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项与 靶向 CD19 非病毒 PD1 定点整合 CAR-T 细胞(上海邦耀) 相关的临床试验评价靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞注射液（BRL-201）治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤安全性和有效性的I/II期临床研究
评估不同剂量的BRL-201治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤受试者的耐受性、安全性和有效性
A Phase I/II Clinical Study of the Safety and Efficacy of CD19-targeted Non-viral PD1 Site-specific Integrated CAR-T Cell Injection (BRL-201) in the Treatment of Relapsed or Refractory B Lymphocyte Non-Hodgkin Lymphoma
This is a multi-center, single-arm, open-label clinical study, and the sample size is set to 12-18 subjects.
a Safety and Efficacy Evaluation of PD1-CD19-CART in Patients With Relapse/Refractory B-cell Lymphoma
This is an open label, single-site, dose-escalation study in up to 25 participants with relapse/refractory B-NHL. This study aims to evaluate the safety and efficacy of the treatment with PD1-CD19-CART.
100 项与 靶向 CD19 非病毒 PD1 定点整合 CAR-T 细胞(上海邦耀) 相关的临床结果
100 项与 靶向 CD19 非病毒 PD1 定点整合 CAR-T 细胞(上海邦耀) 相关的转化医学
100 项与 靶向 CD19 非病毒 PD1 定点整合 CAR-T 细胞(上海邦耀) 相关的专利（医药）
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项与 靶向 CD19 非病毒 PD1 定点整合 CAR-T 细胞(上海邦耀) 相关的新闻（医药）过去几个月，CAR-T细胞疗法赛道经历了一些波折，其中，最受关注的当属“致癌风险”。2023年11月28日，FDA发布公告称，在接受靶向BCMA或CD19的自体CAR- T细胞疗法治疗的患者中，已收到包括CAR阳性淋巴瘤在内的T细胞恶性肿瘤的报告。尽管相关产品的总体获益超过其潜在风险，但FDA已经就治疗后发生T细胞恶性肿瘤的风险开展调查。2个月后，FDA正式宣布，要求所有已经获其批准上市的 CAR-T 细胞疗法标注黑框警告，提示接受靶向BCMA或CD19的CAR-T细胞疗法治疗有发生T细胞恶性肿瘤的风险。此举一出，再次将CAR-T赛道推向了风口浪尖，业界也传递出了一些悲观情绪。作为细胞疗法领域的排头兵，CAR-T已经革新了恶性血液肿瘤的治疗，并已在临床中应用多年，且带来了包括Emily在内的“治愈”惊喜。然而，自体CAR-T数十万美元的药价、实体瘤疗效不足等挑战一直制约着赛道的进一步发展，已上市产品的商业化表现也并不亮眼。如今，叠加“致癌风波”，CAR-T赛道真的进入至暗时刻了吗？FDA的“黑框警告”对CAR-T赛道会有怎样的影响？有哪些策略有望攻克CAR-T赛道的关键挑战？中国CAR-T玩家应该怎么做？近日，医药魔方Pro有幸就这些问题采访到了邦耀生物CEO郑彪博士。郑彪博士表示：“尽管全球已有多款产品获批，且在血癌的临床治疗中表现突出，但相比传统小分子、抗体等药物类型，CAR-T依然属于‘新疗法’，因此，与监管的磨合是必然的过程。但需要重视的是，这种磨合的背后反映了CAR-T细胞疗法依然需要技术的进步与创新，以开发更加安全、有效、可及的疗法。虽然充满挑战，但以CAR-T为代表的CGT疗法的未来发展前景还是非常令人期待的，因为它们确实给很多患者带来了‘治愈’的希望，这是其它疗法所无法企及的。”