外，CT还能评估COPD相关合并症，如冠状动脉钙化、肺动脉增宽、骨密度、肌肉量、肺间质异常、食管裂孔疝和肝脂肪变性。总之，对于COPD患者，若存在持续恶化、症状与肺功能检测结果不符或难以通过药物治疗控制、FEV1低于预测值的45%并伴有显著肺过度充气和气体潴留，或符合肺癌筛查标准，应考虑行胸部CT检查。 9.新增“气候变化与COPD”的相关内容（第50页）气候变化加剧了高温、严寒、洪水、干旱、飓风、雷暴、野火和沙尘暴等极端天气事件的频率、强度和地理分布。极端高温和低温都会导致超额死亡，且极端高温的致死影响随热浪持续时间增加而增加。COPD患者受极端温度影响，死亡风险增加，且低温风险高于高温。高温还增加COPD患者住院风险，低温则增加病情恶化风险。室内温湿度受建筑类型、保温、供暖等因素影响，且与室外条件差异大。温度还会影响空气质量，某些污染物与温度对COPD住院和急诊有协同作用。COPD患者应保持卧室温度适宜，避免极端温度影响，并妥善选择和处置吸入装置以减少对气候的影响。 10.根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的最新指导方针，更新针对COPD患者的疫苗接种建议（第52页）前文已述。 11.更新随访期药物治疗及相应的图表（图3.9）（第57页）对于已使用二联长效支气管舒张剂的COPD患者，如仍有呼吸困难，可考虑加用恩塞芬汀。对于已使用 LABA+LAMA+ICS仍有急性加重的COPD患者，如血嗜酸性粒细胞≥300个/μL且有慢性支气管炎症状，考虑加用度普利尤单抗。 12.新增肺康复、健康教育与自我管理的实施方式：面对面vs远程（第67页）。远程患者随访内容已从COVID-19章节移至此部分，COPD随访清单已移至附录（第135页）新冠疫情及社交距离要求迫使医疗系统采用远程解决方案和远程医疗服务，以确保适当护理的提供。其中，COPD领域研究最多的远程医疗服务是肺康复和自我管理干预。肺康复在COPD远程医疗领域拥有最高质量的研究，包括明确的运动训练计划，并将远程康复与常规护理和/或基于中心的康复进行了比较，后者在2021年Cochrane综述中被确立为金标准。临床指南指出，远程康复可实现与面对面、基于中心的肺康复相似的临床效果，建议为稳定期慢性呼吸系统疾病患者，尤其是COPD患者提供基于中心或远程的肺康复选择。有效的肺康复计划关键在于纳入下肢耐力训练。远程康复仍需面对面评估以完成全面的康复前评估，且需适当培训和基础设施。但考虑到缺乏训练有素的人员和技术吸引力，需确保远程肺康复不被滥用。 2022年Cochrane综述显示，自我管理干预可提高生活质量并减少住院。远程教育和自我管理有潜力减轻医务人员的工作负担，改变患者监测和医疗服务提供方式。然而，远程自我管理仍存在许多未解问题和重要局限性，目前尚无研究证明远程支持自我管理相比不使用信息通信技术的自我管理干预有额外益处。 13.修订ICS撤药内容，并新增图3.22“当前使用LABA+ICS治疗的患者管理”（第88页） GOLD2024将“ICS撤药”内容单列，而GOLD2025将该内容整合至“当前使用LABA+ICS治疗的患者管理”部分。在使用LABA+ICS治疗的患者中进行的ICS撤药研究结果显示，停用ICS对肺功能、症状和/或急性加重风险没有影响。最近，三项大型观察性队列研究在撤除三联疗法中ICS的患者中显示了有争议的结果。两项研究表明撤除ICS并未导致加重或肺功能恶化，而另一项来自于西班牙的一个行政数据库的回顾性数据显示，撤除ICS与急性加重、医疗资源利用增加和成本增加有关。这些差异可能是由于方法学的差异（包括混杂因素的存在）所导致。对于那些发展为重症肺炎或有真菌或分枝杆菌感染风险增加的COPD患者，应考虑撤除ICS以降低感染风险。血嗜酸粒细胞计数≥300个/μL是撤除ICS不良后果风险增加的指标。 14.新增磷酸二酯酶3和4（PDE3和PDE4）抑制剂，以及“其他有助于降低急性加重的药物”，纳入恩塞芬汀和度普利尤单抗的最新证据（第91页）恩塞芬汀是一种新型、首创的吸入式PDE3和PDE4双重抑制剂，具有抗炎和支气管舒张作用。它通过调节环磷酸鸟苷水平，使平滑肌松弛。在平行对照III期试验中，使用标准雾化器给予的恩塞芬汀显著改善肺功能并减轻呼吸困难，但对生活质量的影响不一致。研究提示可降低急性加重率，但在患者群体的选择上，并未特意挑选急性加重风险较高的患者。