Non-viral PD1 specific integrated anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells (BRL Medicine)

据“邦耀实验室”官微消息，其 自主研发的国研新一代靶向CD19非病毒定点整合PD1-CAR-T产品（BRL-201），在首例恶性淋巴瘤患者的治疗中实现重大突破——该患者无癌生存已超5年。 最新血液学与CT检查结果显示，患者各项检测指标均无明显异常，仍处于治疗后的完全缓解（CR）状态。 相较于传统CAR-T， BRL-201作为全球首个成功应用于肿瘤临床治疗的非病毒定点整合CAR-T细胞药物 ，实现了多重技术突破：不仅打破了传统CAR-T制备中依赖病毒载体与随机整合的局限，还能有效解除肿瘤对CAR-T细胞的免疫抑制。同时，非病毒定点整合技术更赋予其显著优势——成本更低、制备更快（最短仅需3天），大幅提升了治疗的患者可及性与及时性。 目前，基于该核心技术、分别针对复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/RB-NHL）、中度或重度难治性系统性红斑狼疮（SLE）的两项研究，已获批中国IND（临床试验审批），正式进入注册临床试验阶段。这一国研创新成果不仅彰显了中国在细胞治疗领域的硬核实力，更为全球难治性疾病患者带来了长期生存与高质量治疗的新曙光！ 国研BRL-201刷新CAR-T临床高度：100%缓解率+近九成完全缓解，12个月生存率76.2%，点亮淋巴瘤患者长生存曙光 除了开篇提到的振奋案例，BRL-201的临床优势早有实证：其针对复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/rB-NHL）的I期临床试验（NCT04213469）初期数据，已于2022年发表于顶级期刊《Nature》，展现出全球CAR-T治疗难治肿瘤中迄今最佳的高缓解率与低毒副反应特性。该阶段共入组8例未接受过CAR-T治疗的患者，接受BRL-201治疗。 结果显示：中位观察12个月时， 完全缓解（CR）率达85.7% （7/8）， 5例获持久缓解，1例获部分缓解（PR），最佳客观缓解率（ORR）达100% ；且未发生严重不良事件，充分印证其安全性与有效性。下图展示了三例代表性患者治疗前后的PET-CT扫描，红色箭头表示肿瘤病变（详见下图）。 ▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2023年，《癌症免疫治疗杂志》进一步更新了该试验的扩展数据：研究共入组25例r/rB-NHL患者，其中21例接受BRL-201治疗，患者中位年龄56岁（34~70岁），既往中位治疗线数4线，81.3%为中高危患者，中位随访时间为29.0个月。 结果显示：21例患者的客观缓解率（ORR）达100%，完全缓解（CR）率达85.7%（详见下图）。 ▲图源“BMJ”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 此外， 中位缓解持续时间（DOR）为15.1个月 （95%CI：5.9，NA）（详见下图a）， 中位无进展生存期（PFS）为20.8个月 （95%CI：8.2，NA）（详见下图b）， 中位总生存期（OS）未达到，12个月OS率为76.2% （95%CI：60%，96.8%）（详见下图c），且安全性可控。 ▲图源“BMJ”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上，作为中国开展的首个新型非病毒基因组特异性靶向CAR-T疗法临床试验，BRL-201在r/rB-NHL患者中持续展现出持久缓解效果与良好安全性！ 23.2个月 vs 5个月！CEA CAR-T让化疗耐药胰腺癌肝转移患者，生存期翻5倍 肝脏是胃肠道及肝胆管癌血源性播散的最常见部位，许多患者初次诊断时即已发生肝转移（LM）。尽管近年LM治疗取得进展，但其仍是这类患者死亡的主要原因，也是实体瘤患者死亡的常见诱因。 近年来，细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中成果瞩目，其中嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞可高度特异性识别并杀伤肿瘤细胞；而癌胚抗原（CEA）因表达水平高且血清可检测，成为CAR-T治疗腺癌肝转移的理想靶点。