郑彪，邦耀生物首席执行官，本科毕业于浙江大学医学院，之后获上海复旦大学医学院免疫学硕士及伦敦大学免疫学博士学位；曾在美国马里兰大学医学院及杜克大学医学中心任教，随后任职于美国贝勒医学院，为该校病理和免疫系终身教授；进入产业界后，曾在GSK研发中心负责免疫学研究工作，之后担任过美国强生公司全球副总裁, 负责亚太地区免疫领域创新药物研发；郑彪博士学术著作丰厚，其中多篇发表在Nature、Science等世界顶尖杂志上。CAR-T是“新疗法”，与监管磨合是必然过程医药魔方Pro：如何评价FDA给6款CAR-T产品增加“黑框警告”这一事件？郑彪博士：CAR-T细胞疗法被要求增加黑框警告，一方面意味着监管更加严格，对于CAR-T细胞疗法这一兼具创新与高速发展特点的赛道而言，与监管机构的“磨合”是必然需要经历的过程，而更加严格的监管趋势势必会推动这类疗法朝着更高标准的方向发展，这对于真正具备创新技术的企业和患者而言未尝不是一件好事；另一方面，该事情能引发热议，也体现了业内外对于CAR-T这一肿瘤革命性治疗手段的高度关注和期待，在肿瘤发病率逐年增长和有效治疗手段仍缺乏的背景下，即使是黑框警告也不会改变临床需求日益增加这一客观事实。整体而言，我认为，黑框警告并不意味着这一赛道就此受限，CAR-T细胞疗法目前仍面临很多挑战和困境，但是它的发展获益大于潜在风险，市场潜力巨大。医药魔方Pro：能否就CAR-T致癌风险背后的原因做一些分析？郑彪博士：个人认为究其原因，可能与病毒载体的使用会增加继发性癌症的风险相关。前不久（2024年1月24日），FDA生物制品评价与研究中心（CBER）主任Peter Marks和高级官员Nicole Verdun在NEJM发文介绍了接受CAR-T细胞疗法后出现T细胞癌症的病例。他们指出目前获批的全部CAR-T产品所使用的T细胞在制备过程中均通过病毒转导方式转移基因构建体。而利用病毒载体则可能会存在通过基因组整合或其他机制致癌的风险，例如慢病毒载体会将自身基因组插入整合到宿主细胞基因组中，如果其插入位点在与癌症相关的DNA序列附近时，就可能会导致插入致癌。医药魔方Pro：FDA的此举会对CAR-T企业带来哪些影响？邦耀生物是否针对这一事件有应对或策略调整？郑彪博士：就如前面提到的，整体而言CAR-T细胞疗法的获益大于潜在风险，黑框警告并不意味着CGT这一创新赛道会因此受限。如两位FDA的官员认为，当下需要业内不断地积极探索CAR-T细胞疗法多元化发展的方式以研发更加安全且有效的候选产品。比如采用新策略将CAR构建体靶向插入特定位点可能有助于降低因CAR构建体整合入基因组内致癌位点而引发癌症的风险。那么，就产品的技术创新来说，邦耀生物正在研发的非病毒PD1-CAR-T产品BRL-201正好是当前市场趋势所需的产品。BRL-201是基于邦耀生物具有自主知识产权的非病毒定点整合CAR-T平台（Quikin CART®）所开发的产品，该技术平台就是利用CRISPR基因编辑技术实现基因敲除和CAR元件的定点稳定整合，且仅需一步制备，即可同时实现CAR的持续性表达和T细胞内源基因的调控，具有工艺简单、制备时间短、产品均一性和安全性高的特点，所以从技术上有望从底层绕开相关风险，是一款极具创新的产品。Quikin CART®（图片来源：邦耀生物官网）直面CAR-T关键挑战，做技术创新“先行者”医药魔方Pro：据悉，2023年3月，邦耀生物非病毒PD1-CAR-T产品BRL-201的多中心I/II期临床研究正式启动。该产品的设计有哪些考虑？郑彪博士：上述也提到了，BRL-201是基于邦耀生物全新一代非病毒定点整合CAR-T技术（Quikin CART®，曾于2022年8月31日在国际顶级期刊Nature上发表）开发，是一款靶向CD19非病毒PD1-CAR-T细胞产品。当前CAR-T产品仍存在工艺复杂、成本高、病人等待时间长、副作用大等弊端，为克服这些痛点，BRL-201直接用CRISPR/Cas9基因编辑技术对T淋巴细胞中PD-1位点精确编辑，定点插入针对肿瘤细胞的靶向CD19的CAR分子；同时，由于不需要病毒载体，该产品的工艺相对简单，不仅缩短了病人的等待时间，也降低了生产成本。此外，非病毒定点整合可以让每个CAR序列都精确地插入到基因组的特定位点，避免随机插入导致的致瘤风险，进一步提高了CAR-T产品的安全性。在2023年ASH年会上公布的该产品最新临床数据显示，患者客观缓解率（ORR）高达100%（共入组21例患者），完全缓解率（CRR）达到85.7%。