此外，研究未评估恩塞芬汀在LABA+LAMA或LABA+LAMA+ICS治疗基础上的疗效，难以确定其在治疗中的地位。研究未发现安全性或耐受性问题。恩塞芬汀目前仅在美国可用。度普利尤单抗是一种全人源单克隆抗体，可阻断白介素-4和白介素-13的共享受体组分。在两项大型III期双盲随机试验中，患有COPD、慢性支气管炎、上一年度尽管接受LABA+LAMA+ICS治疗但仍发生两次或两次以上中度急性加重或至少一次重度急性加重病史，且血嗜酸粒细胞计数≥300个/μL的患者，在接受度普利尤单抗治疗后，52周内急性加重次数减少，肺功能改善，健康状况好转。 15.纳入肺动脉高压的内容，并新增相应图5.1（第126页）肺动脉高压（PH）指平均肺动脉压（mPAP）高于20 mmHg，可通过右心导管检查进行评估。PH分为五类：动脉性PH（PAH，第1组）、与左心疾病相关的PH（第2组）、与肺部疾病和/或缺氧相关的PH（第3组）、慢性血栓栓塞性PH（CTEPH，第4组）以及病因不明和/或多因素PH（第5组）。COPD患者可出现各类PH。COPD患者并发PH需仔细分析导致mPAP升高的可能机制，以确定可治疗的PH-COPD特征。 CTEPH是40岁以上COPD患者PH的可治疗原因。约25%-30%的COPD患者存在轻度PH，多为第3组或第2组（伴显著左心疾病）。COPD并发PH会增加医疗资源使用、住院率，预后不良。约5%的COPD患者并发重度PH，预后差，表现为轻度至中度气流受限、无或轻度高碳酸血症、一氧化碳弥散量（DLco）低、循环运动受限，称为“肺血管表型”。超声心动图是评估PH及其严重程度的最佳无创工具。COPD并发PH患者应转诊至有呼吸系统疾病诊疗经验的PH中心，接受右心导管检查和多学科评估以指导治疗。COPD并发PAH应遵循2022年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会（ESC/ERS）指南，首选初始单药治疗，未达治疗目标则采用序贯联合治疗。COPD并发CTEPH需多学科团队评估，考虑肺动脉内膜切除术、血管成形术和/或PH药物治疗。非重度PH-COPD不建议使用PAH药物，重度PH-COPD建议个体化治疗，常用磷酸二酯酶5抑制剂，但PERFECT试验显示吸入曲前列尼尔无临床疗效且存在不良事件，需更多设计良好的随机对照试验指导PH-COPD的PAH药物治疗。总结 GOLD将继续与专业引领者和其他感兴趣的医疗专业人员合作，政府、公共卫生领域、医护人员和公众应注意COPD，提高对COPD的认识，并制定早发现、早预防和管理的方法。参考文献： GLOBAL STRATEGY FOR PREVENTION, DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF COPD: 2025 Report. https://goldcopd.org/2025-gold-report/ 提示：本材料仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

疫苗临床结果临床3期

2024-11-27

·同写意

长风药业慢性阻塞性肺病（COPD）领域新产品雷芬那辛吸入溶液获批临床 | 会员动态

诊断试剂

2024-11-25

·生物制药小编

跨国药企自免管线

自免药物是仅次于肿瘤药物的第二大药物市场，据弗若斯特沙利文报告，全球自身免疫疾病药物市场估计在2030年将达到1767亿美元。如此巨大的市场也成为各大药企纷纷追逐的对象，艾伯维凭借修美乐、Skyrizi和Rinvoq位居自免冠军宝座，强生先后有Remicade、Simponi/ Simponi Aria、Stelara和Tremfya等重磅药物，罗氏有多发性硬化症重磅炸弹药物Ocrevus、赛诺菲凭借度拉普利单抗在自免领域占有重要地位，诺华有Cosentyx、Promacta/Revolade、Kesimpta和Xolair等自免重磅药物，实力不容小视。艾伯维：Skyrizi有望突破110亿美元 Rinvoq Q3增长45% 10月30日，艾伯维公布2024Q3业绩，第三季度净收入同比增长3.8%至144.60亿美元。从业务板块上看，自免、肿瘤、神经科学和美容业务分别贡献70.46亿美元（+3.9%）、16.87亿美元（+11.6%）、23.63亿美元（+15.6%）、12.39亿美元（-0.1%）。