A Phase I, Open-Label, Dose-Escalation Study to Assess Safety, Tolerability & Pharmacokinetics of AZD7762 Administered as a Single Intravenous Agent and in Combination w/ Wkly Standard Dose Gemcitabine in Japanese Patients w/ Advanced Solid Malignancies

The primary purpose of this study is to find out what the maximum tolerated dose is for an experimental drug called AZD7762 when given with the approved drug gemcitabine based on the side effects experienced by patients that receive both drugs.

开始日期2009-07-01

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT00473616

/ Terminated临床1期

A Phase I Open-label, Multi-center, Dose-escalation and Safety Expansion Study to Assess Safety, Tolerability, and Pharmacokinectics of AZD7762 Administered as a Single Intravenous Agent and in Combination With Weekly Standard Dose of Irinotecan in Patients With Advanced Solid Malignancies.

This is an open-label, multi-center, dose-escalation and safety expansion, Phase I study to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinectics and to investigate biomarker changes of AZD7762 administered as a single intravenous unit and in combination with irinotecan. The study is sponsored by AstraZeneca.

开始日期2007-05-01

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT00413686

/ Completed临床1期

A Phase I Open Label Multi Center Dose Escalation Study to Assess Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of AZD7762 Administered as a Single Intravenous Agent and in Combination With Weekly Standard Dose Gemcitabine in Patients With Advanced Solid Malignancies

This is an open-label, multi-center, dose-escalation, Phase I study to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics and to investigate biomarker changes of AZD7762 administered as a single intravenous unit and in combination with gemcitabine. The study is sponsored by AstraZeneca.

开始日期2006-12-01

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

100 项与 AZD-7762 相关的临床结果

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100 项与 AZD-7762 相关的转化医学

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100 项与 AZD-7762 相关的专利（医药）

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308

项与 AZD-7762 相关的文献（医药）

2025-08-01·COMPUTERS IN BIOLOGY AND MEDICINE

A holistic computational exploration of AZD7762 as a potent selective modulator of LXRα, LXRβ and FXR: An underexplored pathway in cancer therapeutics

Article

作者: Singha, Basanta ; Sinha, Upasana Bora ; Longkumer, Penlisola ; Bezbaruah, Bipul ; Gogoi, Partha Pratim ; Ahmed, Benzir ; Boruah, Nichan

Cancer remains one of the leading causes of global mortality, necessitating novel therapeutic strategies. Liver X Receptors (LXRα and LXRβ) and the Farnesoid X Receptor (FXR) are nuclear receptors that regulate lipid and cholesterol homeostasis, bile acid metabolism, inflammation, and immune response pathways intricately linked to cellular dysregulation in oncogenesis. Despite their therapeutic potential, these receptors remain underexplored targets in cancer research. This study implements an extensive suite of computational strategies to identify and evaluate potential modulators of LXRα/β and FXR, through virtual screening using resveratrol as the lead scaffold, followed by drug-likeness evaluation and toxicity profiling. Molecular docking (MVD, AutoDock and ML-PLIC) identified C144 (AZD7762), a well-established CHK1 kinase inhibitor, as the top-ranked ligand, demonstrating superior binding affinity and conformational stability via convergent interaction mechanisms. Additionally, reactivity descriptors derived from density functional theory (DFT) and frontier molecular orbital (FMO) analyses further substantiated its favorable electronic properties and chemical stability. Structural pharmacophore mapping using LigandScout confirmed pharmacophoric alignment with receptor active sites, while bioactivity profiles predicted high efficacy. Extensive quantum mechanical analyses (MEP, NBO, Mulliken/NPA, NCI, RDG, ELF, LOL, BSA, HAS) revealed favorable electronic characteristics, stability, charge distribution, and interaction potential. CLC-Pred, biotransformation (RA), pharmacokinetic profiling, molecular dynamics simulations, MM/PBSA and Shermo-based thermodynamic predictions further validated its biostability and systemic compatibility. These findings position C144 (AZD7762) as a promising anticancer candidate targeting LXRα, LXRβ, and FXR pathways. Further optimization and validation through in vitro and in vivo studies are essential for advancing these findings toward clinical application.

2025-05-01·Cell Reports Medicine

Organoid morphology-guided classification for oral cancer reveals prognosis

Article

作者: Lee, Jonghyun ; Choi, Wonyoung ; Shin, Dongkwan ; Kang, Gyeongmin ; Kong, Sun-Young ; Lee, Jong-Ho ; Kang, Sumin ; Lee, Mi Rim ; Kwack, Da Woon ; Youn, Suk Min ; Kim, Youngwook ; Lee, Jiyoung ; Lee, Yu-Sun ; Kim, Soung Min ; Park, Joo Yong ; Choi, Sung-Woen ; Kim, Yun-Hee ; Shon, Hye Won ; Kwon, Ik-Jae

Oral cancer is an aggressive malignancy with a survival rate below 50% in advanced stages due to low mutation rates, lack of molecular subtypes, and limited treatment targets. This study presents a pioneering approach to classifying oral cancer subtypes based on the morphology of patient-derived organoids (PDOs) and proposes a therapeutic strategy. We establish 76 cancer and 81 normal PDOs. For cancer PDOs, both manual classification and AI-based scoring are utilized to categorize them into three distinct subtypes: normal-like, dense, and grape-like. These subtypes correlate with unique transcriptomic profiles, genetic mutations, and clinical outcomes, with patients harboring dense and grape-like organoids exhibiting poorer prognoses. Furthermore, drug response assessments of 14 single agents and cisplatin combination therapies identify a synergistic treatment approach for resistant subtypes. This study highlights the potential of integrating morphology-based classification with genomic and transcriptomic analyses to refine oral cancer subtyping and develop effective treatment strategies.