在取得显著疗效的同时，BRL-201治疗未在任何患者中引起2级以上的细胞因子释放综合征或神经毒性；截至2023年5月17日，中位无进展生存期（mPFS）达到了20.8个月，患者长期获益显著高于现有同类病毒CAR-T产品。至今，全球首位接受BRL-201治疗的患者已无癌生存超过3年。此项研究证明了BRL-201出色的临床安全性和有效性，可以说是迄今为止全球CAR-T细胞治疗难治复发淋巴瘤中高缓解率和低毒副反应的最好临床结果。医药魔方Pro：除BRL-201外，去年7月，邦耀生物首款通用型CAR-T疗法BRL-301国内IND也成功获批。目前全球通用型CAR-T整体研发进展如何？BRL-301相比同类产品竞争力如何？郑彪博士：通用型CAR-T是业内公认的发展方向。相比自体CAR-T，通用型CAR-T在商业化上的优势十分明显，但面临的挑战也同样不容小觑。首先作为药物，通用型CAR-T的安全性必然是其第一属性。虽然通过基因编辑已经可以有效降低通用型CAR-T的移植物抗宿主病风险，但是在治疗过程中为了避免异体免疫排异所采取的各类免疫抑制方案依然会给患者带来骨髓抑制、感染、副作用高等等风险，给临床护理带来了极大的挑战。这也限制了通用型CAR-T的临床可及性以及适应症的拓展。此外，通用型CAR-T治疗的持久性一直饱受诟病。如何能够在不增加临床风险的情况下，提高通用型CAR-T的有效性和持久性是目前面临的最大挑战。通用型CAR-T的开发一直是邦耀生物最重要的研发管线。但是我们并没有因为开发的难度而盲目跟随或者选择一些“捷径”，而是一直致力于打造一款真正满足未来商业化需求的通用型CAR-T。BRL-301是基于邦耀生物自主研发的通用型细胞平台TyUCell®开发的全新一代靶向CD19的UCAR-T产品。与国内外同类型产品相比，BRL-301潜在的临床优势包括但不限于：1）可及性高：BRL-301通过系统的基因编辑和改造已经实现有效的免疫逃逸，在治疗过程中，无需对患者进行HLA分型筛选，可实现真正的现货可供，且目前已经实现了单次200人以上的生产规模，不仅极大降低了生产成本，还减少了患者的等待时间；2）更高的安全性：BRL-301无需对患者进行额外的清淋或者免疫抑制，仅采用常规甚至更低的清淋方案，就可以实现肿瘤细胞的完全清除，还能够有效避免对患者过度免疫抑制所带来的感染、粒细胞缺乏、淋巴细胞恢复慢等风险；3）更优的疗效：在前期的IIT研究中，BRL-301已表现出显著且持久的肿瘤清除能力，能快速实现疾病的完全缓解。可以说，邦耀生物新一代UCAR-T产品解决了CAR-T治疗行业的痛点和难点，实现了疗效、安全性与临床可及性的全面提升，具有非常显著的产业化优势，且其优异的临床安全性、治疗效果和极低的生产成本能够让更多肿瘤患者充分享受到CAR-T治疗这一高科技带来的红利。未来，邦耀生物也将全力推动UCAR-T在自身免疫性疾病和实体肿瘤治疗中的临床转化与应用，为广大患者带来更优的治疗选择。医药魔方Pro：过去一年，邦耀生物在CAR-T治疗实体瘤研发方面是否有新突破？郑彪博士：目前，虽然传统CAR-T疗法在治疗血液恶性肿瘤上取得了一定进展，但在实体瘤的应用中仍存在CAR-T细胞浸润少、持久性较低、肿瘤免疫抑制微环境对CAR-T功能的削弱等诸多挑战。去年7月，邦耀生物在Molecular Therapy杂志上发表了题为“LIGHT/TNFSF14 promotes CAR-T cell trafficking and cytotoxicity
through reversing immunosuppressive tumor microenvironment”的论文，报道开发了一种分泌血管靶向肽（VTP）和LIGHT的增强型CAR-T细胞（LIGHT CAR-T），不仅可以直接激活HVEM增加CAR-T细胞的抗肿瘤活性，还可以激活表达LTβR的细胞重塑免疫抑制的肿瘤微环境，进一步提高CAR-T在实体肿瘤中的治疗效果。该技术产品基于邦耀生物具有自主知识产权的增强型T细胞平台（HyperTCell®）开发，有望在CAR-T治疗实体瘤的临床研究中取得突破。基于此项研究，邦耀生物已开启了针对前列腺癌的自体/异体通用型PSMA-CAR-T的探索性临床研究，旨在评估PSMA-CAR-T在去势抵抗性前列腺癌患者中安全性及有效性，有望实现CAR-T在实体瘤中的治疗。CGT疗法不可替代，给患者带来“治愈”希望医药魔方Pro：CAR-T赛道迈上新台阶的关键是什么？