自免领域，修美乐的市场份额受到仿制药的冲击，单季度收入进一步下滑至22.27亿美元（-37.2%），其中，美国市场17.65亿美元（-41.6%），美国之外市场4.62亿美元（-12.4%）。 Skyrizi（利生奇珠单抗）和Rinvoq（乌帕替尼）是艾伯维自身免疫疾病业务中的后起之秀，正在以较高的增速填补修美乐专利悬崖的收入缺口。 Skyrizi第三季度销售额同比增长50.8%至32.05亿美元，预计全年收入可超过110亿美元。Rinvoq第三季度销售额同比增长45.3%至16.14亿美元，预计全年收入将超50亿美元。 Skyrizi最初由勃林格殷格翰研发的一种靶向炎症过程的细胞因子IL23的单抗药物，可通过与IL-23 p19亚基结合来选择性阻断IL-23。2016年，艾伯维以5.95亿美元首付款从勃林格殷格翰手中获得利生奇珠单抗的全球商业化权利。 Skyrizi于2019年4月在美国获批上市，目前获批的适应症包括银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病等，今年6月3日，艾伯维在中国提交了利生奇珠单抗的注射液和皮下注射剂型的新的适应症申请，并且这一申请已被国家药品监督管理局药品审评中心正式接收并开始审查。推测此次提交的新适应症申请可能与溃疡性结肠炎相关。 Rinvoq（乌帕替尼）是由艾伯维研发的一款口服JAK1抑制剂，2019年8月首次在美国获批上市，用于对甲氨蝶呤应答不足或不耐受（MTX-IR）的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者的治疗。随后2022年2月，Rinvoq在中国获批上市，用于治疗成人和12岁及12岁以上青少年中重度特应性皮炎（AD）患者。目前，Rinvoq获批的适应症有类风湿性关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎和中度至重度溃疡性结肠炎（UC，成人）等。除此之外，艾伯维自免领域还有很多新颖管线在研，包括口服NLRX1激动剂ABBV-113，RIPK抑制剂ABBV-668、ICOS/CD28双重抑制剂ALPN-101和 IL-1α 和 IL-1β 双变量结构域免疫球蛋白Lutikizumab等。 Lutikizumab目前处于临床2/3期，用于治疗化脓性汗腺炎（HS）和溃疡性结肠炎。今年1月，艾伯维公布了Lutikizumab的2期结果，结果显示，既往抗 TNF 治疗失败的中度至重度HS成人患者接受 lutikizumab 300 毫克，每隔一周一次或每周 300 毫克，与安慰剂相比在第16周达到更高的HS 临床缓解（HiSCR 50）的主要终点（59.5% vs 35.0%）。基于这些数据，艾伯维将把 lutikizumab 治疗 HS 的临床项目推进到3期（图1）[1]。图1. Lutikizumab的2期结果强生：Tremfya成功接棒 Nipocalimab自免新星 2024年10月15日，强生发布第三季度财报，Q3全球收入225亿美元，同比增长5.2%。按业务划分，制药业务Q3营收146亿美元，同比增长4.9%，经营性同比增长6.3%，增长由肿瘤学领域的Darzalex（daratumumab）、Erleada（apalutamide）、Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）、免疫学领域的Tremfya（古塞奇尤单抗）、神经科学领域的Spravto（艾氯胺酮）和肺动脉高压领域的Opsumit（macitentan）推动。自身免疫药物是强生制药核心业务，主要有Stelara（乌司奴单抗）、Tremfya、Remicade（英夫利昔单抗）和Simponi/ Simponi Aria（戈利木单抗）等。 Stelara是由强生研发的首款抗IL-12/23全人源IgG1k单克隆抗体，是强生的重磅自免药物，2023年销售额首次突破百亿美元，达到108.58亿美元，但是Stelara面临专利到期问题，它的美国专利保护期已于2023年9月到期，今年销售额已经有所下滑，2024年Q3营收下降了6.6%至26亿美元。不过好在Tremfya大有接棒Stelara之势，Tremfya是强生旗下杨森制药研发的一款靶向IL-23的p19亚基的人源化单克隆抗体，于2017年获得FDA的批准治疗中重度斑块型银屑病成人患者。