DB-1419

关注并星标CPHI制药在线 11月18日，橙帆医药宣布与Avenzo Therapeutics达成一项全球战略合作协议。据协议，Avenzo Therapeutics将获得橙帆医药Nectin4/TROP2靶向双特异性抗体偶联药物（ADC）在全球范围内（不包括大中华区）的开发、生产和商业化授权。而橙帆医药将获得高达5000万美元的首付款及近期里程碑付款，在达成开发、监管审批及销售的关键里程碑后高达7.5亿美元的后续里程碑付款，以及根据授权区域的销售情况获取分级特许权使用费。 橙帆医药是一家多特异性抗体和ADC发现与开发的生物技术公司，自2021年成立以来已建立起涵盖十余个首创/最佳多特异性抗体和ADC分子的广泛研发管线，这些管线聚焦于肿瘤学和自身免疫疾病等领域。而且，橙帆医药在美国设立了VelaVigo Bio，以推进全球范围内的临床开发和合作。 此次合作是橙帆医药全球化战略的重要组成部分，也再一次将双抗ADC推上风口浪尖。 据不完全统计，在此之前国内已有多款双抗ADC出海： ● 2023年12月，百利天恒美国全资子公司SystImmune和BMS就百利天恒EGFR/HER3靶向双抗ADC BL-B01D1达成独家许可与合作协议。据协议，BMS公司将向百利天恒支付8亿美元的预付款和高达5亿美元的近期或有付款。而百利天恒有资格在实现开发、监管和销售业绩里程碑后获得最高达71亿美元的额外付款，潜在总代价最高达84亿美元。 ● 2024年1月，百奥赛图与Radiance达成一项独家选择与授权协议。据协议，Radiance有权选择获得一款百奥赛图同类首创全人HER2/TROP2双抗ADC在全球范围内的开发、生产和商业化授权。 ● 2024年8月，科伦药业宣布默沙东将就科伦博泰双抗ADC项目SKB571行使独家选择权，并向科伦博泰支付3750万美元，且待达致特定开发及销售里程碑后向科伦博泰支付进一步里程碑付款。 ● 2024年11月，百奥赛图宣布IDEAYA Biosciences行使选择权，获得百奥赛图B7H3/PTK7靶向双抗ADC项目IDE034的全球独家授权。据协议，百奥赛图将获得首付款和选择权行使费、开发和监管里程碑付款、商业化里程碑付款以及净销售额分成，总额达4.065亿美元。 此外，2024年4月，Genmab斥资18亿美元收购ProfoundBio（普方生物），将包括EGFR/cMET靶向双抗ADC PRO1286在内的多款药物纳入囊中。2024年9月，石药集团与康宁杰瑞还就后者的HER2靶向双抗ADC JSKN003达成了一项总额高达30.8亿元的授权合作。 企业间的频繁合作从侧面说明双抗ADC非常具有市场前景。国产双抗ADC的出海表明我国药企的研发实力逐渐受到外企认可，我国药企在双抗ADC领域的研发实力不可小觑。 ADC、双抗均是药物研发的热门赛道，且均已取得很大的成功。而双抗ADC由双特异性抗体（BsAb）通过连接链与细胞毒素偶联而得，融合了ADC和BsAb的优点，是未来新药研发的热门方向。目前，在研双抗ADC可分为两大类，即双靶点ADC(针对两个不同靶点）和双表位ADC（针对同一靶点不同表位）。 研发进度上，百利天恒的BL-B01D1、康宁杰瑞的JSKN003、正大天晴的TQB2102进展较快，已进入3期临床。其中BL-B01D1是全球首创EGFR/HER3靶向双抗ADC，由SystImmune专有的双特异性抗体和含有稳定、可裂解连接体和拓扑异构酶抑制剂的有效载荷组成。目前，BL-B01D1正在多种肿瘤中开展了3期临床研究，如EGFR突变型和野生型的非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴性乳腺癌以及HER2-HR+乳腺癌。 2024年4月，BL-B01D1被CDE纳入突破性治疗品种，用于既往经PD-1/PD-L1单抗治疗且经至少两线化疗（至少一线含铂）治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌患者。 