Non-viral PD1 specific integrated anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells (BRL Medicine)

罗氏“病急乱投医”？ 11月26日，罗氏公司以每股9美元现金总价值股本10亿美元收购细胞疗法公司Poseida Therapeutics，Poseida股东还将以每股总计4美元的现金获得一份不可交易的或有价值权，交易总价值高达约15亿美元。 11月25日Poseida的收盘价仅2.86美元美股，这次并购交易不算CVR，溢价高达249.65%，创下了2024年全球生物医药并购案的溢价之最。 （图源：机车宝贝） 透过这个交易，投资者们或许可以更加笃定的往通用型CAR-T领域进行投资标的的挖掘，大概率能抓住继ADC、双抗之后的BD风口，我们不妨先剖析一下这笔重磅交易。 01 罗氏为啥高溢价收购？ 罗氏在肿瘤领域着实缺少一些新型分子的爆点，尤其是在细胞治疗领域，公司比较缺产品管线，收购Poseida算是对通用型CAR-T的一步落子。 罗氏是全球肿瘤领域的传统豪强，但从2024H1公司实体瘤板块只有2%增长和血液瘤板块录得10%增长来看，公司正处于产品更新换代的变革期。 罗氏“老三驾马车”贝伐珠单抗、利妥昔单抗和曲妥珠单抗都已迈过专利期，不断面临生物类似药的份额蚕食；“新三驾马车”帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、阿替利珠单抗也正在面临各自的问题，如恩美曲妥珠单抗被新一代的ADC挤压、阿替利珠单抗面临双抗分子的冲击等。 从新的管道开发选择上，罗氏基本上也是“四面出击”，双抗大家都知道公司在MNC中处于第一梯队，诞生了Hemlibra（血友病）、Vabysmo（眼科）这样的重磅炸弹；ADC层面，公司在HER2靶点上占到了先机开发出恩美曲妥珠单抗，随后又推出了血液瘤领域Polivy（CD79b ADC ），并引进了宜联生物的c-Met ADC；抛开小分子创新药和复方制剂创新领域不看，最热的新兴分子领域，罗氏似乎只剩下CAR-T没有布局了。 （罗氏2024年二季度PPT） 相比吉利德、强生、诺华等手中有CAR-T产品线和生产线的MNC，罗氏不具备优势，所以必须收购一个有迭代管线（通用型CAR-T）、技术平台型（可持续产生新型管线）和具备生产能力&设施的CAR-T Biotech，显然Poseida均具备上述所有条件。 当然，罗氏高溢价收购Poseida也不是“病急乱投医”，在2022年双方达成一项合作，罗氏将拥有Poseida多款血液学肿瘤的同种异体CAR-T项目选择权，交易总额高达60亿美元，Poseida已经拿到了1.1亿美元的预付款和8000万里程碑付款，当时首发管线P-BCMA-ALLO1仍处于临床一期、双靶点CAR-T疗法P-CD19CD20-ALLO1刚刚进入临床。而后续的收购也是P-BCMA-ALLO1读出一期数据之后，罗氏才出手的，也算“知根知底”。 为何通用型CAR-T疗法逐渐火热？除了能够解决自体CAR-T疗法的成本售价、安全性问题之外，新一代优化后的通用型疗法在血液瘤、实体瘤、自免等领域拥有更大的施展空间，显然整体的天花板在不断往上提。 不过，通用型CAR-T目前还有很多问题需要解决。 02 Poseida Therapeutics的平台价值 不得不说，Poseida的确是一家有特点的通用型CAR-T公司，其技术路线迥异于其他同种异体CAR-T，同时兼具平台价值。 Poseida构建了一个差异化的CAR-T技术平台，由不同的工具方法组成，关键词包括：干细胞记忆型T细胞（TSCM）、非病毒基因插入系统、Cas-CLOVER基因编辑系统等。 首先从T细胞的选择上，当前CAR-T产品的T细胞主要来自外周血单个核细胞 (PBMC)。而Poseida选择了T细胞的一个特殊亚群干细胞记忆型T细胞（TSCM）。TSCM是记忆性T细胞的祖细胞，具有超强的自我更新能力，可分化产生多种记忆性细胞亚群，重建各类记忆性和效应T细胞，其中一类TSCM亚型半衰期高达9年。同时，有研究表明：体外培养TSCM回输体内，可以持续高效的发挥T细胞的抗肿瘤作用，并在体内保持正常的细胞活性长达12年。 其次，对于基因改造解决通用CAR-T带来的宿主反应和疗效持续时间问题，Poseida采用了自身特有的Cas-CLOVER基因编辑系统和非病毒基因插入系统工具PiggyBac DNA修饰系统。 目前全球通用CAR-T主流在研企业大多数使用基因编辑中的CRISPR技术进行异体T细胞的改造。Poseida采用的Cas-CLOVER基因编辑系统，结合了第一代CRISPR的优势（易于设计、低成本、多功能）和同型二聚体核酸酶系统（如TALEN）的特异性，这是一种易于操作、高精确度的基因编辑技术（据公司介绍精确度比CRISPR-Cas9高25倍），不仅可编辑静息的T细胞，而且在临床前研究中几乎没有脱靶毒性。 