郑彪博士：CAR-T赛道想要迈上新台阶，还是要克服老生常谈的几大关键挑战：首先是有效性，虽然包括CAR-T在内的细胞和基因疗法（CGT）产品已在临床中取得不错的效果，但有效性仍有进一步提升空间，以惠及实体瘤、自身免疫性疾病等患者；其次是安全性，目前大部分CGT产品使用的还是病毒载体，这会有长期致癌的风险，未来非病毒载体的研究突破非常关键；第三是可及性，行业正在通过优化生产工艺、开发同种异体通用型细胞治疗产品等解决这个难题。此外，与小分子、大分子相比，CGT产品面临的另一个关键挑战是CMC。以邦耀生物为例，虽然公司现在有自己的CMC平台，且做得非常好，但如果将来产品商业化，这个产能规模还是不够的，因此公司可能会考虑与CDMO合作，进行商业化生产。虽然充满挑战，但CGT疗法的未来发展前景还是非常令人期待的，因为它们确实给很多患者带来了“治愈”的希望，这是其它疗法所无法企及的。以CAR-T为例，这类疗法会逐渐从现在的后线治疗发展到前线、一线治疗，最后甚至可以实现门诊治疗，造福更多的患者。医药魔方Pro：与CAR-T细胞疗法赛道的其他公司相比，邦耀生物有哪些差异化的布局？郑彪博士：邦耀生物作为一家全球较早进行基因编辑技术研发和应用的企业之一，一个核心优势就是在CGT领域积累了深厚的技术基础。早在2013年，公司科学家团队就在Nature Biotechnology上发表文章，描述了用CRISPR/Cas9系统在大小鼠上成功编辑基因的研究成果。过去近10年间，邦耀生物科学家不断地改进基因编辑系统（例如邦耀生物联合创始人李大力教授分别于2022年及2023年，接连在Nature
Chemical Biology和Nature
Biotechnology发表论文，开发了一系列精准安全且高效的碱基编辑工具），并将其应用范围拓展到基因治疗、细胞治疗、人源化动物等多个领域。目前，公司依托核心的基因编辑技术已成功搭建了5大具有自主知识产权的关键技术平台，并基于这些技术平台打造了多条产品管线。如前面提到的BRL-201、BRL-301以及BRL-101（首款基因治疗产品，用于治疗输血依赖型β-地中海贫血，在全球范围内已治愈十多例患者，首位接受治疗的患者已摆脱输血依赖成功‘脱贫’近4年，产品即将进入II期关键性临床研究）是我们的核心产品，这些产品进展不仅在行业内处于前列，也极具创新性地解决了行业技术难题，促进了产业的发展。医药魔方Pro：3-5年后，您对CAR-T细胞疗法的发展有怎样的期待？郑彪博士：回顾2023年，依旧是CGT领域全体同仁砥砺前行的一年。除了上述提到的FDA“黑框警告”，最值得一提的是，2023年国内有两款CAR-T产品获批上市，一个是用于治疗多发性骨髓瘤的“福可苏”，另一个是用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病的“源瑞达”；此外，本月初（2024年3月1日），同样用于治疗多发性骨髓瘤的赛恺泽®也获NMPA批准上市，可见CAR-T细胞疗法的发展还是挑战和惊喜并存的。国内产品接二连三获批上市，让整个行业振奋人心，尽管需要解决的痛点很多，还是让我们更有信心迎难而上，打造更多元化的CAR-T产品。3-5年后，从产品研发的角度，就我个人而言，比较期望看到体内基因编辑疗法能有突破，除了能治疗罕见病外，也能够治疗包括肿瘤、传染性疾病等在内的一些常见病，以使更多的患者能从细胞和基因疗法中获益。从公司发展的角度，当前，中国创新药行业进入了调整周期，不少人说是“寒冬”，但我并不这么认为。在我看来，“寒冬”、“春天”都是一个表象而已。万丈高楼平地起，对于创新药行业的发展也一样。创新药是一个需要持续投入、而且周期非常长的行业，当前所经历的阶段也是其在发展过程中所必须经历的。我坚信，只要踏踏实实做源头创新，未来就有可能涌现出越来越多的first-in-class新药及具有国际竞争力的公司。对于邦耀生物，我希望，也有信心看到它在未来几年后迅速成长为CGT领域的国际领先公司之一。 -上下滑动查看参考资料 - [1]https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologous[2]https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/2024-safety-and-availability-communications[3]https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1056/NEJMp2400209[4]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/molecular-therapy-family/molecular-therapy/abstract/S1525-0016(23)00372-6[5]https://mp.weixin.qq.com/s/nQhw-rye0kDo88CwDt93rgCopyright © 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。精彩预告线上直播&线下会议↑ 点击扫码，报名参会 ↑