近期，《癌症免疫治疗杂志》便报道了一则应用靶向CEA的CAR-T治疗胰腺腺癌肝转移的振奋案例（NCT02850536）。 该患者是一位50多岁男性，确诊持续性低分化胰腺腺癌伴肝转移，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0分，曾接受一线标准全身化疗（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂，即FOLFIRINOX方案），但均耐药，遂入组接受第二代抗CEACAR-T疗法+低剂量IL-2联合治疗。 结果显示：CAR-T输注6周后，正电子发射断层扫描（PET-CT）显示 肝脏内原氟脱氧葡萄糖（FDG）阳性病灶完全无代谢活性，该完全代谢反应持续13个月 ；静脉增强CT显示 目标病灶稳定或略缩小，无新增转移灶 。治疗3.7个月时，PET扫描显示 肝脏仍无代谢活动 ，但胰头原发灶代谢活性升高，患者随即接受胰腺肿块放疗（以5-FU为放射增敏剂），后续扫描显示 原发肿瘤灶亦达完全代谢缓解 。 ▲图源“JITC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 在肿瘤标志物层面，以治疗中最低点为基准， 患者CEA下降81%、CA19–9下降68%，且两类标志物均在治疗后2-3个月内恢复正常 （详见下图）。病理分析显示， 肝肿瘤活检标本出现大面积透明纤维化，无正常肝组织损伤迹象，且肿瘤标本中检测到大量CAR+细胞 。 ▲图源“JITC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 更值得关注的是， 该患者总生存期（OS）长达23.2个月，而多数IV期胰腺腺癌患者的中位生存期仅为5个月 ，这也意味着CEA CAR-T疗法， 让这位化疗耐药的胰腺癌患者生存期延长近5倍（4.64倍） ！ 全球唯一中美双IND认证！国研CT041凭60%缓解率，为胃癌患者撕开生存口，一例治疗4周转移灶快速消失 尽管以化疗为主的传统治疗联合免疫疗法或靶向药物能带来客观的肿瘤应答与生存获益，但绝大多数胃癌患者仍无法治愈。不少患者因深部组织侵袭及腹膜渗透失去手术切除机会，其5年总生存率仅5%~20%，中位生存期不足1年（11个月）。 Claudin18.2（CLDN18.2）是一种高选择性细胞表面分子：正常胃组织中表达有限，却在原发性胃癌及其转移灶中高表达，在胰腺癌等多种上皮肿瘤中也有分布，尤其在60%的胃癌或胃食管结合部癌中存在。基于这一关键靶点，我国研发出首款针对CLDN18.2的CAR-T细胞疗法CT041，它也是全球唯一一款在中美两国均获得临床试验许可（IND）的CLDN18.2CAR-T产品。 2022年ASCO大会公布了CT041的初步临床数据：研究共入组14例CLDN18.2阳性肿瘤患者（含5例胃/胃食管交界癌、9例胰腺癌），这些患者均接受过3线既往治疗但效果不佳，随后接受CT041治疗。 结果显示：在胃/胃食管交界癌亚组中，治疗后 客观缓解率（ORR）高达60%，其中1例患者实现完全缓解（CR），80%的患者病情稳定（SD），肿瘤均有不同程度缩小 。 值得一提的是，其中一位62岁胃腺癌女性患者就诊时已出现肺部转移，接受CT041治疗仅4周后， 肺部1个靶病灶便完全消失，另外2个病灶显著缩 小（详见下图）。 国研GPC3 CAR-T瞄准肝癌“黄金靶标”，助一位化疗无效患者6个月病灶清零，无癌生存长达8年 GPC3属于癌胚抗原家族，在70%~80%的肝细胞癌中高表达，而在正常组织中基本不表达，因此被视为肝癌治疗的“黄金”靶标。国际知名期刊《CancerCommunications》报道了我国一款GPC3靶向CAR-T细胞疗法的振奋临床数据：一位肝细胞癌患者治疗后，已实现无癌生存长达8年！ 该患者为一位50岁男性，既往患有乙型肝炎肝硬化，后确诊Ib期肝细胞癌。他曾接受2次化疗、微波消融术等多种治疗，但效果均不理想，肿瘤持续进展，遂入组接受GPC3靶向CAR-T细胞治疗。 结果显示：接受CAR-GPC3T细胞治疗6个月后，影像学检查提示 肿瘤迹象消失 （详见下图）， 肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）也恢复正常 。