今年9月11日，Tremfya用于治疗患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）的成人患者的新适应症获得FDA批准上市，这是一种结肠内壁发炎的慢性大肠疾病。Tremfya是第一个也是唯一一个获批的全人源双效单克隆抗体，可阻断 IL-23，同时还能结合 CD64，CD64 是产生 IL-23 的细胞上的受体[2]。 2021年Tremfya销售额首次突破20亿美元，2022销售额达到26.68亿美元，2023年销售额同比增长17.9%至31.47亿美元，今年前三个季度销售额已达到27.14亿美元，近期获批的UC新适应症有望进一步提升其销售额。除此之外，强生的另一款自免药物nipocalimab表现出很大的潜力，nipocalimab是强生以65亿美元从Momenta公司引进的一款FcRn单抗药物。 Nipocalimab的2期DAHLIAS研究结果显示中度至重度干燥症患者（SjD）在接受nipocalimab治疗后，疾病活动的关键指标有所改善，并且IgG显著减少了77%以上。根据2期DAHLIAS研究的结果，Nipocalimab被授予美国FDA突破性疗法认定（BTD），用于治疗患有中度至重度干燥症的成人患者，这是一种具有高患病率的使人衰弱且慢性自身抗体疾病，目前尚无批准的先进治疗方法可用（图2）[3]。 Nipocalimab是唯一在SjD中获得此称号的研究疗法。此次是Nipocalimab第二次获得突破性疗法认定，第一次是2月Nipocalimab被批准用于治疗患有严重胎儿和新生儿溶血性疾病（HDFN）高风险的同种异体免疫孕妇。罗氏：Ocrevus皮下注射剂获批 Xolair老药新用 10月23日，罗氏公布三季度报，前九个月，制药业务销售额 343 亿瑞士法郎（387.6亿美元，按1瑞士法郎=1.13美元计算），增长 7%，基础业务（不包括 COVID-19）增长 9%；第三季度，实现销售额增长 9%（以瑞士法郎计算为 6%），与第二季度持平。其中制药业务的增长主要得益于 Vabysmo（严重眼病）、Phesgo（乳腺癌）、Ocrevus（多发性硬化症）、Hemlibra（血友病）和 Polivy（血癌）销售额的增长。罗氏主要自免产品有CD20单抗Ocrevus、IL-6单抗Actemra/RoActemra和IgE单抗Xolair等。 Ocrevus是由罗氏研发的的靶向CD20的重磅抗体疗法，是第一个也是唯一一个复发性或原发性进行性多发性硬化症（RMS或PPMS）患者都有益的多发性硬化症疾病改善治疗（DMT），于2017年在美国获批上市。今年9月，FDA基于3 期OCARINA II 试验数据批准 Ocrevus Zunovo™（奥瑞珠单抗和透明质酸酶-ocsq）皮下注射用于治疗成人复发型多发性硬化症 (MS)，包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化症和活动性继发性进展型多发性硬化症；以及成人原发性进展型 MS。 Ocrevus Zunovo 是针对 CD20 的溶细胞抗体奥瑞珠单抗和透明质酸酶-ocsq（一种可增加皮下 (SC) 组织通透性的内切糖苷酶）的组合。该产品每年给药两次，每次10分钟，皮下注射。 Ocrevus目前罗氏最畅销药物，今年前九个月销售额达到50.56亿瑞士法郎（57.13亿美元），同比增长9%（图3）[4]。图3. 罗氏2024Q3销售额前三药物 Actemra/RoActemra最初由Chugai研发，后与罗氏共同开发和销售的可以结合sIL-6R和mIL-6R的单抗药物，先后于2005年、2009年、2010年和2013年在日本、欧盟、美国和中国获批上市，用于治疗类风湿关节炎（RA）等。 Actemra/RoActemra的销售额于2017年首次突破20亿美元，随后一直稳定增长，由于新冠期间，托珠单抗被纳入中国新冠治疗指南，销售额2021年达到39.6亿美元，不过随着新冠影响减弱以及专利到期等原因，Actemra/RoActemra销售额近两年开始下降，2023年销售额为26.3亿瑞士法郎（29.7亿美元），今年前九个月销售额19.48亿瑞士法郎（22亿美元）。 Xolair是由罗氏和诺华研发的靶向和阻断IgE的抗体药物。通过降低游离IgE，下调高亲和力IgE受体和限制肥大细胞脱颗粒，Xolair在整个过敏性炎症级联过程中最大限度地减少介质的释放。 