猎药人专刊是由猎药人俱乐部与E药经理人联合出品，将定期就医药行业高度关注的热点问题发挥媒体优势进行调查与分析，以推动中国创新药行业健康发展。第三期调研主题为“临床试验的功法与魔法”，通过访谈创新药企创始人、CEO、CMO等，解析Biotech在新周期中的差异化竞争力构建，敬请持续关注！免疫细胞疗法已成为肿瘤治疗最有效手段的之一。目前研发热度高，细分类别众多，全球研究进展迅速，未来还有广阔的探索空间，以满足更多临床需求。随着技术发展和政策完善，全球免疫细胞疗法进入蓬勃发展阶段，交易事件频发、研发热度不减。在免疫细胞疗法赛道上，中国企业布局丰富，自 2016 年后中国已成为免疫细胞临床试验主要开展地区，有望赶超国外先进水平，未来可期。细胞疗法虽然取得了巨大的成功，但还面临着诸多挑战。“我们有肥沃的土壤适合做临床研究，但是中国临床研究实际上推动的时间比较短，在真正的国际化之前，跟全球临床研究虽然差距在缩小甚至在某些领域已经领先，但是还是相对落后。我们目前的临床研究并没有太多的创新点，中国自己发起的全球临床研究相对较少。”邦耀生物临床副总裁王小晨表示，不仅仅是细胞治疗领域，整个行业的创新药研发仍有许多待提高的环节。Q=E药经理人 猎药人俱乐部A=邦耀生物临床副总裁王小晨Q：你为何会选择从事临床开发相关的工作？选择加入邦耀生物的原因是什么？A：博士毕业之后，我进入了医药行业。最早是在一家生物公司，做疫苗和单抗相关的临床前研发的工作，主导了中国第一个HPV疫苗进入临床。后面我离开了临床前的岗位，进入到诺华、赛诺菲等MNC公司，负责药品上市后的医学工作。之后进入临床开发领域，在君实、药明巨诺等公司负责实体瘤和血液瘤及自身免疫性疾病的临床开发工作。过去的经历对我目前在邦耀生物的临床开发工作有非常大的帮助，比如、对临床前研究的了解以及上市后与研究者之间的互动、与CDE的沟通和政策解读、跨部门沟通等，都给我很多借鉴和灵感。加入邦耀生物有非常多的机缘巧合，首先此前我在细胞治疗领域从业了一段时间，对于这个领域有非常浓厚的兴趣，因为细胞和基因治疗代表了药物开发的新方向，提供了人类战胜疾病的新兴武器。就邦耀生物来说，依托于国内重量级的科研院所，研发实力非常强大，细胞和基因治疗在国际上已经处于领先的地位。加入邦耀生物，让我有机会和众多科学家一起工作，更快的把产品转化到临床，给患者带来更多获益。Q：目前邦耀生物已经有三个项目产品取得国内IND，进入到注册临床阶段，像BRL-101和BRL-201前段时间也都取得了不错的临床进展，在这些临床试验中，邦耀生物与细胞治疗领取其他的产品相比，在方案设计上有哪些异同？这其中的考量是什么？A：实际上邦耀生物的项目远远不止三个，有多条产品管线齐驱并驾。目前有三个项目在临床上进度比较靠前。大家都知道我们在基因治疗、自体CAR-T和通用CAR-T领域已经进入到IND临床阶段，另外邦耀也与一些大的三甲医院建立了深层合作，通过研究者发起的临床研究初步的验证了目标产品的有效性和安全性，在不久的将来，这些产品也会进入到IND的注册临床阶段。就已经进入临床阶段的管线来说，其中针对输血依赖型β-地中海贫血的基因治疗产品BRL-101已阶段性完成了一期探索性注册临床研究，这是全球首次通过CRISPR基因编辑技术治疗β0/β0型重度地贫的成功案例，至今首个接受BRL-101基因治疗的患儿摆脱输血依赖已近4年，我们正在积极地准备注册临床二期的一些方案；而我们基于非病毒定点整合CAR-T平台开发的世界首个在不使用病毒载体的情况下实现基因组定点整合的自体CAR-T细胞产品BRL-201也通过探索性临床研究，证明了该产品具有出色的临床有效性和安全性。21例患者接受BRL-201治疗后，患者客观缓解率(ORR)高达100%，完全缓解率 (CR) 达到85.7%。