2025-04-01·Science Bulletin

Dynamic R-loops at centromeres ensure chromosome alignment during oocyte meiotic divisions in mice

Article

作者: Liu, Chao ; Wang, Liying ; Gao, Fei ; Chen, Yinghong ; Wei, Huafang ; Wei, Wei ; Ma, Shuang ; Huang, Xiaoming ; Ma, Yanjie ; Zhou, Qiuxing ; Zhang, Meijia ; Han, Tingting ; Li, Wei

R-loops play various roles in many physiological processes, however, their role in meiotic division remains largely unknown. Here we show that R-loops and their regulator RNase H1 are present at centromeres during oocyte meiotic divisions. Proper centromeric R-loops are essential to ensure chromosome alignment in oocytes during metaphase I (MI). Remarkably, both Rnaseh1 knockout and overexpression in oocytes lead to severe spindle assembly defects and chromosome misalignment due to dysregulation of R-loops at centromeres. Furthermore, we find that replication protein A (RPA) is recruited to centromeric R-loops, facilitating the deposition of ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related (ATR) kinase at centromeres by interacting with the ATR-interaction protein (ATRIP). The ATR kinase deposition triggers the activity of CHK1, stimulating the phosphorylation of Aurora B to finally promote proper spindle assembly and chromosome alignment at the equatorial plate. Most importantly, the application of ATR, CHK1, and Aurora B inhibitors could efficiently rescue the defects in spindle assembly and chromosome alignment due to RNase H1 deficiency in oocytes. Overall, our findings uncover a critical role of R-loops during mouse oocyte meiotic divisions, suggesting that dysregulation of R-loops may be associated with female infertility. Additionally, ATR, CHK1, and Aurora B inhibitors may potentially be used to treat some infertile patients.