2024年5月Lancet Oncol期刊上发表的BL-B01D1治疗局部晚期或转移性实体瘤的首次人体、开放标签、多中心1期临床研究结果显示：BL-BO1D1具有良好的安全性和抗肿瘤活性。而且，该药在先前治疗过的实体瘤患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 JSKN003是康宁杰瑞利用特有的糖基定点偶联平台自主研发的一款靶向HER2双表位的新型ADC。临床前研究显示：JSKN003较同类药物具有更好的血清稳定性、更强的旁观者杀伤效应和同等的肿瘤杀伤活性，有效地扩大了治疗窗。目前，JSKN003针对HER2低表达乳腺癌的临床研究已进入3期阶段。 2024 AACR上公布的JSKN003在澳大利亚治疗HER2表达晚期实体瘤的1期临床研究结果显示：JSKN003在既往经多线系统治疗的晚期/转移性实体瘤患者中耐受性和安全性良好，且显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。血液毒性和间质性肺病（ILD）的发生率很低。截至数据截止日期，所有患者均已完成剂量限制性毒性（DLT）观察期，未发生DLT事件，MTD尚未达到。 TQB2102是一款靶向HER2两个非重叠表位ECD2及ECD4的双抗ADC。与单抗及单抗ADC相比，TQB2102对肿瘤细胞具有更强的结合、内化效率和杀伤作用，对HER2中低表达的肿瘤具有优势。目前，TQB2102治疗HER2低表达复发/转移性乳腺癌的3期临床研究正在进行中。 信达生物的IBI3001、映恩生物的DB-1419、普方生物的PRO1286等也已进入临床试验阶段。其中IBI3001是一款EGFR/B7H3靶向双抗ADC。2024 AACR大会公布的临床前研究显示：该药在多个实体瘤的体内外模型中表现出强效的肿瘤杀伤效果，且有高耐受性，治疗窗口高达40倍。目前，IBI3001正在海外开展1/2期多中心、开放标签的临床研究。 DB-1419是一款潜在同类首创B7-H3/PD-L1靶向双抗ADC，其采用新型结合和内吞机制，相较传统单抗ADC展现出更为卓越的疗效，并能有效克服因单靶点表达下降导致的耐药性问题。临床前研究表明：DB-1419能够杀伤癌细胞并进行T细胞活化，在免疫重构模型中DB-1419展现出比单特异性B7-H3 ADC更强的肿瘤生长抑制活性。2024年9月，DB-1419治疗晚期/转移性实体瘤的1/2a期首次人体研究获FDA和TGA批准，并完成首例患者给药。 PRO1286是一款靶向EGFR/cMET的双抗ADC，其利用普方专有的平台精心设计，适用于许多表达EGFR和cMET的肿瘤，无论是否有靶向基因组改变(AGA)。临床前研究显示：PRO1286表现出良好的理化性质、PK/PD、抗肿瘤活性和耐受性。2024年9月，PRO1286在国内获批临床，用于治疗实体瘤。 此外，国内还有多款双抗ADC处于临床前阶段，如百奥赛图的YH012、YH013、BCG011、BCG012和BCG013，康源久远的JY108、JY207和JY201，橙帆医药的VBC101-F11和VBC103，多禧生物的DXC024和DXC025。 整体来看，双抗ADC作用靶点、连接技术和细胞毒素多样。而且，我国药企在双抗ADC领域表现优异，且在研药物进展较快。期待在药企的不懈努力下，双抗ADC早日迎来重大突破，造福肿瘤患者。 END 【生物制药新锐说直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