相关研究成果已在国际顶级期刊Nature上发表；此外，我们靶向CD19基因修饰的通用型细胞产品BRL-301在2023年已经获得IND批件，也进入到临床一期阶段，值得一提的是，邦耀生物的新一代UCAR-T产品解决了CAR-T治疗行业的痛点和难点，具有非常显著的产业化优势，未来我们也将全力推动该UCAR-T在自身免疫性疾病和实体肿瘤治疗中的临床转化与应用，造福广大患者。Q：邦耀生物的管线还没有走到商业化的阶段，目前行业内有一个现象，大家在临床试验的早期就要考虑商业化的问题，内卷很严重，在商业化方面，邦耀是怎么考虑的？对于细胞治疗产品的商业化内卷你怎么看待？A：细胞与基因治疗领域也出现了内卷，因为前几年大量资金的涌入，大家在同靶点、同领域的竞争导致了严重的同质化问题。比如CD19，我们此前调研的时候，发现大概有几十家家公司在做这个靶点，进展比较靠前的就有十几家。如果想要破除内卷的话，可能要从以下角度去考虑：推进创新，鼓励团队和企业在细胞治疗领域方面开展新的一些研究，比如新适应症、新技术，避免产品产生同质化的问题；通过资源共享、合作，比如共建实验室、开展国际合作；加强与监管机构的沟通机制，让企业临床研究端的结果及时反馈到监管端，并迅速的做出一些反应。这也是作为企业来说非常乐意看到的。Q：作为公司的临床开发负责人，需要承担的职责有哪些？与各个部门的衔接与配合是如何体现的？A：作为临床开发的负责人，我的团队中有医学团队、运营团队、药物警戒团队还有数据团队，目前我们除了推进现有的临床项目之外，也会对其他在研发早期阶段的管线提供一些在治疗领域的专业意见。当研发达到一定时机，我们会通过一些研究获取产品的安全性有效性的证据，并迅速与监管部门开展临床研究申报的沟通。因此整个阶段实际上是紧锣密鼓的，需要充分整合好时间，利用好研发、CMC、临床前和临床的数据，以抢占先机。从临床角度来说，与临床中心的更紧密的合作是尽快的把新项目落地的一个重要因素。Q：近两年，出现了创新药企的首席医学官或者临床运营负责人被“疯抢”的现象，您认为这种现象会持续下去吗？这一类的岗位应该具备哪些核心能力？A：我觉得这个是肯定的，因为首席医学官和临床开发负责人在整个临床开发阶段都具有很强的前瞻性和掌控力，另外深耕该领域多年，这方面人才是非常稀缺的，可以说是金字塔的顶端。行业在快速发展，因此对于人才白热化的抢夺也是很好理解的。在药企尤其是创新药企里面，临床开发负责人的核心能力无非是几个方面：一方面是对产品所在领域学术有很强的见解和掌控力，以及对药物研发各个板块和职能有很深的了解，这样才能带领和推动临床开发。这个人需要很开放的学习能力，能从既往不同领域中快速的吸取经验。此外，这个人也需要很强的内外部沟通能力，尤其在细胞治疗领域，需要很强的跨部门以及和监管部门沟通能力。Q：很多药企的首席医学官都有医生的从业经历，结合过往的工作经历，你认为在角色转变的过程中应该有什么样的转变？A：从医生到企业的行业转变中，角色的变化是非常不同的。以前做医生的时候，需要面对患者去沟通疾病治疗方案。但是进入药企以后，面对的是医生、研究者、监管部门和公司内部的同事。我建议在工作中，把对方都当作“客户”对待，多站在对方角度思考问题，加强我们的服务意识。另外在这个转型的过程中，也需要转变工作思维，强化面对冲突和解决冲突的能力。此外，在做医生的时候可能对临床知识比较了解，但是对于药物研发、临床前和临床阶段的了解是不够充分的，这也需要进一步的学习和加强。在行业日新月异的发展中，对临床知识比较了解尤其对于像基因和细胞治疗这种新兴的治疗手段，需要保持一颗好奇心，不断的去学习新的知识，这点很重要。Q：在Biotech、Bigpharma和MNC这些不同类型的企业之间，对于临床开发负责人核心能力的要求有什么不同？A：海外的企业跟国内的企业不太相同，实际上大家对于核心能力的要求是一致的，主要的问题是文化的差异。在不同的文化环境中，大家对于临床试验广义上的推进和思路会有一些不同。在中国来说，由于要面对投资人，目前很多药企，尤其是创新企业对临床推进是比较急迫的，这在某种程度上会影响临床研究的质量和科学性。另外各国的政策和法规也有所不同。但是以我自己的观察来看，近些年，CDE和FDA对于药物研发的监管要求的差距逐渐在缩小。另外就整个临床人才储备来说，国外药企非常重视这一块，会有比较完善的人才队伍培养体系。而国内尤其是创新药企，发展速度比较快，这就在很大程度上要求临床负责人在进入一家企业之前，需要有相当强的知识储备和工作经验，因此，短期内用人成本相对较高。Q：近两年，中国创新药企在临床实验方案设计等很多综合能力上经历了从模仿到跟进再到差异化创新的成长过程，如果把目光放到整个中国创新药产业上去做一个评价，你觉得中国临床实验的综合能力上面有哪些是值得可圈可点的？还有哪些部分在未来一段时间内待提高？