项与 AZD-7762 相关的新闻（医药）

2025-05-01

·生物探索

Cell | 癌细胞“作妖”新真相：揭秘ecDNA如何利用细胞自毁程序“续命”！

引言在与癌症这场艰苦的战斗中，我们不仅要面对细胞染色体（chromosomal DNA）中基因的变异，还得警惕癌细胞藏着一个“秘密武器”——游离在外的环状DNA，称之为extrachromosomal DNA (ecDNA)。这些“脱缰”的DNA就像是癌细胞里的“加速器”，能够大量扩增致癌基因（oncogenes），赋予癌细胞超强的生长、适应和逃避治疗的能力，让它们像“打不死的小强”一样难以根除。ecDNA的存在，是许多肿瘤预后不良、治疗耐药的重要原因。然而，这些没有着丝粒（centromeres）的ecDNA，它们是如何在细胞分裂的混乱中保持稳定，并不断复制和传递的？这其中的分子机制一直是一个充满挑战的谜题。它们会不会给细胞带来什么“麻烦”？细胞又会如何应对这些特殊的DNA分子？4月28日一项发表在《Cell》上的重磅研究“Extrachromosomal DNA replication and maintenance couple with DNA damage pathway in tumors”，为我们揭开了这个谜底的一部分，而且发现异常惊人！这项研究通过构建含有ecDNA的细胞模型，深入探究了ecDNA的命运。研究人员发现，ecDNA在细胞内的复制和转录活动，竟然会持续地引发DNA损伤——特别是DNA双链断裂（DSBs），进而激活细胞自身的DNA damage response (DDR)（DNA损伤反应）通路。更令人意想不到的是，ecDNA要想在细胞里长期稳定存在，恰恰需要依赖细胞的DDR通路来修复它自己造成的损伤！尤其是alt-NHEJ（替代性非同源末端连接）这一特殊的DNA修复路径，被证明是ecDNA维护的关键“保镖”。这种ecDNA与细胞DDR通路之间奇妙的“相爱相杀”关系，彻底颠覆了我们以往的认知，也为对付携带ecDNA的顽固肿瘤提供了全新的视角。这意味着，如果我们能找到方法干扰或破坏ecDNA对DDR的这种“借力”，我们或许就能切断ecDNA的生存线索，从而有效地打击那些最难缠的癌细胞。这项研究不仅揭示了ecDNA复制维护背后的核心机制，更指明了潜在的治疗靶点，为开发全新的抗癌疗法带来了希望曙光。癌症里的“暗物质”：ecDNA的复制与维持之谜故事的主角是来自一项利用CRISPR-C技术构建ecDNA模型的突破性研究。CRISPR-C技术就像一把能够精确剪切DNA的分子剪刀，研究人员巧妙地利用它，在人类胶质母细胞瘤来源的U251细胞和人胚胎肾来源的293T细胞中，靶向EGFR基因（在很多胶质母细胞瘤中高表达，且常位于ecDNA上）的上下游区域，制造DNA双链断裂（DNA double-strand breaks, DSBs），诱导断裂的两端重新连接（end-joining），从而成功地在这些细胞中生成了含有EGFR基因的环状ecDNA（ecDNA+细胞）。为了确认这些环状DNA确实是游离的ecDNA，而不是染色体上串联重复（tandem duplications）产生的假象，研究人员进行了一系列验证。他们通过FISH (Fluorescence in situ hybridization)技术观察了细胞分裂中期的图像。在野生型U251细胞中，EGFR基因的信号与代表7号染色体的CEN7信号是共定位的，都在染色体上。但在新生成的ecDNA+ U251细胞中，EGFR信号明显与7号染色体分离，并且在细胞核中形成了游离的焦点（foci），数量显著高于ecDNA-细胞（P = 0.000096）。这直接证明了EGFR基因已经从染色体上脱离，形成了ecDNA。在另一种ecDNA模型——来自同一患者的结直肠癌细胞系COLO320DM（ecDNA上MYC基因扩增）和COLO320HSR（染色体上MYC基因扩增）中，也观察到了类似的结果。ecDNA既然能在细胞里“作妖”，就必须能自我复制。研究人员使用EdU (5-ethynyl-2'-deoxyuridine)——一种可以标记新生DNA的分子，通过EdU-FISH方法进行检测。他们在U251 ecDNA+细胞中看到了EdU信号与EGFR FISH信号的共定位，这清晰地表明，ecDNA正在这些细胞中积极地进行复制。COLO320DM细胞也显示了类似的复制能力。更令人惊讶的是，这些ecDNA在细胞内可以相当稳定地存在。通过qPCR检测，研究人员发现在构建的U251和293T ecDNA+细胞模型中，相对EGFR拷贝数在长达60天的培养过程中都保持稳定，甚至略有增加。尽管这些模型中单个细胞携带的ecDNA数量可能低于体内肿瘤细胞，但这种稳定性已经足以支持对其维持机制的研究。能自我复制的“脱缰野马”？ecDNA的顽强生存术ecDNA既然能稳定存在并复制，那么细胞是如何维持它们的呢？这背后必然有复杂的分子机制在运作。研究人员采用了EdU-labeled immunoprecipitation (EdU-IP)结合Mass Spectrometry (MS)的方法，来“钓取”与新生DNA相关联的蛋白质。简单来说，就是在细胞合成新DNA时用EdU标记，然后将这些被标记的DNA连带与它们结合的蛋白质一起“拉”出来，再用质谱仪鉴定这些蛋白质。结果发现，这个方法成功富集到了很多已知与DNA复制相关的蛋白质，证实了其有效性。更重要的是，在ecDNA+细胞中，有大量蛋白质显著富集，其中不仅包括了MCM2和POLD等DNA复制关键蛋白，提示ecDNA+细胞的DNA复制活动更旺盛，还鉴定出了在所有三种ecDNA+细胞系（U251ecDNA+, 293TecDNA+, COLO320DM）中都富集的686种蛋白质，以及在至少两种ecDNA+细胞系中富集的1537种蛋白质。