在导入基因（转导CAR）层面，Poseida拥有专有的PiggyBac DNA修饰系统，区别于现有CAR-T产品采用病毒载体的路线，其运载能力更强（多基因，包括触发基因、安全开关和诱饵受体等）、有效降低病毒载体带来的致癌风险、生产更为方便（较病毒方法时间短、制造成本低）。 另外值得一提的是Poseida制造平台，不仅能够一次生产中生产多达数百剂的产品，而且其产品中TSCM纯度非常高，并且Poseida指出该制造平台适用于公司所有产品。 Poseida在被收购之前曾与罗氏、安斯泰来达成了合作，首发管线的临床数据能否体现其技术平台差异化的正向特征？ 公司首发管线是一款BCMA靶向的现货型疗法P-BCMA-ALLO1，最新公布的数据为治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤患者的一期临床（其中第一阶段临床入组患者须经过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38单抗治疗或三重耐药），临床数据显示：在23例患者中，治疗组达到高达91%的总体反应率（ORR）；而在未接受B细胞成熟抗原（BCMA）治疗的患者中，ORR升至100%；但在接受过至少一次BCMA靶向治疗的患者中，ORR也高达86%。 值得注意的是，该产品的安全性表现出色，临床中常见的副作用有细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞神经毒性综合征（ICANS），而且大多数患者的副作用为1级或2级。此外，大多数患者在治疗后的30天内，其血细胞计数能够迅速恢复到正常水平。 从初步数据来看，P-BCMA-ALLO1尽管在BCMA处治和经治患者中展现了良好疗效，但在23人的亚组中随访时间仅3.5个月（需要更长时间的随访证明该疗法的持续性，有市场观点认为其持久性高度依赖环磷酰胺的预处理剂量水平）。不过，P-BCMA-ALLO1安全性在对比自体BCMA CAR-T和已商业化的BCMA双抗均更出色，同时其治疗较自体CAR-T更为便捷（患者从入组到临床反应大约3.5周）。 另外，Poseida还将自身通用型CAR-T疗法技术拓展到实体瘤、自免疾病领域，采用双靶向双特异性的CAR-T设计，这也许也是罗氏溢价收购的原因之一，通过收购获取技术平台覆盖之前未曾接触的新兴领域。 03 国内CAR-T创新药企新势力 在通用CAR-或者非病毒基因转导技术领域，不得不提的可能是最近刚刚完成2亿元B+轮融资（石药基金领投，贝达基金跟投）。 邦耀生物基于自有的非病毒定点整合CAR-T平台（Quikin CART），开发出了靶向CD19的非病毒PD1-CAR-T产品BRL-201，也是全球潜在FIC产品。在一项治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的ITT中，21例接受BRL-201的ORR高达100%、CR达到85.7%，未出现2级以上的CRS和ICANS。 2024年10月，邦耀生物在《Cell》发布了全球首个利用CRISPR-Cas9基因编辑技术改造异体通用型CAR-T治疗自免疾病的临床结果，临床数据显示其帮助2名系统性硬化症、1名免疫介导的坏死性肌病患者达到长期缓解。 从产品管线和技术平台种类可以看出，邦耀生物在非病毒定点整合CAR-T、通用CAR-T等领域拥有丰富的技术储备，这可能也是石药集团、贝达药业这些老牌药企旗下产业基金愿意投资公司的原因。 （图源：邦耀生物官网） 提起石药集团，这家老牌药企在细胞治疗领域显然有一些想法。今年以来，石药的一款靶向BCMA的CAR-T产品SYS6020先后在国内拿到了多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮和重症肌无力的临床批件。 SYS6020具备一定的差异化技术特点，这是一款基于mRNA-LNP的CAR-T疗法（非病毒载体路线），其有别于一般自体CAR-T疗法，采用纳米载体（LNP）将编码CAR的mRNA导入T细胞，在体内直接生成CAR-T细胞。临床前数据显示，该产品可显著杀伤BCMA抗原阳性的骨髓瘤细胞并具有良好的安全性；同时，利用LNP转染T细胞，可以降低使用慢病毒载体带来的高昂成本和潜在副作用（更详细机制等待公司进一步披露）。 当然，不得不提的还有已经上市的CAR-T Biotech科济药业。其最新公布的THANK-uCAR®技术平台以及其管线CT0590的IIT数据，也让投资者看到了通用CAR-T疗法解决排异反应和疗效持续性问题的曙光。 结语：通用CAR-T疗法的并购，或许短期内不会出现井喷，因为需要更多、更长随访时间的临床数据来观察新兴Biotech技术迭代带来的问题解决。投资者需要密切关注的，或许是跟踪一些与MNC达成BD合作的Biotech，通过跟踪早期临床数据，来挖掘潜在的M&A机会。 本文转载自瞪羚社/Kris. 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。