A：实际上中国的土壤来是非常适合临床研究的。因为在中国人口基数非常大，这就意味着我们有很多的患者，比如像肿瘤患者、自身免疫性疾病患者等，相对于国外患者的基数有很大的优势。另外中国的医生也非常勤奋。除了临床工作以外他们也有很强的学术需求通过临床研究提升自己。基于邦耀生物在CGT领域处于领先地位，因此很多研究者主动联系要求合作或参加邦耀的临床研究。总而言之，我们有肥沃的土壤，非常适合做临床研究。在疫情前有很多的资金涌入医药板块，还有很多的科研机构、CRO加入临床研究中提供了帮助，人才也不断积聚到这个行业中。通过几十年的积累，中国的医药行业在不断的蓬勃发展。但是中国临床研究实际上推动的时间比较短，在真正的国际化之前，跟全球临床研究虽然差距在缩小甚至在某些领域已经领先，但是还是相对落后。我们目前的临床研究并没有太多的创新点，中国自己发起的全球临床研究也相对较少。我个人的建议是加强与国际间的交流与合作，加强企业对临床研究的投入。我们也要加强临床研究质量体系的建设，使得临床数据的科学性和可信度与国际接轨。除此之外，在监管方面，也建议充分学习和接纳先进的管理经验，鼓励企业更多的创新，并提供给企业更多的胜出机会。王小晨 邦耀生物临床副总裁毕业于安徽医科大学临床医学专业，在上海医药工业研究院取得肿瘤药理学博士学位。拥有18年的医院和医药企业工作经历，先后在赛诺菲、诺华、君实、药明巨诺等公司担任上市前、上市后和临床前等医学相关岗位，在实体瘤、血液肿瘤、自身免疫疾病、神经系统疾病、罕见遗传疾病等领域拥有丰富的国际临床研究开发经验，并多次参与CDE在相关行业指导原则的制定和解读，在细胞治疗、生物大分子药物，肿瘤疫苗等的早期研发和注册临床研究方面积累了丰富的经验。加入邦耀生物前，王小晨博士担任药明巨诺血液肿瘤和自身免疫疾病细胞治疗临床开发高级总监和项目负责人。关于猎药人俱乐部猎药人俱乐部作为医药行业多元化的媒体分享平台，我们怀着“做医药人的灵感迸发地”的初衷，秉承“创新、交流、共享”的理念，营造轻松、愉悦、自由、开放的艺术文化氛围，组织策划碰撞灵感、激发创新的话题活动，汇聚志趣相投的新药研发创业者、投资者、研发人员及医药行业精英，分享经验，共享资源。猎取医药洞见，捕获多元灵感 ，让医药人的真知灼见有地可栖。
▎药明康德内容团队报道11月21日，邦耀生物宣布，用于治疗输血依赖型β-地中海贫血的基因疗法产品“BRL-101自体造血干祖细胞注射液”（管线代号：BRL-101），以及治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的“靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞注射液”（管线代号：BRL-201）的两项研究成功入选第65届美国血液学会（ASH）年会，并将以壁报展示形式公布最新数据。其中，输血依赖型β-地中海贫血患者接受BRL-101治疗后100%获得脱离输血依赖，复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者接受BRL-201治疗后的客观缓解率（ORR）高达100%。一、基于CRISPR-Cas9基因编辑技术治疗输血依赖性β-地中海贫血的BRL-101研究有效性和安全性地贫是一种遗传性溶血性疾病，在世界范围内普遍流行，是最大的单基因突变遗传病。地贫患者主要由于HBB基因的片段缺失或者突变，导致功能性β-珠蛋白严重缺乏，引起严重的贫血及相关合并症。而遗传性持续表达的胎儿血红蛋白（HbF）可以缓解贫血的症状。邦耀生物首席执行官（CEO）郑彪博士曾在接受药明康德内容团队专访时表示：“BRL-101是基于我们的造血干细胞平台（ModiHSC®）开发的一款基因治疗产品，拟用于治疗输血依赖型β-地中海贫血。该疗法的原理主要是利用基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，然后将修饰后的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而达到治疗血液系统疾病的目的。由于使用非病毒载体，BRL-101具有靶向性好、安全性高、作用范围广、治疗效果好、可及性高等优势。在前期的研究者发起的临床试验（IIT）中，该产品已展示出良好的安全性和有效性，有潜力为儿科病人和成年病人提供新的治疗选择，相关研究成果已在Nature Medicine上发表。”