对这些富集蛋白进行Gene Ontology (GO)分析，发现它们显著富集在与DNA复制和DNA repair（DNA修复）相关的生物学过程。具体来看，包括Mismatch repair (MMR)、Base-excision repair (BER)、Nucleotide excision repair (NER)和DSB repair（DNA双链断裂修复）等关键DNA修复通路都赫然在列。这提供了第一个重要线索：ecDNA的维持和复制，与细胞的DNA损伤反应（DDR）通路密切相关。一边复制一边“惹祸”：ecDNA引发细胞的报警信号既然ecDNA与DNA损伤修复相关，那么ecDNA的存在是否会导致细胞内的DNA损伤水平升高呢？研究人员检测了DNA损伤的标志物——磷酸化H2AX (γH2AX)，这是DSBs附近的组蛋白变体。结果非常明确：在多对ecDNA+/ecDNA-细胞模型中，ecDNA+细胞中的γH2AX水平都显著高于对应的ecDNA-细胞。例如，在U251 ecDNA+细胞中，细胞核中γH2AX焦点（foci）数量超过5个的细胞比例显著高于ecDNA-细胞（P = 0.0002）；在COLO320DM细胞中，这一比例也显著高于COLO320HSR细胞（P = 5.56e-15）。进一步，他们通过FISH-IF技术观察γH2AX焦点与ecDNA的共定位。在ecDNA+细胞中，γH2AX焦点能够与ecDNA（通过MYC或EGFR探针标记）焦点发生共定位，这直接证明了损伤就发生在ecDNA上。为了更全面地了解DSBs在ecDNA上的分布，研究人员使用了END-seq技术，这是一种可以在核苷酸分辨率上检测DSBs的技术。分析COLO320DM细胞的END-seq数据发现，鉴定到的DSB峰（peaks）中有很高比例（约66%）位于环状DNA区域（即ecDNA）。并且，这些DSB在ecDNA上的分布并不是随机的，它们在启动子区域（promoter region）的富集程度显著高于内含子（introns）和外显子（exons）等其他DNA元件，提示ecDNA上的DSBs可能优先发生在脆弱位点（fragile sites）。γH2AX水平升高通常意味着DSBs的发生，并激活DNA损伤反应通路。DDR通路的激活通常由DNA损伤感受器（sensors）启动，并通过激酶（kinases）传递信号，如ATM (ataxia telangiectasia mutated)和ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related protein)。研究人员检测了这些激酶及其下游效应器的磷酸化水平。虽然总的ATM和CHK2（ATM下游激酶）蛋白水平在ecDNA+/ecDNA-细胞间没有显著差异，但磷酸化的ATM (p-ATM)和磷酸化的CHK2 (p-CHK2)水平在ecDNA+细胞中显著升高。这证实了ATM介导的DDR通路在ecDNA+细胞中被激活。相对而言，总的CHK1（ATR下游激酶）和磷酸化的CHK1 (p-CHK1)水平则没有显示出一致性的改变。这些细胞水平的结果，也在临床肿瘤样本数据中得到了印证。通过分析包含14种癌症类型、3362个样本的TCGA数据库（TCGA dataset），研究人员发现ecDNA+肿瘤样本的DDR得分（使用GSVA方法计算，反映DDR相关基因的整体表达水平）显著高于ecDNA-肿瘤样本。在胶质母细胞瘤（GBM）、低级别胶质瘤（LGG）和乳腺癌（BRCA）等特定癌症类型中，ecDNA+样本也普遍具有更高的DDR得分。所有这些数据都强烈指向一个结论：ecDNA的复制和维持过程会在ecDNA本身引发DSBs，并激活以ATM为主导的DNA损伤反应通路。“拓扑异构酶”：ecDNA复制维护中的关键“刹车”和“油门”那么，ecDNA上的DSBs究竟是如何产生的呢？研究人员推测，这可能与细胞内部的一些分子因素有关，特别是那些调控DNA拓扑结构的酶——topoisomerases（拓扑异构酶）。由于ecDNA是环状的，其复制和转录会引入额外的超螺旋（supercoiling）和缠结，这些拓扑约束需要拓扑异构酶来解除。当拓扑异构酶的活性受阻时，会形成共价连接的中间产物——topoisomerase cleavage complexes (TOPCCs)，这些TOPCCs如果不能被及时解除，就会导致DNA断裂。原文中提到的TOP2B在ecDNA+细胞富集蛋白列表中被一致鉴定到，且在ecDNA+细胞中的蛋白水平显著高于ecDNA-细胞，Western blot也证实了这一点。研究人员通过shRNA敲低（knockdown）TOP2B或其家族成员TOP2A，发现敲低TOP2B能够显著降低ecDNA+细胞中的γH2AX信号，比如在PC3+细胞中，细胞核中γH2AX焦点数量超过5个的细胞比例从shNC的60%显著降低到了shTOP2B的20%（P < 0.0001）；在U251 ecDNA+细胞中，这一比例从shNC的60%显著降低到了shTOP2B的10%（P = 5.56e-15）。这表明TOP2B是ecDNA诱导DDR的关键调控因子。而敲低TOP2A的效果则不如TOP2B显著。拓扑异构酶家族还包括TOP1等。TOP1也被发现在ecDNA+细胞的富集蛋白列表中。