Xolair是一款老药，首次于2003年6月被FDA批准皮下注射用于治疗12岁及以上的中度至重度持续性哮喘，虽然Xolair在中美的专利已到期，但凭借不断获批的新适应症，如今年2月，Xolair获得美国FDA获批上市用于治疗成人和1岁以上儿童因意外暴露于一种或多种食物而可能发生免疫球蛋白E（IgE）介导的过敏反应。该获批就是基于OUtMATCH研究的积极数据。值得一提的是，这是FDA批准的首款也是唯一一款用于减少一种或多种食物过敏反应的药物。随着新适应症的获批，Xolair的销售额依然可观，据罗氏财报，Xolair前9个月销售额为17.37亿瑞士法郎（19.63亿美元）。除此之外，罗氏在免疫领域还布局了用于治疗多发性硬化症的BTK抑制剂Fenebrutinib、用于治疗溃疡性结肠炎的TL1A单抗RG6631等。 Fenebrutinib是由罗氏研发的一款口服可逆且非共价BTK抑制剂，可以阻断小胶质细胞Fc γ受体（FcγR）激活的有害作用，包括细胞因子和趋化因子的释放、小胶质细胞聚集和不同人脑细胞系统中的神经突损伤（图4）[5]。图4. fenebrutinib 对 B 细胞和小胶质细胞通路的影响示意图 9月4日，罗氏公布Fenebrutinib的2期FENopta开放标签扩展（OLE）研究的最新结果。结果显示，接受Fenebrutinib长达1年治疗的复发性多发性硬化症（RMS）患者保持非常低的疾病活动水平，并且残疾状况没有进展。赛诺菲：度普利尤单抗扛起大旗有望突破130亿欧元 2024年10月25日，赛诺菲发布了2024年第三季度财务业绩。2024年第三季度（报告期），公司收入134.38亿欧元（约141.64亿美元，按1欧元=1.054美元计算），同比增长15.7%（按固定汇率计算，下同）。制药业务增长强劲，收入121.67亿欧元（约137.49亿美元），同比增长16.6%，主要由度普利尤单抗和疫苗驱动。度普利尤单抗是赛诺菲的重磅自免药物，是一款靶向IL-4R的免疫球蛋白G4亚类的全人源单克隆抗体，相继于2017年3月和2020年6月在美国和中国获批上市，成为首个治疗中重度特应性皮炎的生物制剂。度普利尤单抗自获批以来销售额逐年上升，2023年销售额达到107.15亿欧元（约121.08亿美元），主要得益于特应性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉）、结节性痒疹和嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）临床需求的持续释放。今年Q3销售额达到34.76亿欧元（约39.28亿美元），加上今年上半年的61.38亿欧元（约69.36亿美元），前九个月销售额已达到96.14亿欧元（约108.64亿美元），全年有望突破赛诺菲先前定下的130亿欧元销售目标（图5）。图5. 度普利尤单抗销售额今年度普利尤单抗也取得很多进展，如7月3日，度普利尤单抗获欧洲药品管理局（EMA）批准作为以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的附加维持治疗，包括已经联合使用吸入性皮质类固醇（ICS）、长效β2受体激动剂（LABA）和长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）的患者。 9月27日，赛诺菲美国FDA和中国NMPA已批准度普利尤单抗作为COPD控制不佳且嗜酸性粒细胞性表型成人的附加维持治疗。度普利尤单抗是美国批准用于治疗这些患者的第一种生物药物。FDA 的批准基于两项具有里程碑意义的关键3期研究（BOREAS和NOTUS）的数据：它们达到了在52周内中度或重度 COPD 恶化的年化率降低30%和34%的主要终点。与安慰剂相比，第12周时支气管扩张剂后FEV1较基线改善74mL和68mL，持续52周。在关键次要终点12周和52周时，支气管扩张剂前FEV1较基线观察到相似幅度的统计学显着改善[6]。 11月6日，赛诺菲宣布欧洲药品管理局已批准度普利尤单抗用于治疗年仅 1岁儿童的嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）。具体来说，该批准涵盖1至11岁、体重至少15公斤且受常规药物治疗控制不充分、不耐受或不适合常规药物治疗的儿童。这扩大了欧盟对成人和青少年 EoE 的初步批准，并使度普利尤单抗成为第一个也是唯一一个用于治疗这些年轻患者的药物[7]。 