更令人振奋的是，截至2023年8月， 该患者已无癌生存8年（始于2015年7月），并逐步回归了正常生活 。 ▲图源“Cancer Commun”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 小编寄语 CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗领域的卓越成效有目共睹——全球已有13款产品相继获批上市，更曾助力白血病患儿创造无癌生存12年的长生存奇迹！然而，该疗法在实体瘤领域至今尚未有产品获批上市，仍是亟待突破的临床难题。 令人振奋的是，我国CAR-T研发正以“百家争鸣”的蓬勃态势加速推进，期待这一创新疗法早日获批上市，为无数实体瘤患者打开“精准免疫治疗”的新大门，让CAR-T技术在更多癌种中绽放生命之光！ 参考资料 [1]Zhang J,et al.Non-viral, specifically targeted CAR-T cells achieve high safety and efficacy in B-NHL[J]. Nature, 2022, 609(7926): 369-374. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-022-05140-y [2]Zheng B,et al.690 High safety and efficacy of CRISPR-Based non-viral PD1 locus specific Integrated Anti-CD19 CAR-T cells (BRL-201) in treating relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma: first-in-human phase I study[J]. 2023. https://jitc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/11/Suppl_1/A782 [3]Katz S C,et al.HITM-SURE: Hepatic immunotherapy for metastases phase Ib anti-CEA CAR-T study utilizing pressure enabled drug delivery[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2020, 8(2): e001097. https://jitc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/8/2/e001097 [4]Shi Y,et al.Combined local therapy and CAR‐GPC3 T‐cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof‐of‐concept treatment strategy[J]. Cancer Communications, 2023, 43(9): 1064. https://pmc-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/articles/PMC10508142/ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

2025年9月17日，聚焦于基因与细胞治疗的上海邦耀生物科技有限公司（以下简称“邦耀生物”）宣布，其自主研发的全球新一代靶向CD19非病毒定点整合PD1-CAR-T产品（管线代号：BRL-201）治疗的首例恶性淋巴瘤患者实现无癌生存超5年，持续印证该疗法卓越的长期疗效与安全性。患者孙先生（化名）已完成第5年随访，最新血液学检查和CT检查结果显示，孙先生各项检测指标未见明显异常，BRL-201治疗后仍然处于完全缓解（CR）状态。目前孙先生身体健康状况良好，CAR-T治疗后发生的不良事件早已得到解决并且未再发生任何新的不良事件。 孙先生近照，接受BRL-201 PD1-CAR-T细胞治疗至今无癌生存已超5年 值得一提的是，BRL-201是全球首个成功应用于肿瘤临床治疗的非病毒定点整合CAR-T细胞疗法，且该疗法突破了传统CAR-T细胞制备中使用病毒和随机整合的限制，也解除了肿瘤对CAR-T细胞的免疫抑制。