敲低TOP1同样显著降低了ecDNA+细胞中的γH2AX信号，包括总的γH2AX信号和ecDNA上的γH2AX信号（例如，在PC3+细胞中，细胞核中γH2AX焦点数量超过5个的细胞比例从shNC的60%显著降低到了shTOP1的20%（P < 0.0001））。为了直接证明TOP1在ecDNA上的存在，研究人员在携带ecDNA并表达TetR-EGFP蛋白的PC3细胞（TetO-eGFP PC3 (+)）中进行了in situ proximity ligation assay (PLA)。这种技术可以在细胞内检测两个蛋白质分子是否非常接近。他们用针对TOP1和TetR（TetR结合在ecDNA上）的抗体进行PLA，结果在ecDNA焦点位置观察到了共定位的PLA信号。当加入强力霉素（doxycycline，一种可以解除TetR与DNA结合的药物）后，PLA焦点数量显著减少（P=4.51e-3），证实了TOP1确实定位于ecDNA上。进一步，他们检测了TOP1CCs的水平。结果显示，ecDNA+细胞中的TOP1CCs水平显著高于ecDNA-细胞，并且这些TOP1CCs可以定位于ecDNA上。敲低TOP1后，TOP1CCs在ecDNA上的富集也显著减少。这些发现提示，TOP1和TOP2B都可能是在ecDNA复制或转录过程中产生DSBs的重要来源，它们在ecDNA复制和维护介导的DDR通路中扮演着关键角色。“另辟蹊径”的修复部队：ecDNA维护依赖的特殊路径细胞为了维持基因组的稳定，会动员DSB修复通路来修复DNA断裂。主要的DSB修复通路包括Homologous Recombination (HR)、NHEJ和alternative non-homologous end joining (alt-NHEJ)。有趣的是，alt-NHEJ特有的DNA连接酶LIG3在ecDNA+细胞富集蛋白列表中也被鉴定到。这强烈暗示了ecDNA的维持可能特别依赖于DDR通路，尤其是alt-NHEJ。为了验证这一猜想，研究人员通过shRNA或抑制剂敲低了不同DDR通路的关键组分。他们发现，敲低LIG1（NHEJ和BER通路中关键连接酶）或LIG4（NHEJ通路特有的连接酶）并没有显著影响ecDNA水平（例如，在COLO320DM细胞中，敲低LIG1或LIG4后，分裂中期ecDNA数量与对照组shNC相比没有显著差异）。然而，短暂或稳定敲低LIG3却显著降低了ecDNA水平（例如，在COLO320DM细胞中，稳定敲低LIG3后，分裂中期ecDNA数量显著低于shNC组，P < 0.0001）。通过过表达LIG3可以部分挽救ecDNA的丢失，但过表达失去连接酶活性的LIG3突变体则不能，这表明LIG3的连接酶活性对于维持ecDNA水平至关重要。同时敲低LIG1和LIG3，ecDNA水平下降得更加明显（显著低于单独敲低LIG3，P = 0.00049），提示LIG3在ecDNA维持中可以补偿LIG1的功能，但LIG1不能补偿LIG3。进一步的实验发现，抑制LIG3会增加线性DNA片段的积累（用核酸外切酶Exo V处理细胞DNA后，在siLIG3处理的COLO320DM细胞中，EGFR基因的线性DNA片段条带显著增加），这提示LIG3可能参与了将线性片段重新连接成环状ecDNA的过程。此外，敲低LIG3也导致ecDNA拷贝数和γH2AX水平显著下降（如siLIG3 COLO320DM细胞的MYC拷贝数显著下降，而细胞核中>5个γH2AX焦点的细胞比例显著升高）。PLA实验也证实了LIG3定位于ecDNA上。这些结果一致表明，LIG3在ecDNA的复制和维持中起着重要作用。LIG3是alt-NHEJ通路的关键组分。研究人员继续敲低或抑制了其他与alt-NHEJ相关的关键因子，包括POLQ（DNA聚合酶θ）、CtIP、PLK1、FEN1和XRCC1等。结果发现，抑制POLQ显著降低了ecDNA水平（POLQi处理COLO320DM细胞后，分裂中期ecDNA数量显著减少，P < 0.0001）。敲低CtIP、PLK1、POLQ、FEN1和XRCC1等alt-NHEJ组分也显著降低了ecDNA水平。通过FISH和PLA实验，研究人员进一步证实了这些alt-NHEJ组分都定位于ecDNA上，并且抑制上游的alt-NHEJ因子（如PARP抑制剂Olaparib或PLK1抑制剂Volasertib）会降低下游因子（如LIG3和POLQ）在ecDNA上的定位。此外，研究发现在细胞分裂期（mitosis），ecDNA+细胞比ecDNA-细胞含有更多的γH2AX信号（显著更高，P=4.01e-24），这表明在细胞分裂期，ecDNA仍然存在损伤。抑制alt-NHEJ组分（如POLQ或PLK1）会显著增加有丝分裂期ecDNA+细胞的γH2AX水平（POLQi或PLK1i处理后，COLO320DM有丝分裂期细胞的γH2AX焦点数量显著增加，P < 0.0001），LIG3 siRNA在有丝分裂期也增加了ecDNA上的γH2AX信号。MDC1是另一个与alt-NHEJ功能相关的蛋白，敲低MDC1也显著降低了ecDNA水平。所有这些证据都强烈支持一个结论：ecDNA的维护主要依赖于alt-NHEJ通路。这些在ecDNA复制过程中产生的、甚至持续到有丝分裂期的DSBs，主要通过alt-NHEJ进行修复。修复不好，ecDNA就“散架”？DDR通路对ecDNA环化的重要性那么，DDR通路是如何确保ecDNA的维持的呢？研究人员推测，DDR通路可能对于ecDNA的环化（circularization）至关重要。ecDNA在复制扩增过程中可能会产生线性的中间产物，这些线性片段需要通过DSB修复通路重新连接成环状，才能维持ecDNA的完整性和稳定性。