2024 年以来，国产双抗 ADC 领域出现高频合作： 9 月 30 日，石药集团与康宁杰瑞就后者的 HER2 双抗 ADC JSKN003 达成一项总额高达 30.8 亿元的授权合作，其中首付款为 4 亿元。石药集团子公司津曼特生物科技获得在中国内地（不包括港澳台）开发、销售、许诺销售及商业化 JSKN003 用于治疗肿瘤相关适应症的独家许可及再许可权，并成为 JSKN003 肿瘤相关适应症在国内的唯一上市许可持有人（MAH）。 8 月，默沙东对科伦博泰创新双抗 ADC SKB571 项目行使独家选择权，科伦博泰将保留 SKB571 在中国内地、香港及澳门的权利。默沙东向科伦博泰支付 3750 万美元，并将在未来进一步支付开发及销售里程碑付款以及按净销售额计算的分级特许权使用费。 7 月，百奥赛图将其 B7-H3/PTK7 双抗 ADC 的全球独家许可选择权授予给了 IDEAYA Biosciences 公司，该项合作潜在交易总额达 4.065 亿美元，其中包括 1 亿美元的临床开发和监管里程碑付款。 3 月，翰森制药更是达成了一笔大额授权交易，斥资不超过 50 亿元与普米斯生物扩大战略合作关系，将后者的 EGFR/cMet 双抗 HS-20117/ PM1080 用于开发 ADC 产品。 而在 1 月份，百奥赛图还将其同类首创 HER2/TROP2 双抗 ADC 的全球权益授予给了 Radiance Biopharma。 双抗 ADC 已成为 ADC 领域的新风口，并爆发出极大的市场潜力。 双抗 ADC 崛起 双抗 ADC 为何如此火爆？这得从 ADC 药物的优势说起。 ADC 药物由抗体药物、连接子和小分子毒素三部分偶联而成，独特性在于结合了靶向药精准疗效和化疗药物强杀伤力的双重优势，即利用抗体的靶向性，将药物精确地递送至目标细胞或组织，以提高疗效并降低副作用，因而有「魔法子弹」之称。 ADC 药物成为时下热门赛道，得益于不同的药物结构设计可以影响多个关键属性，如靶向性、药物释放机制、药物抗体比（DAR 值）和旁观者效应。这种设计灵活性，使得 ADC 药物在针对多种不同类型的癌症和其他疾病时具有广泛的潜在应用价值。 例如，DS-8201a（Enhertu）之所以能攻克 HER2 低表达乳腺癌适应症，拿下 ADC「药王」宝座，正是因为具备较高的旁观者效应。 图片来源：站酷海洛 Plus 从药物类型看，ADC 药物可划分为单抗 ADC 和双抗 ADC。两者的区别，在于抗体药物部分的不同，其中单抗 ADC 采用单克隆抗体，双抗 ADC 采用双特异性抗体（结合两个靶标的抗体）/双表位抗体（在一个靶标上结合两个位点的抗体）。 相较于单抗 ADC，双抗 ADC 特点在于具有两个抗原结合位点，可通过结合肿瘤细胞和免疫细胞，增强对肿瘤的杀伤力，而且在结合两种不同的细胞表位抗原后，可以降低脱靶等引起的副作用，同时双靶点能够阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性，克服耐药性。 百利天恒 vs 石药集团/康宁杰瑞： 谁将拿下国产首款双抗 ADC？ 如前文所述，双抗 ADC 是在抗体药物部分采用双特异性抗体/双表位抗体，由此可划分为双表位 ADC 和双靶点 ADC（双特异性 ADC）两种药物类型。 其中，双靶点 ADC 能够同时识别并结合两个不同的靶点，从而实现对多个信号通路的干预，有望克服单一靶点药物在某些情况下的局限性，且更全面地抑制肿瘤的生长和转移，同时降低对正常组织的毒副作用。 Insight 数据库显示，目前已进入临床阶段的双靶点 ADC 包括百利天恒 BL-B01D1（EGFR/HER3 双抗 ADC）、康宁杰瑞 JSKN033（HER2/PD-L1 双抗 ADC）、信达生物的 IBI3001（B7-H3/EGFR 双抗 ADC）、映恩生物的 DB-1419（B7-H3/PD-L1 双抗 ADC）、默克 M-1231（MUCI/EGFR 双抗 ADC）等等。 双表位 ADC 是针对同一靶点的不同表位进行设计，由于可能具有不同的生物学功能和亲和力，因此通过同时结合这些表位，可以更全面地调节靶点的功能。 目前已进入临床阶段的双表位 ADC 管线，主要靶向成熟且热门的靶点 HER2，例如石药集团本次从康宁杰瑞引进的JSKN003就是一款 HER2 双抗 ADC 。