11月15日，赛诺菲宣布美国FDA已接受重新提交度普利尤单抗的补充生物制品许可申请（sBLA）以供审查，用于治疗 H1 抗组胺药治疗无法充分控制的慢性自发性荨麻疹（CSU）成人和 12 岁及以上儿童患者。FDA 决定的目标行动日期为2025年4月18日。除了靶向IL-4R的度普利尤单抗之外，赛诺菲还有多款自免药物处于临床开发阶段，包括靶向IL-33的单抗Itepekimab、CD40L单抗frexalimab、BTK抑制剂tolebrutinib和rilzabrutinib以及OX40L单抗amlitelimab等。 Itepekimab是由赛诺菲研发的“First-in-class”靶向IL-33的一种人IgG4单克隆抗体，通过作用于IL-33减少气道炎症并预防ILC2细胞的激活。这可能有助于减轻哮喘症状并改善肺功能。 Frexalimab最初是由ImmuNext研发的是一种靶向CD40L的新型单克隆抗体，2017年，赛诺菲和ImmuNext签订一项全球独家授权协议，获得Frexalimab在狼疮和多发性硬化症等一系列自身免疫性疾病领域的开发权益。为此，赛诺菲将向ImmuNext支付的潜在里程碑付款总额可能会达到5亿美元，以及高达两位数的产品销售额分级特许权使用费。 Amlitelimab最初由Kymab研发的一款全人源的OX40L单抗，通过靶向OX40配体，amlitelimab旨在恢复促炎T细胞和调节性T细胞之间的免疫稳态。 2021年11月，赛诺菲与Kymab达成协议，以14.5亿美元的价格收购了Kymab，将Amlitelimab收入囊中，Amlitelimab有可能成为一系列免疫介导的疾病和炎症性疾病（包括中度至重度特应性皮炎和哮喘）的首创治疗方法。诺华：Cosentyx同比增长28% Fabhalta后起之秀 10月29日，诺华公布2024年第三季度业绩，公司实现营收128亿美元，超出市场预期的118亿美元，较去年同期增长10%（按固定汇率计算）；公司总净收入32 亿美元，较去年同期增长121%。其中，核心业务收入51 亿美元，同比增长20%，主要得益于Entresto (+26%)、Cosentyx (+28%)、Kisqali (+43%)、Kesimpta (+28%)、Pluvicto (+50%) 和 Leqvio (+119%)等产品销量的增长。诺华免疫领域拥有重磅药物Cosentyx、Promacta/Revolade、Kesimpta、 Xolair和Fabhalta等。 Cosentyx是由诺华研发的一款能够靶向IL-17A单抗药物，相继于2016年3月和2019年4月在美国和中国获批上市，目前获批的适应症有银屑病关节炎（PsA）、斑块型银屑病（PsO）、强直性脊柱炎（AS）和活动性幼年银屑病关节炎（JPsA）等。 Cosentyx自批准以来销售额稳步增加，2018年销售额达到28.37亿美元，2021年销售额超过40亿美元，达到47.18亿美元，2022年高达47.88亿美元，2023年销售额达到49.8亿美元，今年第三季度销售额为16.93亿美元（图6），至此前九个月销售额达到45.45亿美元。图6. Cosentyx销售额 Revolade（欧洲/印度版）/Promacta（美国版）最初由GSK公司研发的一种小分子的血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），在2014年，诺华通过与GSK的资产置换交易获得该产品。 Revolade/Promacta相继于2008年11月和2017年12月在美国和中国上市，用于治疗慢性免疫性血小板减少症（ITP）。 Revolade/Promacta全球销售额于2018年突破10亿美元，进入重磅炸弹药行列，2019年为14.16亿美元，同比增长21%。2020年全球销售额达到17.38亿美元，同比增长22.74%，2021年销售额达到20.16亿美元，2022年20.88亿美元，2023年销售额22.69亿美元。 Kesimpta (奥法妥木单抗)是由诺华研发的靶向CD20单抗，于2009年获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病，后于2020年8月获得美国FDA批准，作为皮下注射剂，用于治疗成人复发型多发性硬化症（RMS），此后，随着自免领域的适应症批准，Kesimpta销量额开始激增。 