研究人员通过Exo V酶切实验（该酶可以降解线性DNA但不能降解环状DNA）检测了线性ecDNA片段的水平。他们发现，用ATM抑制剂（ATMi）处理ecDNA+细胞后，线性EGFR片段在Exo V处理后的条带显著增加，这表明抑制ATM损害了ecDNA的环化过程。综合来看，研究揭示了ecDNA维持与DDR通路之间的reciprocal interaction（相互作用）：ecDNA的复制和转录活动引发DSBs并激活以ATM为中心的DDR通路；而DDR通路（特别是alt-NHEJ）则通过修复这些DSBs，确保ecDNA能够维持环状结构并稳定存在。对付ecDNA，试试“釜底抽薪”：靶向DDR通路的新希望鉴于拓扑异构酶是DSBs的来源，而DDR通路是ecDNA维持的关键，那么靶向这些通路是否能有效地对付携带ecDNA的肿瘤细胞呢？研究人员首先验证了敲低TOP1或TOP2B会显著减少ecDNA水平（例如，COLO320DM细胞中，敲低TOP1或TOP2B后，分裂中期ecDNA数量显著减少，并伴随染色体HSR信号的增加，P < 0.0001）。接着，他们用ATM抑制剂（ATMi，如KU55933）和CHK2抑制剂（CHKi，如AZD7762）处理ecDNA+细胞。结果非常惊人：大多数ecDNA焦点消失了，并形成了HSRs（染色体上的同质着色区，通常是线性DNA整合到染色体上的表现），ecDNA拷贝数也显著下降（MYC拷贝数显著下降，P = 3.46e-4）。而ATR抑制剂（ATRi）则没有这个效果。更令人振奋的是，ecDNA+细胞对ATM抑制剂、CHK2抑制剂和TOP1抑制剂显示出更高的敏感性。在多个细胞系中进行的药物敏感性实验表明，与相应的ecDNA-细胞相比，ecDNA+细胞对ATMi、CHKi和TOP1抑制剂（CPT）的IC50值（半数抑制浓度）显著降低。例如，COLO320DM细胞对ATMi的敏感性显著高于COLO320HSR（IC50显著降低）；U251 ecDNA+细胞对ATMi和CHKi的敏感性也显著高于U251 ecDNA-细胞；PC3+细胞对ATMi、CHKi和CPT的敏感性显著高于PC3-细胞；HT-29 MTX细胞对ATMi和CHKi的敏感性显著高于HT-29细胞。这为治疗携带ecDNA的肿瘤提供了新的治疗靶点。通过抑制ATM介导的DDR通路或TOP1，可以破坏ecDNA的维持，从而抑制癌细胞的生长和生存。这项发表在Cell杂志上的研究，如同点亮了一盏明灯，揭示了ecDNA在癌细胞中复制和维持的关键分子机制。研究证实了ecDNA的复制会引发DSBs，并激活ATM介导的DNA损伤反应。拓扑异构酶TOP1和TOP2B是产生这些DSBs的关键因素。细胞通过alt-NHEJ通路（包括POLQ和LIG3等核心成员）来修复ecDNA上的DSBs，而这一修复通路对于ecDNA维持其环状结构至关重要。ecDNA维持与DDR通路之间的这种reciprocal interaction，为我们提供了全新的视角。ecDNA+肿瘤细胞高度依赖这种机制来维持其致癌基因的扩增和高表达，这恰恰成为了它们的致命弱点。通过靶向ATM介导的DDR通路，我们可以“釜底抽薪”，破坏ecDNA的维持，从而抑制肿瘤的生长。当然，这项研究也存在一些局限性，例如未能直接纯化ecDNA相关的蛋白质，对拓扑异构酶如何导致DSBs的机制还需要更深入的探索，以及对有丝分裂期以外的DSB修复机制研究尚不充分。但这些局限也指明了未来的研究方向。总而言之，这项工作不仅极大地拓展了我们对ecDNA生物学功能的理解，更指出了ATM介导的DDR通路和alt-NHEJ作为潜在的治疗靶点，为开发治疗ecDNA+肿瘤的新策略带来了希望。未来，针对这些通路进行更深入的研究，有望为癌症患者带来更精准、更有效的治疗方案。让我们拭目以待！参考文献Kang X, Li X, Zhou J, Zhang Y, Qiu L, Tian C, Deng Z, Liang X, Zhang Z, Du S, Hu S, Wang N, Yue Z, Xu Y, Gao Y, Dai J, Wang Z, Yu C, Chen J, Wu Y, Chen L, Yao Y, Yao S, Yang X, Yan L, Wen Q, Depies OM, Chan K, Liang X, Li G, Zi Z, Liu X, Gan H. Extrachromosomal DNA replication and maintenance couple with DNA damage pathway in tumors. Cell. 2025 Apr 24:S0092-8674(25)00414-3. doi: 10.1016/j.cell.2025.04.012. Epub ahead of print. PMID: 40300601.声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Nature Methods | 告别“平面时代”！光学显微镜如何带你看清3D细胞世界的秘密？Nature | 帕金森病新曙光！iPS细胞人体试验结果揭晓，安全有效性初显！Cell | 实时见证“基因之吻”：Oligo-LiveFISH高精度追踪增强子-启动子动态互作Nature Biotechnology | 重磅综述：不止CAR-T！唤醒免疫“特种部队”，工程化先天细胞开启抗癌新纪元Cell | 整合体（Integrator）“失职”如何引爆细胞“双链RNA炸弹”并触发应激风暴？Cell | T细胞的“模糊逻辑”：研究人员借TCR信号为CAR-T细胞打造精准制动系统