另外，也有 c-Met 双抗 ADC，如再生元 REGN5093-M114。 从全球在研双抗 ADC 管线分布看，双抗 ADC 或是中国药企领先海外药企的一个赛道。 据 Insight 数据库显示，目前全球仅有 17 款双抗 ADC 进入临床阶段，且大部分来自中国药企。其中，百利天恒 BL-B01D1 和石药集团/康宁杰瑞的 JSKN033 进度领先，于去年10月率先进入 Ⅲ 期临床。 目前，BL-B01D1 已开展 7 项 III 期临床试验，适应症覆盖 NSCLC、食管鳞癌、鼻咽癌等多个癌种；JSKN-003 正在开展很对 HER2 低表达乳腺癌的 Ⅲ 期临床。此外，正大天晴的 HER2 双抗 ADC TQB2102 也于今年 8 月启动了治疗 HER2 低表达乳腺癌的 Ⅲ 期临床。 全球进入临床阶段双抗 ADC 截图来自：Insight 数据库网页版 50 亿元重金布局， 翰森为何看中 EGFR/cMet 双抗 ADC？ 此外，翰森制药砸重金布局的 EGFR/cMet 双抗 ADC 也颇有看点。 早在 2022 年，翰森就与普米斯生物达成战略合作，斥资超 14 亿元获得普米斯 EGFR/cMet 双抗 PM1080 在大中华区的开发和商业化权益。 这起合作的目的，主要是为了开发 PM1080 单药和翰森三代 EGFR-TKI 阿美替尼联用的临床价值，一是延长阿美替尼的生命周期，二是看中 EGFR/cMet 双抗治疗 EGFR-TKI 耐药的巨大市场潜力。 EGFR 突变是多种癌症尤其是非小细胞肺癌中的重要驱动因素，在中国及亚洲 NSCLC 患者中，EGFR 突变比例高达 30%-40%，远超欧美患者。阿斯利康研发的奥希替尼是第三代 EGFR-TKI 领域的「药王」，2023 年销售额高达约 58 亿美元。 不过，由于第三代 EGFR-TKI 使用 1-2 年后会发生耐药，且治疗药物稀缺，存在极大未被满足的临床需求和市场潜力。 研究发现，患者的耐药机制包括 EGFR 和 c-MET 的二次突变以及其他下游致癌通路和替代生长因子受体的扩增。其中，MET 扩增或蛋白质过表达已被确定为临床上对奥希替尼等 EGFR 抑制剂产生耐药性的常见机制之一。 因此，当前很多企业都在开发能够同时靶向 EGFR 和 c-MET 的药物，以期为 NSCLC 肺癌患者带来更好的治疗选择。 Insight 数据库显示，全球范围内已有十多款同时靶向 EGFR 和 c-MET 的药物进入申报临床及其以上阶段，药物类型包括双抗、三抗、ADC。但针对这两个靶点，全球目前仅有一款双抗新药获批，即强生的 EGFR/c-MET 双抗埃万妥单抗。 在 EGFR/c-MET 双靶向 ADC 领域，目前尚无产品获批，但已有多款药物进入临床阶段，包括百奥赛图/祐和医药的 DM005（Ⅰ期临床）、阿斯利康的 AZD9552 和 AZD9592（Ⅰ期临床）、普方的 PRO1286（获批临床阶段）。 如此看来，翰森制药砸重金布局 EGFR/cMet 双抗 ADC 的重要性就不言而喻了。 结  语 作为先行者的百利天恒、石药集团/康宁杰瑞，正在努力争夺首款双抗 ADC 的「宝座」，正大天晴、翰森制药等也抢滩布局。 尽管当前在研的国产双抗 ADC 管线不多，却正在以新风口之势迅速崛起，而且瞄准的适应症市场潜力十足，显示出大药潜质。期待后续更多国产药企参与进来。 参考文献： 1. 各家公司的财报、公告、官网； 2. 《20230918-医疗健康行业创新药前沿专题：拨云见日，稳步攻克第三代 EGFR_TKI 耐药》，中信证券； 3. Insight 数据库。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文为外部作者投稿，仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！