▲药明康德内容团队专访郑彪博士此次会议公布的是BRL-101在研究者发起的临床试验（IIT）和IND临床1期中的研究结果，这是一项在中国开展的旨在评价“经γ珠蛋白重激活的自体造血干细胞移植治疗重型β-地中海贫血（地贫）安全性及有效性”的研究。研究将通过CRISPR/Cas9介导的BCL11A红细胞增强子的突变导致BCL11A表达的减少可以诱导胎儿γ-血红蛋白的表达，这是治疗输血依赖性β-地中海贫血（TDT）的一个可行的治疗策略。研究共入组10例年龄在6~26岁的患者，临床治疗结果显示，所有患者接受经基因编辑的HSC移植治疗后，总体Hb和HbF水平显著上升，并且在整个治疗过程中，绝大多数不良事件与造血干细胞动员/单采、白消安清髓预处理和自体造血干细胞移植已知的不良事件一致。所有不良事件经医疗干预后均能恢复，绝大多数不良事件转归为恢复/解决。未发生移植物抗宿主病（GvHD）和因不良事件导致受试者退出研究及死亡等情况。另外，经CRISPR/Cas9编辑的自体造血干祖细胞（HSPCs）移植并分化成多个保留基因编辑细胞系。截止2023年7月20日，10例患者给药后随访时间24.6个月，10例（100%）获得脱离输血依赖，TI持续时间最长者已达到37.2个月。根据邦耀生物新闻稿，这项研究表明，BRL-101基因疗法更为高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范围广、治疗效果显著等优势，可以做到一次治疗终身治愈，有望成为更惠及大众的疗法。二、BRL-201的1期研究长期随访结果，一种基于CRISPR基因编辑技术的非病毒PD-1位点特异性整合抗CD19 CAR-T细胞治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤是一种原发于淋巴组织的血液系统恶性肿瘤，占所有淋巴瘤80%~90%，虽然患者在初次治疗后疾病得到缓解，但之后往往出现复发。尽管已有CAR-T产品获批用于复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的临床治疗，可是总体疗效依然有待提高，且治疗过程中出现的大量细胞因子释放等造成的毒副作用也有待降低。郑彪博士曾在接受药明康德内容团队专访时表示：“BRL-201是一款靶向CD19非病毒PD1-CAR-T细胞产品。当前CAR-T产品仍存在工艺复杂、成本高、病人等待时间长、副作用大的弊端，我们的BRL-201产品就是为了解决这些痛点。PD-L1/PD-1信号通路是抑制T细胞功能的重要免疫检查点，研究显示敲除PD-1可有效增强CAR-T细胞的功能。BRL-201直接用CRISPR/Cas9基因编辑技术对T淋巴细胞中PD-1位点精确编辑，定点插入针对肿瘤细胞的靶向CD19的CAR分子，因此效果比一般CAR-T更好。同时，由于不需要病毒载体，该产品的工艺相对简单，不仅缩短了病人的等待时间，也降低了生产成本。而且非病毒定点整合可以让每个CAR序列都精确地插入到基因组的特定位点，避免随机插入导致的致瘤风险，进一步提高了CAR-T产品的安全性。”本次会议公布的是BRL-201在IIT研究中的最新临床数据，该项研究使用CRISPR/Cas9技术通过非病毒介导的基因特异性整合，制备新型的PD1-CAR-T细胞产品，突破了传统CAR-T细胞制备中使用病毒和随机整合的限制，也解除了肿瘤对CAR-T细胞的免疫抑制。研究结果表明，共入组21例复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者，患者客观缓解率（ORR）高达100%，完全缓解率（CR）达到85.7%。同时，未在任何患者中引起2级以上的细胞因子释放综合征或神经毒性；截止2023年5月17日，中位无进展生存期（mPFS）达到了20.8个月！至今，全球首位接受邦耀生物BRL-201治疗的患者已无癌生存超过3年。根据邦耀生物新闻稿，此项研究证明了BRL-201产品出色的临床安全性和有效性。此外，该产品研究成果曾于2022年8月31日在国际知名学术期刊Nature上发表。参考资料：[1]ASH 2023 | 邦耀生物两项研究成果即将亮相第65届美国血液学会年会，公布最新临床进展. Retrieved Nov 21，2023. From https://mp.weixin.qq.com/s/MOEGXqJZ1PyztUr19P74tQ本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
100 项与 靶向 CD19 非病毒 PD1 定点整合 CAR-T 细胞(上海邦耀) 相关的药物交易