基因疗法免疫疗法

2024-07-31

·生物谷

类器官技术的新突破！ Nat. Biotechnol | 患者特异性“迷你结肠”能对肿瘤微环境复杂性进行长期模拟

癌症类器官已成为当前癌症研究中广泛使用的工具，它们克服了传统二维癌细胞系培养的局限性。然而，传统类器官仍存在不足，比如缺乏足够的多细胞多样性、组织层次结构、生物持久性和实验灵活性，这限制了它们在模拟肿瘤微环境（TME）方面的能力，尤其是在结直肠癌（CRC）研究中，离体模型在临床应用中的转化率并不理想。近日，瑞士联邦理工学院的Matthias P. Lutolf研究团队在Nature Biotechnology发表了题为“Patient-derived mini-colons enable long-term modeling of tumor–microenvironment complexity”的研究性论文，开发了一种患者特异性的结直肠癌模型，能够对肿瘤微环境复杂性进行长期模拟，弥补了传统类器官的关键缺陷，有望成为结直肠癌及其微环境研究的有力工具，并为个性化治疗策略的开发提供了新途径。在这项研究中，Lutolf团队改进了他们之前开发的用于培养小鼠上皮肠干细胞的“迷你结肠”装置，利用组织工程和微制造技术，将健康的人类结肠细胞和来自患者活检的CRC细胞接种于该装置，制备了一种具有拓扑生物学复杂性、患者特异性的癌症类器官。图：患者特异性“迷你结肠”生物组件和及微流控系统示意图与传统类器官相比，这种“迷你结肠”不仅能实现细胞动态的实时、高分辨率评估，而且还能模拟长达一个月以上的肿瘤微环境，这使其成为评估长期药物反应的理想模型。例如，研究人员使用该“迷你结肠”对抗癌药物的长期疗效和副作用进行评价，发现SN-38（拓扑异构酶抑制剂伊立替康的活性代谢物）+AZD7762（细胞周期激酶CHEK1抑制剂）的联合疗法能够完全根除CRC细胞，且不会影响周围的健康组织。而化疗药物5-FU虽然能抑制癌细胞增殖，但不能消除肿瘤并会损害健康组织，这与该化合物的已知毒性一致。此外，为了研究肿瘤微环境与结直肠癌的生物学相关性，研究人员将自体原代癌症相关成纤维细胞（CAF）整合到该系统中。研究发现CAF在CRC中通过引发白细胞介素-1β驱动的自分泌促炎程序促进了MMP7介导的侵袭性。随后，通过整合肿瘤浸润淋巴细胞，研究人员创建了一个多细胞类型平台，用于研究TME介导的免疫逃避过程，并证实CAF可以通过诱导CRC细胞中CD274的上调来促进免疫逃逸。总的来说，这种患者特异性的“迷你结肠”克服了传统类器官的许多局限性，能够长期模拟肿瘤微环境的复杂性，为药物筛选、个体化治疗和肿瘤微环境研究提供了一个强大的新工具，展现出广阔的应用前景。此外，研究还发现这种“迷你结肠”的结构特征和培养条件也可适用于其他类型的上皮癌，有望拓展至不同类型肿瘤的研究中。参考文献： Lorenzo-Martín, L.F., Broguiere, N., Langer, J. et al. Patient-derived mini-colons enable long-term modeling of tumor–microenvironment complexity. Nat Biotechnol (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41587-024-02301-4 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