该疗法因独具全球领先性，相关研究成果相继发表在顶级期刊Nature（2022）和eClinicalMedicine（2023），并先后获评“2022年中国血液学十大研究进展”、“中国2022年度重要医学进展”等重磅荣誉。 “从绝望到新生，CAR-T让我重获健康与家庭幸福” 孙先生，今年52岁，现居住在广东省阳江市。作为全球首位接受邦耀生物非病毒定点整合PD1-CAR-T创新疗法“BRL-201”治疗的患者，如今已成功跨过5年无癌生存大关。回顾这五年，孙先生感慨道：“治疗前连走路都吃力，更别说运动和工作。现在，我每周至少打三次羽毛球，工作也能轻松应对，真正回归了健康的正常生活。”他还特别提到，自从接受CAR-T细胞治疗后，儿子可以安心地完成高考，已经顺利考上大学就读，家庭的团圆和日常的幸福都因他的康复而变得更加完整。 回顾孙先生的抗癌之路无疑是艰辛且困难重重的。2018年4月，孙先生由于发现自己的颈部开始存在肿块且症状迟迟未消失，便前往医院做检查，被确诊为“弥漫大B细胞淋巴瘤”。此后，孙先生便开始了长达两年的癌症化疗，在这期间接受了多次不同方案的化疗，然而疗效都不尽人意，疾病短暂缓解后又复发了。2020年初，孙先生肿瘤细胞开始向胃部和肠系膜转移，又进行了整胃的切除手术，这给他的生活带来了很大的不便，并饱受折磨。孙先生表示，当时医生就说如果没有新的靶向药出现，仅剩几个月时间了。彼时孙先生一度觉得人生没有希望了，作为家里的顶梁柱罹患癌症让整个家庭陷入困境，当时儿子正读高中明显感觉压力特别大。 直到2020年，幸遇CAR-T疗法重获生命的希望。孙先生几经波折联系到浙江大学医学院附属第一医院的黄河教授，幸运地加入到黄教授与邦耀生物合作开展的“PD1敲除非病毒定点整合CD19-CART细胞治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床试验”研究中，并作为这项BRL-201临床试验的首例患者正式接受细胞输注。2020年6月9日，孙先生康复出院。至今临床观察显示疾病完全缓解(CR)，无癌生存已超5年。 对此，孙先生的妻子也表示：“他的康复是我们全家最大的福气。之前家里气氛一直很压抑，现在他终于能陪孩子打球运动，使家庭生活重新焕发活力，孩子也因父亲的陪伴感到安心和满足。我们真心感谢所有医疗团队的付出，感谢科学的力量，让我们重获生活的希望。” 五年随访结果稳健，BRL-201疗效持续优异 看到患者恢复健康，肿瘤得到持续缓解。作为该临床试验的主要研究者（PI）黄河教授指出：“该患者回输BRL-201细胞治疗至今已超过5年，近期患者的血液检查、生化指标及CT影像等结果均显示无异常，身体状态稳定。可以说，经BRL-201 CAR-T治疗后未出现长期不良事件，肿瘤持续完全缓解。5年的随访数据进一步验证了该产品不仅安全有效，更能为患者带来长期生存获益。” 此外，在这项BRL-201 CAR-T细胞治疗难治复发淋巴瘤的临床研究中，展示出了迄今为止全球CAR-T治疗难治肿瘤中高缓解率和低毒副反应的最好临床结果，优异的研究成果于2022年发表在顶级期刊Nature上。这项研究共21例患者接受BRL-201 CAR-T细胞治疗，临床结果显示，患者客观缓解率（ORR）高达100%，完全缓解率（CR）达到85.7%。且根据官方已公布的最新数据，中位生存期（mOS）达到40个月以上，中位无进展生存期（mPFS）达到了20个月以上；并在取得显著疗效的同时，未在任何患者中引起2级以上的细胞因子释放综合征或神经毒性，证明了BRL-201产品出色的临床安全性和有效性。 2022年8月，Nature发文 相比现有CAR-T疗法，邦耀生物BRL-201采用非病毒定点整合CAR-T技术，具有成本低、制备快（最短仅3天）的优势，显著提升了患者可及性与治疗及时性。目前，邦耀生物基于该非病毒定点整合PD1-CAR-T技术聚焦复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(R/R B-NHL)、中度或重度难治性系统性红斑狼疮（SLE）已获批2项中国IND，正式进入注册临床试验阶段。 邦耀生物创始人、首席科学家刘明耀教授表示，邦耀生物将继续以患者为中心，和临床专家一起，全力推进全新一代全球首创的非病毒定点整合PD1-CAR-T的研究成果转化落地，致力于为患者带来一款从安全性、有效性以及成本三方面具有显著优势的新一代PD1-CAR-T细胞药物。