2022年Kesimpta销售额同比增长194%至10.92亿美元，2023年Kesimpta销售额同比增长99%至21.71亿美元。 Fabhalta （iptacopan）是由诺华研发的一种补体B因子抑制剂，可在免疫系统的替代补体途径中发挥近端作用，全面控制血管内外的红细胞 (RBC) 破坏。 2023年12月5日，Fabhalta首次获得FDA批准上市，作为首个口服单药疗法，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）成人患者。在临床试验中，使用 Fabhalta治疗可提高大多数患者的血红蛋白水平（在不输注红细胞的情况下，血红蛋白水平比基线值≥ 2g/dL），在 APPLY-PNH 试验中，几乎所有接受 Fabhalta 治疗的患者都没有输血。除此之外，诺华在临床上布局的免疫管线多达26项，包括临床1期的IPX643、MHV370、PIT565，临床2期的iscalimab、DFV890以及临床3期的remibrutinib 、ianalumab等（图7）。图7. 诺华临床管线汇总 Ianalumab是由诺华研发的一款抗BAFF-R全人源单克隆抗体，靶向B细胞，可与B细胞活化因子受体（BAFF-R）结合，目前处于临床3期，用于治疗干燥综合征、狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮。总结各大药企在自免领域都有重磅产品，未雨绸缪，防止重磅产品专利到期引起销售额断崖式下降，各大药企纷纷发力，后续布局很多自免管线，给更多患者带来更多的选择。参考文献 1. Lutikizumab Showed Positive Results in a Phase 2 Trial of Adults with Moderate to Severe Hidradenitis Suppurativa as Program Advances to Phase 3 2. TREMFYA® (guselkumab) receives U.S. FDA approval for adults with moderately to severely active ulcerative colitis, strengthening Johnson & Johnson’s leadership in inflammatory bowel disease 3. Nipocalimab demonstrates significant clinical improvement in disease activity and IgG reduction in Phase 2 Sjögren’s disease study 4.https://assets.roche.com/f/176343/x/f7a9170178/231024_mr_q3_roche-2024_en.pdf 5. Julie Langlois et.al, Fenebrutinib, a Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, blocks distinct human microglial signaling pathways, Journal of Neuroinflammation (2024) 21:276 6. Press Release: Dupixent approved in the US as the first-ever biologic medicine for patients with COPD7. Press Release: Dupixent approved in the EU as the first and only medicine for young children with eosinophilic esophagitis

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ATS2024	N/A	-	-	Umeclidinium	鑰齋獵襯襯積簾鏇憲製(壓顧網鏇壓顧構製築蓋) = 餘簾艱築醖窪夢膚衊顧夢艱製簾齋壓壓壓繭醖 (網願窪壓網簾壓簾夢餘 )	-	2024-05-19
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