2024-03-26

·奇点网

这回是基因组学为我们指路！

*仅供医学专业人士阅读参考近年来，免疫治疗，特别是免疫检查点阻断（ICB）疗法，在对抗癌症的战斗中取得了重大进展。然而，部分患者响应较差，因此科学家们一直在寻找方法来提高这种疗法的效果，使更多的患者能够从中受益。四川大学华西医院的郭安源与华中科技大学的甘璐等人联手完成的最新研究，为这个挑战提供了解决方案。论文于近日发表在《自然·免疫学》杂志上。他们通过分析与ICB治疗反应相关的基因组数据，开发了一种名为“CM-Drug”的计算方法，用于预测哪些药物能够与ICB疗法结合使用，以增强其抗癌效果。在多种癌症模型中的验证显示，通过CM-Drug方法预测的药物能够显著增强ICB疗法的效果。其中，CM-Drug预测得到的药物Taltirelin表现出很强的协同效应，通过激活促进T细胞的增殖和活化、改善免疫微环境，来增强ICB治疗黑色素瘤小鼠的疗效。论文首页截图在这项研究中，研究团队首先利用基因集富集分析（GSEA）等技术，对10个数据集的397个癌症患者样本进行分析，试图找出与ICB反应相关的免疫通路。他们识别出4个在治疗响应者中富集的“核心”免疫路径，涉及T细胞受体信号、自然杀伤细胞毒性、抗原处理和呈递等，并据此定义4组核心基因集（C1-C4）；以及2个在治疗响应者中富集的“次要”路径，涉及B细胞受体信号、抗菌作用，并据此定义2组次要基因集（M1和M2）。小鼠肿瘤模型验证表明，这6组基因集在对治疗有反应的小鼠中表达上调。研究团队推测，在联合治疗中，能够上调这6组基因集表达水平的药物，可以提高ICB治疗的抗肿瘤效果。确实如此。研究团队利用联合治疗相关的数据集进行分析，结果显示，在化合物BY001+PD-1抑制剂（GSE132004），或者塞来昔布+PD-1抑制剂（GSE160785），或者低剂量瑞戈非尼+PD-1抑制剂（GSE148947）等特定药物的组合下，这6组基因集表达水平显著上调，与观察到的药效协同作用一致。核心基因集和次要基因集的表达与联合治疗疗效的关系也就意味着，要想为ICB治疗找到一个好的协助者，我们只要筛选找出能够上调这6组基因集表达水平的化合物或药物就行。基于这个原理，研究团队开发了名为“CM-Drug”的计算方法，以预测哪些药物能够与ICB疗法结合使用。CM-Drug利用LINCS L1000数据库中不同肿瘤细胞系的基因表达数据，评估不同化合物或药物对这6组免疫相关基因集的影响，选出候选化合物，并对每个候选化合物进行打分（CM-Score）和排序。原理他们在黑色素瘤模型中验证CM-Drug的性能。通过使用LINCS L1000数据库中的人黑色素瘤细胞系的数据以及计算CM-Score，CM-Drug预测得到3种未被发现与免疫治疗具有协同效应的药物，分别为米格列醇、MG-132和Taltirelin。进一步的黑色素瘤小鼠模型实验结果显示，特别是Taltirelin与PD-1抑制剂的组合，显著增强了抗肿瘤效果，且没有引起显著的毒副作用，在Taltirelin与PD-1抑制剂联合治疗的组中观察到最长的小鼠生存时间，中位总生存期为43天（PD-1抑制剂单独治疗组为30.5天）。CM-Drug预测得到的三种药物与PD-1抑制剂联合治疗黑色素瘤小鼠的效果进一步的研究结果表明，Taltirelin作为促甲状腺激素释放激素（TRH）类似物，与PD-1抑制剂联合使用时不会导致甲状腺功能紊乱，并通过双重机制发挥协同作用：一方面通过作用于T细胞上的相应受体（TRH-R2）促进其增殖和活化，直接提高T细胞对肿瘤的杀伤效应；另一方面，Taltirelin通过下丘脑-垂体-甲状腺轴调节激素水平，增加树突状细胞对肿瘤细胞的吞噬能力以及抗原呈递能力，间接激活更多的T细胞，改善免疫微环境。Taltirelin增强PD-1抑制剂效果的机制最后，研究团队在肺癌模型中验证CM-Drug的性能。CM-Drug共预测得到536种候选化合物，在CM-Score排名前20的候选药物中，有10种已被报告在与肺癌免疫疗法联用具有明确的抗肿瘤效果。研究团队又挑选了另外6种进行小鼠实验验证，结果显示，除了霉酚酸（MPA），预测得到的5种候选化合物GSK429286A、CGP60474、喜树碱、渥曼青霉素、AZD-7762都可以增强PD-1抑制剂治疗肺癌小鼠的效果。研究团队表示，CM-Drug不仅可以帮助我们从茫茫化合物中筛查候选者，也可以用于评估ICB与其它化合物的联合疗效，比如某些天然植物提取物。这将大大加快ICB联合治疗的药物筛选，并将极大地促进ICB治疗的临床研究。这项研究开辟了一种新的途径，通过基因组学预测可以增强ICB疗法效果的药物，克服了基于传统免疫治疗靶点进行预测或筛选的局限性，为癌症治疗提供了新的希望。参考文献：[1]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41590-024-01789-x本文作者｜张艾迪

免疫疗法临床研究

100 项与 AZD-7762 相关的药物交易

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外链

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-	-	-	DB12242

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	AstraZeneca PLC	2006-12-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00937664 (ASCO2012)	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	20	Gemcitabine	憲醖窪艱糧築齋窪壓觸(構憲觸鏇齋蓋觸窪鬱廠) = 廠糧艱構遞觸膚鬱範製膚觸廠鏇窪顧襯遞繭簾 (糧鹽窪齋壓窪餘積襯鏇 )	-	2012-05-20
NCT00473616 (ASCO2011)	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	68	AZD7762	顧網願鹽餘鏇艱觸遞醖(夢餘願積遞壓構艱鏇築) = During dose escalation, 1 pt had DLTs of myocardial infarction with Gr 4 ventricular dysfunction during AZD7762 144 mg monotherapy. Three pts had non-cardiac DLTs during Cycle 1: 6 mg (Gr 3 diarrhea/decreased appetite/dehydration); 14 mg (Gr 3 increased alanine aminotransferase); 48 mg (Gr 4 febrile neutropenia). In the expansion phase (AZD7762 96 mg + irino 100 mg/m2), 3/11 evaluable pts had DLTs (Gr 2 left ventricular systolic dysfunction/Gr 4 troponin increase; Gr 3 troponin increase; Gr 3 cardiomyopathy) – all occurred during AZD7762 monotherapy. Overall, the most common AEs were diarrhea, fatigue and nausea. 衊衊壓襯範範築觸顧積 (網夢襯繭齋鹽膚壓膚窪 ) 更多	-	2011-05-20